Les traitements de la maladie d’Alzheimer Cours IFSI 3ème année 03/06/08 Module de Neurologie Anne Rouault, interne en pharmacie Les démences Syndrome caractérisé par la réduction des capacités intellectuelles, en particulier des fonctions cognitives. – Cette détérioration est suffisamment sévère pour retentir sur la vie quotidienne du patient. – Fonctions cognitives : ensemble des fonctions cérébrales aboutissant à la connaissance (attention, langage, perception, mémoire, intelligence…) ces fonctions ne sont opérationnelles qu’à partir de l’âge de 7-8 ans. Maladie d’Alzheimer (MA) 1ère cause de démence Affection neurodégénérative du SNC, caractérisée par: – Une détérioration durable et progressive des fonctions cognitives • Troubles de l’autonomie • Troubles du comportement • Troubles cognitifs – Des lésions neuropathologiques spécifiques • Les dégénérescences neurofibrillaires (DNF) • Les plaques séniles Traitements médicamenteux Traitements symptomatiques – Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase • ARICEPT® (donépézil) • EXELON® (rivastigmine) • REMINYL® (galantamine) – Antagonistes des récepteurs NMDA • EBIXA® (mémantine) Traitements des troubles du comportement On cherchera à administrer la + petite dose efficace Place des médicaments vasoactifs Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase IAChE (1) Principe : – La mort neuronale suite à la DNF touche surtout les voies cholinergiques: • On veut augmenter le taux d’acétylcholine (Ach) dans le cerveau • Les IAChE permettent de ralentir la dégradation de l ’Ach libérée par les neurones intacts sur le plan fonctionnel • Ces traitements sont uniquement symptomatiques – Dans la MA, d’autres neuromédiateurs sont également touchés : faible efficacité de ces traitements – NB : l’acétyl-cholinestérase est une enzyme qui dégrade l’Ach au niveau des synapses. Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase IAChE (2) Prescription initiale réservée aux : – – – – neurologues, psychiatres, gériatres médecins généralistes titulaires d’une capacité en gérontologie Renouvellement : tous prescripteurs S’assurer qu’un proche du patient peut vérifier la prise régulière des traitements Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase IAChE (3) Indications – Traitement symptomatique de la MA – Formes légères à modérément sévéres (MMSE entre 10 et 26, à l’instauration du traitement) – Voies orale ou transdermique Efficacité – Amélioration ou stabilisation des fonctions cognitives et globales – Efficacité aussi sur les troubles du comportement associés – Plus le traitement est mis en route tardivement, moins la récupération sera bonne Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase IAChE (4) Principes du traitement : – Augmentation progressive pour limiter certains effets indésirables cholinergiques (troubles digestifs) – Réévaluation périodique du traitement – Arrêt du traitement envisagé dès que l’effet thérapeutique disparaît – Si oubli de prise: poursuivre le lendemain selon le même schéma thérapeutique (ne pas doubler la dose) – Si interruption prolongée du traitement : recommencer à la dose minimale et augmenter progressivement Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase IAChE (5) Précaution d’emploi (liées à l’activité cholinomimétiques des ces traitements) Risque d’exacerbation des symptômes – – – – Antécédents d’asthme Troubles de la conduction cardiaque Ulcère gastro-duodénal Epilepsie Association médicamenteuse à risque – Bétabloquants : surveillance de la fréquence cardiaque Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase IAChE (6) Effets indésirables : troubles gastro-intestinaux (surtout à l’initiation du traitement ou à un nouveau palier) – Nausées, vomissements, diarrhées – Origine cholinergique, dose-dépendante – Prolonger la durée du palier posologique ou dose – Administration de MOTILIUM® (dompéridone) – Ne pas utiliser : - VOGALENE ® (métopimazine) - PRIMPERAN ® (métoclopramide) Autres : – Hallucinations, douleurs abdominales, fatigue (réversibles, lors des de doses) – Rétention urinaire, convulsions Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase IAChE (7) ARICEPT® : – Cp et cp orodispersibles – 5 mg x 1/j avant le coucher, puis 10 mg x 1/j (palier = 1 mois) EXELON® : – Gélules, solution buvable, patches – Per os : 2 prises par jour, aux repas Débuter par 1,5 mg x 2/j, puis progressivement jusqu’à 6 mg x 2/j (paliers de 2 semaines) – Patches : 1/24h (débuter avec le patch à 4,6 mg/24h puis 9,5 mg/24h) – Passage de la forme orale à la forme transdermique possible : Appliquer le patch dès le lendemain de la dernière prise, selon les correspondances établies; surveiller la tolérance REMINYL® : – Gélules (forme LP +++), cp, solution buvable – Forme LP : 8 mg / jour le matin au repas (ne pas mâcher ni écraser) puis augmentation jusqu’à 24 mg/j (palier = 1 mois) Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase IAChE (8) Les différences : – Nombre de prises par jour – Formes disponibles – Insuffisance rénale: • EXELON® : adaptation posologie dès que IR légère • REMINYL® : Contre-indiqué en cas de IR sévère – Métabolisme hépatique : • ARICEPT® : adapter la dose en fonction de la tolérance EXELON® n’est pas métabolisé par le cytochrome P450 : moins d’interactions médicamenteuses • REMINYL® est contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère Les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase IAChE (9) Conclusion: – Efficacité remise en cause (différentes publications, communiqués de l’Afssaps…) • Amélioration minime par rapport au placebo • Efficacité faible aux stades moyens ou avancés – Mais, à l’arrêt du traitement : • Effet rebond • « perte de chance » à la reprise du traitement Antagoniste des récepteurs NMDA : EBIXA® (mémantine) Principe : – Le glutamate est le principal neuromédiateur excitateur du SNC – Si le glutamate est en excès dans la fente synaptique, il devient neurotoxique (car le calcium entre dans la cellule neuronale, entraînant la mort de celle-ci) – La mémantine bloque l’entrée du calcium postsynaptique en se fixant sur les récepteurs NMDA (récepteur activable par le N-méthyl DAspartate) Antagoniste des récepteurs NMDA : EBIXA® (2) Prescription initiale réservée aux : – – – – neurologues, psychiatres, gériatres médecins généralistes titulaires d’une capacité en gérontologie Renouvellement : tous prescripteurs S’assurer qu’un proche du patient peut vérifier la prise régulière des traitements Antagoniste des récepteurs NMDA : EBIXA® (3) Indication : MA dans les formes modérément sévères à sévères (MMSE de 3 à 15) Efficace : – dans les actes de la vie quotidienne – dans les troubles du comportement (agitation) Antagoniste des récepteurs NMDA : EBIXA® (4) Posologie : – Augmentation de la posologie progressive : 5mg/j pendant 2 semaines puis augmentation par palier de 5 mg par semaine pour atteindre 20 mg/jour en entretien à la 4ème semaine – 2 prises par jour à la dose de 20 mg/jour Effets indésirables : – Peu importants (vertiges, constipation, céphalées, somnolence, hypertension…) Insuffisance rénale chronique : dose Interactions médicamenteuses : – Attention avec les autres ttt NMDA (dextropropoxyphène, ketamine, amantadine…) Indications des traitements anti-Alzheimer Indications Mémantine Indications IAChE Léger Modéré Mod-Sév Sévère MMSE 26 20 15 10 3 10<MMSE<15 : indications communes à IAChE et mémantine Troubles du comportement (1) Généralités – Efficacité des anticholinestérasiques et d’EBIXA® – Pour les psychotropes : • Pas d’études dans les complications psychotiques et comportementales dans les démences • Raréfaction des cibles pharmacodynamiques dans les démences • Pratique empirique très large Troubles du comportement (2) Neuroleptiques – Règles de bonne prescription • NFS, Bilan hépatique, glycémie, ECG : avant et pendant le traitement • Tous les 15 jours, revoir l’intérêt – Les troubles productifs (déambulation, agitation, agressivité) sont les mieux pris en charge et traités – Les troubles moins productifs (dépression, apathie, démotivation) sont moins bien pris en compte Troubles du comportement (3) Angoisse et dépression – Anxyolytique à demi-vie courte : EQUANIL – Antidepresseurs « IRSS » tels que : PROZAC DEROXAT Agressivité – Agitation – Thymorégulateurs : TEGRETOL (carbamazepine) DEPAMIDE (acide valproique) – Neuroleptiques atypiques sédatifs : TIAPRIDE (tiapridal) Délires – hallucinations – Neuroleptiques « nouveaux » comme ZYPREXA, RISPERDAL Les médicaments vaso-actifs (1) Place incertaine….. Efficacité ? Certains médicaments ont comme indication : – traitement à visée symptomatique du déficit pathologique cognitif et neurosensoriel chronique du sujet âgé (à l’exclusion de la MA et des autres démences) • TANAKAN (Ginko Biloba) - PRAXILENE (Naftidrofuryl) ISKEDYL (raubasine-dihydroergocristine) – traitement d’appoint à visée symptomatique du déficit pathologique cognitif et neurosensoriel chronique du sujet âgé (à l’exclusion de la MA et des autres démences) • VASOBRAL (dihydroergotamine) - SERMION (nicergoline) - TORENTAL (pentoxyfylline) NOOTROPYL (piracétam) - TRIVASAL (piribidil)