Titre du sujet de thèse - ED 393

Directeur : Pascal Laugier
PROPOSITION DE THÈSE
Titre du sujet de thèse
Modélisation et caractérisation multi-paramétrique ultrasonore pour l’évaluation in vivo de
l’hétérogénéité tumorale et son influence sur l’évolution thérapeutique.
Contact(s)
Lori BRIDAL, [email protected]
Contexte
Au cours du développement tumorale, des populations de cellules se développent suivant différentes
distributions spatiales et différents parcours évolutifs. L’interaction des cellules avec leur
microenvironment est également hétérogène à cause d’une variabilité topographique dans la nature de
la matrice extracellulaire et la perfusion sanguine. L’hétérogénéité tumorale est associée à un
pronostic négatif et augmente le risque que des populations cellulaires au sein de la tumeur résistent à
la thérapie. L’élargissement des connaissances sur le microenvironnement tumoral et le développement
des thérapies ciblant les defauts moléculaires spécifiques appellent au développement de techniques
permettant : 1) une meilleure évaluation de l’hétérogénéité tumorale in vivo et 2) l’interprétation de ces
informations pour une meilleure compréhension de l’influence de cette hétérogénéité sur la réponse
thérapeutique tumorale [1, 2].
Afin d’aborder ce deuxième point, des modèles mathématiques ont été proposés pour comprendre et
prédire la dynamique de la croissance tumorale en fonction de sa composition hétérogène. Le modèle
développé par Hahnfeldt et al. [3] décrit le support vasculaire tumoral et l’influence de stimuli
angiogéniques positifs et négatifs sur son développement. Un excellent accord a été démontré entre le
comportement du modèle et les observations expérimentales (modèle murin, carcinome du poumon de
Lewis) sous différents inhibiteurs angiogéniques. Des travaux plus récents ont relié la dynamique de la
croissance tumorale aux biomarqueurs histologiques pour la prolifération, l’hypoxie et l’angiogenèse
en utilisant un modèle semi-mécanique pour le développement longitudinal de l’angiogenèse tumorale
[4]. Il a été démontré dans un modèle de xénogreffe de cancer colorectal, à l’aide de ce modèle à effets
mixtes, que la progression de la taille tumorale dépend des pourcentages de tissus nécrotiques et
hypoxiques. En outre, il a été démontré que le modèle peut être appliqué pour étudier l’efficacité des
médicaments anti-angiogéniques sur le microenvironnement d’une tumeur et sa modification au cours
de la thérapie.
A ce jour, le développement et la validation de tels modèles mathématiques de croissance tumorale
dépendent de l’évaluation sous microscope de l’hétérogénéité intratumorale. Quelques travaux ont
débuté afin d’explorer le potentiel fort de combiner des données d’imagerie (IRM et TEP) avec des
modèles mathématiques pour mieux évaluer la croissance de la tumeur in vivo [5]. L’émergence
récente des techniques ultrasonores permettant la cartographie de la microstructure, le flux sanguin et
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l’élasticité tissulaire représente une avancée significative vers l’évaluation du microenvironnement
tumoral in vivo par l’imagerie. Ces techniques d’imagerie sont à prix compétitif, bien toléré par le
patient et peuvent être répétées régulièrement au cours d’un suivi thérapeutique. Parmi ces techniques
nous pouvons citer : 1) l’analyse spectrale et statistique des signaux ultrasonores radiofréquences
rétrodiffusés par un milieu biologique qui a été développée pour évaluer des paramètres qui sont liés à
la microstructure de tissu [6] ; l’élastographie ultrasonore ultrarapide qui permet de mesurer la vitesse
des ondes de cisaillement dans le milieu, une propriété physique qui est reliée au module d’Young
(rigidité) des tissus [ 7 ] et l’imagerie de contraste ultrasonore qui fournit une évaluation en temps réel
du flux microvasculaire basée sur la détection du traceur et de modèles mathématiques pour
l'écoulement du sang dans le système [8, 9]. A l’aide de ces techniques, des informations reliées à la
présence de la nécrose, la fibrose et le flux microvascluaire peuvent être obtenues avec une résolution
spatiale entre 300 µm et 1 mm.
Ce projet interdisciplinaire combine des techniques ultrasonores émergentes pour la classification
multiparamétrique du microenvironnement tumoral et un modèle mathématique reliant la composition
hétérogène tumorale à l’évolution de sa croissance/régression afin de i) évaluer la composition
hétérogène du microenvironnement tumoral à partir de l’imagerie ultrasonore quantitatives multiparamétrique [10, 11] et ii) intégrer cette information dans un modèle mathématique pour la croissance
tumorale. Les prédictions du modèle seront testées dans des modèles murins avec contrôle
histologique et l’approche imagerie/modèle sera adaptée en préparation de son application dans les
populations de patients présentant les métastases hépatiques d’un cancer colorectal.
Projet
Ces recherches s’insèrent dans un projet intitulé « Classification multi-paramétrique ultrasonore pour
l’évaluation de la progression tumorale » financé par le FRM (3 ans à partir de 2014). Aujourd’hui
sont établies : 1) les techniques pour la cartographie des paramètres ultrasonores ; 2) une base de
données multi-paramétrique d’imagerie/histologie dans un modèle murin tumoral (tumeurs ectopiques,
cancer de colon) sous thérapie (cytotoxique, antiangiogénique, groupes de contrôle); 3) un modèle
mathématique de croissance tumorale implémentée sur la base de travaux publiés par Ribba et al. [4].
Les recherches de doctorant s’organisent autour de plusieurs étapes :
1) Mise en relation des cartographies multi-paramétriques acquises à partir de l’imagerie ultrasonore et
par techniques de référence invasives.
2) Développement d’un classifier multi-paramétrique ultrasonore (classifier supervisé) reliant
paramètres de l’imagerie à la composition tumorale (probabilité de nécrose, non vascularisation et
vascularisation).
3) Intégration de ces données dans le modèle mathématique de croissance tumorale.
Ce travail contribuera, à terme, a la prise de décision personnalisée pendant le suivi thérapeutique et à
une meilleure compréhension de l’influence de l’environnement hétérogène tumoral sur la sensibilité
d’une tumeur au traitement.
Bibliographie :
1Folkman, J Adv Cancer Res, 43, 175, 1985
2Salmon et al, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 68, 211, 2007
3Hahnfeldt et al, Cancer Res, 59, 4770, 1999
4Ribba et al, Eur J Cancer, 47, 479, 2011
5Atuegwe et al, Phys Med Biol, 57, 225, 2012
6Oelze et al, J Ultrasound Med, 112, 1202, 2002
7Tanter et al, Ultra Med Biol, 34, 1373, 2008
8Barrois et al, IEEE UFFC, 2013, 2284, 2013
9Lamuraglia et al, Crit Rev Oncol Hematol, 73, 202, 2010
10Mule et al, Phys Med Biol, 56,5153, 2011
11Kulikova et al, SPIE Med Imaging 8314, 2012