Traitements Anticoagulants
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Dr Abdallah Maakaroun Centre Hospitalier de Bourges La Châtre – 15 janvier 2008 La coagulation plasmatique … THROMBINE Fibrinogène Soluble Fibrine Insoluble La formation de la thrombine Facteur Tissulaire Facteur VII Facteur VIII Facteur IX Facteur V Facteur X Prothrombine Thrombine Les fonctions de la thrombine • Transforme le fibrinogène en fibrine • Active les facteurs V, VIII, XI et XIII • Active les plaquettes AMPLIFICATION DE LA COAGULATION L inhibition physiologique de la coagulation Protéine C Protéine S Facteur Tissulaire Facteur VII TFPI Facteur VIII Facteur IX Facteur V Facteur X ANTITHROMBINE Prothrombine Thrombine L inhibition pharmacologique de la coagulation « Inhibiteurs de la thrombine » Médicaments anticoagulants L anticoagulant idéal … • • • • • • • • • Voie orale Bonne biodisponibilité Pas d interactions médicamenteuses ni alimentaires Action anticoagulante immédiate Effet anticoagulant prévisible et stable Efficace dans toutes les pathologies thromboemboliques Antidote disponible Toxicité prévisible et rapidement réversible Coût raisonnable Les missions de l anticoagulant • Prévention primaire de la thrombose veineuse en chirurgie orthopédique … • Traitement de la thrombose veineuse et de l embolie pulmonaire • Prévention secondaire de la thrombose veineuse • Prévention des complications thromboemboliques de la fibrillation auriculaire • Traitement du syndrome coronarien aigû L anticoagulant idéal … HEPARINES • Polysaccharides sulfatés naturels extraits de la muqueuse intestinale de porc • Deux types : – HNF : 1916 • héparines non fractionnées ou standard • poids moléculaire moyen 15000 daltons • Héparine Choay® IV et Calciparine® SC – HBPM : 1976 • héparines fractionnées • Poids moléculaire moyen 5000 daltons – Héparinoïdes : • Danaparoïde de sodium 1996 Orgaran® – Hémoclar®, Esbériven® pommade, Cirkan® supp. Mode d action de l héparine • Se lie essentiellement à l antithrombine • Liaison pentasaccharide • Inhibition de – thrombine (IIa) – facteur Xa – facteur IXa HBPM : anti-Xa prédominante Danaparoïde : anti-Xa exclusive ELIMINATION RENALE Les HBPM ne sont pas équivalentes Fragmine® Fraxiparine® Fraxodi® Innohep® Lovenox® – Plusieurs présentations (flacons, seringues) – Plusieurs concentrations activité anti-Xa/ml – Pas d équivalence des activités anti-Xa – Rapport anti-Xa / anti-IIa – Indications variables Prescription exprimée en activité anti-Xa En fonction du poids Les antivitamines K (AVK) 1942 • Molécules de synthèse • Voie orale • Inhibtion de la synthèse hépatique de : – certains facteurs de la coagulation II, VII, IX et X – certains inhibiteurs de la coagulation Protéine C, Protéine S AVK Trois molécules : quatre médicaments Demi-vie courte < 12 heures Demi-vie longue 24 – 48 heures warfarine acénocoumarol Sintrom® Mini-sintrom® fluindione Coumadine® Préviscan® Les antivitamines K (AVK) 1942 • Molécules de synthèse • Voie orale • Inhibition de la synthèse hépatique de : – certains facteurs de la coagulation II, VII, IX et X – certains inhibiteurs de la coagulation Protéine C, Protéine S AVK Trois molécules : quatre médicaments Demi-vie courte < 12 heures Demi-vie longue 24 – 48 heures warfarine acénocoumarol Sintrom® Mini-sintrom® fluindione Coumadine® Préviscan® AVK pharmacocinétique • Voie orale • Absorption digestive rapide et complète • Plasma : liaison à l albumine 97 % – Seule la fraction libre est active • • • • • • Demi-vie variable d une molécule à une autre Foie : site d action , métabolisme enzymatique Délai d action : 24 heures Elimination rénale, métabolisé et pur Traverse le placenta Excrété dans le lait maternel AVK Interactions médicamenteuses • Tout médicament est susceptible d interagir avec les AVK – Augmenter l effet de l AVK : risque hémorragique – Diminuer l effet de l AVK : risque d inefficacité, thrombose Consulter le Vidal® : fascicule des « interactions médicamenteuses » Contrôles biologiques fréquents SURVEILLANCE BIOLOGIQUE DU TRAITEMENT PAR AVK INR «International Normalized Ratio» Mode d expression internationale du temps de Quick (TQ) Tient compte de la sensibilité de la thromboplastine utilisée ISI INR = TQ Patient (secondes) international sensitivity index TQ Témoin (secondes) La surveillance par le TP en % doit être abandonnée ZONES THERAPEUTIQUES Dans la majorité des indications INR : 2 à 3 Equivalent anticoagulant de HBPM à dose préventive Analyse faite le matin Résultat récupéré après-midi Dose modifiée le soir AVK : Epidémiologie … • En France, 1% de la population – Valvulopathie emboligène – Infarctus du myocarde – Maladie thromboembolique veineuse – Prévention de la thrombose en orthopédie – Prévention de la thrombose sur cathéter • Première cause d iatrogénie… avec les AINS Complications hémorragiques Hémorragies graves 3 % par an Hémorragies mortelles 0,6 % par an Importance de l information et de l éducation des patients Les antivitamines K (AVK) 1942 • Molécules de synthèse • Voie orale • Inhibtion de la synthèse hépatique de : – certains facteurs de la coagulation II, VII, IX et X – certains inhibiteurs de la coagulation Protéine C, Protéine S AVK Trois molécules : quatre médicaments Demi-vie courte < 12 heures Demi-vie longue 24 – 48 heures warfarine acénocoumarol Sintrom® Mini-sintrom® fluindione Coumadine® Préviscan® Les antivitamines K (AVK) 1942 • Molécules de synthèse • Voie orale • Inhibtion de la synthèse hépatique de : – certains facteurs de la coagulation II, VII, IX et X – certains inhibiteurs de la coagulation Protéine C, Protéine S AVK Trois molécules : quatre médicaments Demi-vie courte < 12 heures Demi-vie longue 24 – 48 heures warfarine acénocoumarol Sintrom® Mini-sintrom® fluindione Coumadine® Préviscan® AVK pharmacocinétique • Voie orale • Absorption digestive rapide et complète • Plasma : liaison à l albumine 97 % – Seule la fraction libre est active • • • • • • Demi-vie variable d une molécule à une autre Foie : site d action , métabolisme enzymatique Délai d action : 24 heures Elimination rénale, métabolisé et pur Traverse le placenta Excrété dans le lait maternel AVK Interactions médicamenteuses • Tout médicament est susceptible d interagir avec les AVK – Augmenter l effet de l AVK : risque hémorragique – Diminuer l effet de l AVK : risque d inefficacité, thrombose Consulter le Vidal® : fascicule des « interactions médicamenteuses » Contrôles biologiques fréquents SURVEILLANCE BIOLOGIQUE DU TRAITEMENT PAR AVK INR «International Normalized Ratio» Mode d expression internationale du temps de Quick (TQ) Tient compte de la sensibilité de la thromboplastine utilisée ISI INR = TQ Patient (secondes) international sensitivity index TQ Témoin (secondes) La surveillance par le TP en % doit être abandonnée ZONES THERAPEUTIQUES Dans la majorité des indications INR : 2 à 3 Equivalent anticoagulant à HBPM dose préventive Analyse faite le matin Résultat récupéré après-midi Dose modifiée le soir-même Patients traités par AVK : Informer … Eduquer … • • • • • • • • Objectifs du traitement Régularité de la prise Interactions médicamenteuses Interactions alimentaires Pas de gestes invasifs sans précautions Importance des contrôles biologiques Interprétation de l INR Signes hémorragiques Remettre un carnet, l expliquer, le consulter… AVK : Epidémiologie … • En France, 1% de la population – Valvulopathie emboligène – Infarctus du myocarde – Maladie thromboembolique veineuse – Prévention de la thrombose en orthopédie – Prévention de la thrombose sur cathéter • Première cause d iatrogénie… avec les AINS Complications hémorragiques • Incidence annuelle : – Hémorragies graves – Hémorragies mortelles • • • • 3% 0,6 % Hémorragies digestives Hémorragies intracrâniennes Hématomes des parties molles Nécrose hémorragique des surrénales Inhibiteurs du facteur Xa Danaparoide sodique (ORGARAN®) Origine animale Voie parentérale Action immédiate Réservé usage hospitalier Indications : contexte de thrombopénie induite par l héparine Demi-vie 20h; élimination rénale Surveillance activité anti-Xa spécifique Inhibiteurs du facteur Xa Fondaparinux (ARIXTRA®) Synthèse chimique Pentasaccharide sulfaté Voie parentérale Dosages 2,5 – 5 – 7,5 – 10 mg Demi-vie longue Une administration par jour Fondaparinux Liaison sélective à l antithrombine ñ 300 fois effet inhibiteur du Xa par AT Propriétés comparées HNF HBPM Fondaparinux Source Animale Animale Synthétique Structure Hétérogène Hétérogène Homogène Cible Multiple Multiple Unique Effet Variable anticoagulant Administration IV ou SC Peu variable Constant Demi-vie 1à2h 4h 17 h TIH type II +++ + - SC 1 à 2 fois/j SC 1 fois/j • HIRUDINES RECOMBINANTES – REFLUDAN® lépirudine • Thromboses associées à la thrombopénie induite par l’héparine – ANGIOX ® bivalirudine • Angioplastie coronaire en remplacement de l héparine Les anticoagulants en développement • De synthèse • Inhibition spécifique – Soit de la thrombine – Soit du facteur Xa – Soit du système d initiation Facteur tissulaire / facteur VIIa • Parcours clinique stéréotypé Les anticoagulants du futur Inhibiteurs directs de la thrombine • Dabigatran : analogue du mélagatran – Voie orale – Prodrogue, transformée en dabigatran – Absorption augmentée par l acidité gastrique – Demi-vie 8 heures – Une ou deux prises par jour – Elimination rénale – Toxicité hépatique non connue • Etudes en cours • RE-COVER : prévention secondaire des TVP pendant six mois • RE-MEDY : prévention secondaire des TVP après six mois d AVK • RE-LY : prévention dans la fibrillation auriculaire Les anticoagulants du futur Inhibiteurs directs de la thrombine • Argatroban : • Approuvé aux USA • Voie veineuse ; demi-vie 45 mn – TIH type II compliquée Les anticoagulants du futur Inhibiteurs indirects du facteur Xa – Idraparinux : dérivé du fondaparinux, – Demi-vie 80 h – Sous-cutané; une fois par semaine • Phase II - III prévention secondaire des TVP – Pendant 12 semaines versus AVK – Risque hémorragique • Phase III achevée pour le traitement curatif des TVP – Dose retenue 2,5 mg/ semaine – SSR126517E : idraparinux biotinylé • Neutralisé par l avidine recombinante intraveineuse Les anticoagulants du futur Inhibiteurs directs du facteur Xa – Rivaroxaban (BAY59-7939) – Voie orale; demi-vie 5 à 9 heures – Deux fois par jour – Elimination rénale et hépatique • Etudes terminées dans la prévention de la TVP en chirurgie • Etude terminée dans traitement curatif de la TVP • Etude en cours dans la fibrillation auriculaire – Apixaban – Voie orale, deux fois par jour – Elimination rénale et hépatique – Etudes cliniques en cours Et beaucoup d autres molécules ! Les anticoagulants du futur ? • Inhibiteurs du complexe FT/F7 – NAPc2 : nematode anticoagulant protein C2 • Polypetide SC ; demi-vie 50 h • Phase II : prévention de la TVP en orthopédie • Phase II : maladie coronaire • Inhibiteurs du complexe Va/VIIIa – Protéine C activée : • Sepsis : Xigris® – Thrombomoduline soluble • Phase II dans la prévention de la TVP en orthopédie MERCI POUR VOTRE ATTENTION LES THROMBOPHILIES Anomalies génétiques des facteurs de la coagulation associées à un risque accru de thromboses veineuses récidivantes THROMBOPHILIES HEREDITAIRES 1965 : Déficit en antithrombine Dysfibrinogénémie 1981 : Déficit en protéine C 1984 : Déficit en protéine S 1993 : Résistance à la protéine C activée Facteur V Leiden 1996 : Mutation du gène de la prothrombine 5 à 20 % des patients «thrombophiles» 50 à 70 % des patients «thrombophiles» THROMBOPHILIE HEREDITAIRE PREVALENCE Anomalie Population générale (%) Patients non sélectionnés (%) Patients sélectionnés (%) V Leiden 3-7 20 40 II G20210A 2-5 7 16 Déficit PC 0.3 3.7 4.8 Déficit PS 1 2.3 4.2 0.02 1.9 4.3 Déficit Antithrombine Dys Fibrinogénémie <1% THROMBOSES VEINEUSES FACTEURS DE RISQUE CLINIQUES Prévalence (%) Risque population générale relatif CANCER CHIRURGIE IMMOBILISATION GROSSESSE ACCOUCHEMENT COP T.H. MENOPAUSE 3 4 2 5 1 40 25 - 40 7 6 11 4 14 4 4 FACTEUR V LEIDEN Prévalence : 3 à 7 % dans la population générale Prévalence dans la thrombose veineuse avant 50 ans : 25 % RR à l état hétérozygote : 5 à 10 RR à l état homozygote : 50 à 100 Facteur aggravant : Exemple de la contraception orale CO FVL RR 1 CO + FVL 4 CO FVL + 7 CO + FVL + 35 IIa Xa V NH2 1 Va A1 IIa Xa IIa A2 303 317 NH2 1 B 656 A1 A2 303 317 Ca++ 656 709 A3 C1 C2 1546 A3 2196 C1 C2 1546 COOH COOH 2196 PC activée PS/PlpCa++ Arg 506 Va A1 NH2 Arg306 Vi NH2 A1 Ca++ A3 C1 C2 COOH Arg679 Ca++ A3 C1 C2 COOH RPCA Diagnostic Phénotypique TCA avec et sans Protéine C activée Sujet normal : l addition de la protéine C activée a un effet anticoagulant et allonge le TCA RPCA : absence d'allongement significatif du TCA en présence de PCA Expression des résultats en rapport [TCA+PCA/TCA] RPCA : Diagnostic génotypique Mise en évidence de la mutation G 1691 A Amplification de l' ADN génomique par PCR + Digestion enzymatique V Leiden Thrombose veineuse profonde • L incidence de TVP chez les porteurs : Etude prospective (470 pts) Ann Intern Med 2001; 135: 322-327 – 0,58 % par année • Population générale : 0,16 % par année – 1,8 % par année en cas de contraception orale • L incidence de récidive – 0,45 % par année : thrombose provoquée – 4,8 % par année : thrombose spontanée, thrombophilie complexe Facteur II 20210 A • Polymorphisme du gène codant la prothrombine, précurseur de la thrombine = 20210 A/G • Allèle 20210 A – Taux plus élevés de II (1,32 U/ml vs 1,05 U/ml) – Incidence plus élevée de TVP/EP Poort et al, 1996 • Glycoprotéine, 432 AA • inactive IIa, Xa, IXa, XIa, XIIa • inhibition x 2000 par héparine • Synthétisée par foie • Gène sur chromosome 1 Site Réactif Antithrombine Arg 393-Ser394 Site de fixation à l'Héparine et aux Protéoglycanes (AA basiques : 41 à 49 et 105 à 156) DEFICITS EN ANTITHROMBINE • Prévalence dans la population générale :0.02 à 0.17% • Prévalence chez sujets selectionnés * + thromboses : 0.5 à 4.9% • Transmission : mode autosomal dominant • Homozygotes rarissimes * Age < 45 ans et/ou récidives thrombotiques PROTEINE C • Glycoprotéine bicaténaire, 417 AA • Circule sous forme de zymogène inactif • Activée par le complexe thrombine thrombomoduline : Inhibe Va et VIIIa en présence Protéine S • Synthétisée par le foie + Vitamine K • Gène sur chromosome 2 DEFICITS EN PROTEINE C • Prévalence dans la population générale : 0.14 à 0.5% • Prévalence chez sujets selectionnés* + thromboses : 1.4 à 8.6% • Transmission : mode autosomal dominant * Age <45 ans et/ou récidives thrombotiques PROTEINE S • Glycoprotéine 635 AA • Circule liée à C4b-BP • Protéine S libre (40% de la PS totale) = seule forme active. Accelère de 2 à 30 x l'action inhibitrice de la Protéine C. • Synthétisée par le foie + vitamine K • Gène sur chrom.3 : PSα ( 80 kb-15 exons), Pseudogène inactif : PSβ (> 97% homologie avec PSα). DEFICITS EN PROTEINE S • Prévalence difficile à évaluer : • difficultés diagnostiques +++ et bases moléculaires mal connues. • Larges délétions et quelques mutations ponctuelles des zones codantes rapportées. • Fréquence du déficit semble + élevée que Protéine C, manifestations cliniques voisines. PRUDENCE Grossesse et Oestroprogestatifs • Protéine S libre et fonctionnelle diminuent à des taux voisins de 50-60% : diagnostic de déficit congénital difficile. • RPCA acquise , seul le diagnostic génotypique est possible. • Protéine C augmente : un taux normal peut masquer un déficit. Rechercher une thrombophilie ?? Pourquoi faire ? Pour quels patients ? Quels examens ? Quand les effectuer ? Pourquoi rechercher une thrombophilie héréditaire ? • Pour le patient : Identifier une thrombophilie – Expliquer les thromboses récidivantes – Proposer une prophylaxie adaptée – Adapter la durée du traitement anticoagulant – Dépistage dans la famille • Pour la famille : Dépister pour prévenir – Important pour les déficits en inhibiteurs – Discutable pour le reste 1 – Thrombophilie peu probable • Thrombose veineuse distale provoquée par – Chirurgie – Traumatisme – Immobilisation • Pas d exploration 2 – Thrombophilie probable • Thrombose provoquée – – – – grossesse post-partum contraceptif oral THS • Thrombose proximale provoquée + EP – Chirurgie – Traumatisme – Immobilisation • Premier épisode spontané après 45 ans • • • • FV Leiden FII 20210A Homocystéine Antiprothrombinase 3 – Thrombophilie très probable • • • • • Thromboses récidivantes Histoire familiale Thrombose cérébrale ou viscérale Premier épisode spontané avant 45 ans Avortements spontanés récidivants • • • • • • • • FV Leiden FII 20210A Antithrombine Protéine C Protéine S Homocystéine Antiprothrombinase Anticardiolipine Coût des examens 1 B = 0,262 € Examens inscrits à la nomenclature AT B 40 PC – PS B 50 Examens hors nomenclature RPCA Extraction ADN Facteur V L II 20210A BHN BHN BHN BHN 40 200 300 300 Grossesse : Perturbations de l hémostase Hypercoagulabilité - Rôle dans la prévention des hémorragies de la délivrance - Risque accru de thrombose surtout en post-partum GROSSESSE ET THROMBOSE VEINEUSE Incidence : 0.9 pour mille Première cause de mortalité FACTEURS AGGRAVANTS Age de la mère Obésité Multiparité Alitement Césarienne Antécédents personnels Thrombophilie héréditaire (Antithrombine) Hyperstimulation ovarienne GROSSESSE ET THROMBOSE VEINEUSE - Rechercher une thrombophilie héréditaire chez toute femme enceinte aux antécédents personnels ou familiaux de maladie thrombo-embolique - Proposer une prophylaxie adaptée à la gravité de la maladie thrombo-embolique - Absence de marqueurs biologiques prédictifs de la survenue de la thrombose Merci pour votre attention
