1/8 13/01/2016 SIGNORET Marie D1 CR : BOUACHBA

SNP-Pharmacologie et principes d'utilisation des médicaments antiépileptiques (MAE)
13/01/2016
SIGNORET Marie D1
CR : BOUACHBA Amine
SNP
Pr. Bartolomei
10 pages
Pharmacologie et principes d'utilisation des médicaments antiépileptiques (MAE)
Plan
A. Notion physiopathologiques
B. Modèles d'activité épileptiques
C. Médicaments anti-épileptiques(MAE)
D. Mode d'action des MAE
I. Blocage des canaux sodium voltage dépendants
II. Action sur la transmission GABA
E. Propriétés pharmacologiques des MAE
Le prof a mis tout son diapo sur internet, je n'ai écrit que ce qui avait été évoqué en cours. Les noms des
médicaments sont à apprendre, mais pas leur pharmacologie précise. Attention, il a énormément insisté sur les
inducteurs et inhibiteurs. Si vous n'avez pas le temps lisez au moins ce paragraphe, c'est une question déjà
tombée dans les annales !
Les noms des médicaments en gras sont les dénominations internationales, entre parenthèses et en italiques, ce
sont les noms de commercialisation.
A. Notions physiopathologiques
Ce sont des maladies hétérogènes, ce n'est pas une entité unique, il existe des tas de formes différentes,
d'étiologies différentes. Elles sont caractérisées par une excitabilité du cortex cérébral qui peut être :
– focale : région plus épileptogène, souvent associée à des réseaux,
– ou généralisée : plutôt d'origine génétique connue ou suspectée. On considère que ce sont des réseaux
hyper excitables qui intéressent à la fois le cortex et le thalamus → c'est cette boucle thalamo-corticale
qui génère les absences.
Pour étudier ces différents mécanismes, on a développé des modèles animaux, surtout pour les épilepsies
focales qui sont plus fréquentes et mieux connues. On a ainsi développé des médicaments antiépileptiques (MAE)
efficaces sur les épilepsies focales, diffuses ou sur les deux car des mécanismes différents entrent en jeu.
B. Modèles d'activités épileptiques
Le cerveau est difficile d'accès, on étudie donc l'épilepsie à travers des modèles animaux :
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– in vivo :
→ Modèles aigus d'épilepsie : injection de drogues qui provoque des crises (pénicilline, PTZ)
→ Modèle chronique : animaux génétiquement épileptiques ou rendus épileptiques par des lésions épileptogènes
en injectant des agents excitotoxiques (acide kaïnique, pilocarpine)
–
ou in vitro : tranches d'hippocampes de souris mises en culture où on applique des agents
pharmacologiques ou épileptogènes afin de voir comment ces agents vont aboutir à la formation des crises.
–
modèles bio-informatique qui vont mimer l'activation d'un système dans une région : génération
d'activités épileptiques dans le modèle informatique.
Sur le plan cellulaire, le marqueur de l'hyperexcitabilité cellulaire est une dépolarisation géante
paroxystique (PDS : Paroxysma Depolarisation Shift) qui est un potentiel post-synaptique excitateur géant
(PPSE). On stimule par exemple dans l'hippocampe l’afférence, on a une dépolarisation géante par rapport à un
potentiel normal avec des potentiels d'action qui se rajoutent dessus.
Cette PDS a été enregistré dès les années 40 chez l'animal, cela reste un vieux marqueur de l'activité épileptique.
Ces PDS représentent la pointe épileptique que l'on enregistre sur l'EEG.
Comment générer ces PDS qui témoignent de l'excitabilité du système?
Par modulation des facteurs synaptiques (récepteurs) et des canaux ioniques :
– augmentation de l'activation (dépolarisation) par action sur :
→ Canaux Na+ (augmente l'entrée d'ions Na+ dans la cellule)
→ Canaux Ca++ (augmente l'entrée d'ions Ca++ dans la cellule)
→ Récepteurs glutamate (NMDA/non NMDA) (augmente l'entrée d'ions Na+ dans la cellule)
→ Augmentation de la dépolarisation post-synaptique → PDS → hyperexcitabilité cellulaire → activités
électriques épileptiformes
– diminution de l'inhibition par action sur :
→ Canaux K+ (diminution de la sortie d'ions K+ dans la MEC)
→ Récepteurs GABA (diminution entrée d'ions Cl- dans la cellule)
→ Augmentation de la dépolarisation post-synaptique → PDS → hyperexcitabilité cellulaire → activités
électriques épileptiformes
Exemple :
– blocage des récepteurs GABA-A (bicuculline) → activité épileptique
– bloqueurs GABA (pénicilline) → les patients sensibles peuvent faire des crises d'épilepsie en cas
d'injection d'un antibiotique de la famille des B lactamines.
– activation des récepteurs glutamatergiques (acide kaïnique) → PDS entraînant une activité épileptique
Un autre grand mécanisme de l'induction de l'épilepsie est la modulation des canaux ioniques :
– canaux Na+ activé et ouverts par la vératridine → crises déclenchées, activation de la dépolarisation
cellulaire
On image bien que les MAE vont avoir un effet inverse sur ces mécanismes, par exemple en bloquant les canaux
sodium.
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Dans les modèles in vitro chroniques d'épilepsies focales, on essaye de mimer ce qui se passe chez l'homme c'est
à dire:
– un phénomène initial (injection de neurotoxine, traumatisme crânien provoqué chez l'animal)
– une période de latence
– le développement de l'épilepsie (plusieurs mois ou années après)
→ Il existe donc une phase d'épileptogénèse.
Pour étudier les facteurs neurobiologiques de l'épilepsie humaine focale, on peut étudier du tissu prélévé
lors de chirurgies d’épilepsies. Ces chirurgies sont indiquées chez des patients résistants aux traitements,
auxquels on va enlever la zone focale épileptogène.
Sur ce tissu, on réalise des analyses histologiques, de biologie moléculaire, afin de mettre en évidence une baisse
de certains sous-types de canaux potassium (qui servent en condition normale à la repolarisation). Cette baisse
conduit à une hyperpolarisation.
On a mis en évidence des gènes associés aux épilepsies : ce sont des gènes de canaux ioniques associés à
certaines formes d’épilepsie. En effet, certaines canalopathies peuvent entraîner des maladies neurologiques,
cardiaques en accord avec des mutations génétiques de canaux ioniques.
Ces canalopathies peuvent entraîner des épilepsies.
On observe sur certains gènes des mutations des sous unité alpha 1 des canaux sodium, entraînant le syndrome
de Dravet qui est une épilepsie sévère de l'enfant où les canaux sodium fonctionnent moins bien. Ce sont des
mutations qui touchent surtout les inter-neurones GABAergiques → Il y a une diminution de l'activité des canaux
sodium mais uniquement dans les interneurones GABA donc in fine il y a moins inhibition dans le cortex →
crises sévères ++
Il existe aussi d'autres syndromes (GEF+, ne pas retenir) avec des mutations activatrices des canaux sodium →
gain d'activité.
C. Médicaments antiépileptiques
–
introduits/ développés à partir du XXème siècle (bromures ou bromide à la fin du XIX ème siècle mais
avec des effets secondaires ++ : diminution de l'activité sexuelle, mentale). Pour la pause culturelle :
Flaubert était épileptique, raison pour laquelle il n'a écrit que 4 livres...
– action « anticrise » mais pas d'impact étiologique, uniquement symptomatique, donnés de façon non
spécifiques
– autres propriétés annexes, ils sont donc beaucoup utilisés en psychiatrie:
→ Antimigraineux : topiramate, valproate,
→ Antidouleur : pregabalin, gabapentine,
→ Thymorégulateurs : régulent les troubles de l'humeur: CBZ, LTG
– trouvés sur la base de « screening » (hasard) systématiques de composés chimiques en laboratoire. Sans
hypothèse de physiopathologie, on teste des composés chimiques pour voir si par hasard ils ont une
activité antiépileptique.
– monothérapie ou polythérapies (problème des synergies - efficacité couplée supérieur à efficacité
individuelle - /antagonismes, interactions)
– 20-30% des épilepsies sont pharmaco-résistantes (développement de nouveaux MAE)
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Historique des MAE :
Aujourd'hui, une vingtaine de MAE sont sur le marché. Dans les années 1990, les MAE de 2ème et 3ème
génération se sont développés : ils sont mieux tolérés (moins d'inducteurs enzymatiques) tout en étant aussi
efficaces.
MAE anciens (1ère génération) :
–
–
1912 : Phénobarbital (Gardénal, Aparoxal)
1938 : Phénytoïne (Di-hydan, Dilantin) PHT (dérivé récent Fosphénytoine, prodilantin) → état de mal
épileptique
– 1952 : Primidone (Mysoline) PRM
– 1960 : Ethosuximide (Zarontin) ETH : le seul médicament qui est spécifiquement actif sur les absences
– 1964 : Carbamazépine (Tégrétol) CBZ : traitement de référence des épilepsies partielles, focales
– 1967 : Valproate de Na+ (dépakine) : le plus efficace dans les épilepsies généralisées.
→ Aujourd'hui, il n'y a pas de médicament statistiquement plus efficace que ces deux derniers. En 40 ans, le taux
de pharmaco résistance est toujours à peu près le même.
→ Certaines épilepsies sont résistantes à tout (essais en cours sur le cannabis).
MAE 2 ème génération à partir des années 90 :
–
1991 : Vigabatrin (Sabril) : assez efficace, mais après introduction sur le marché, on a remarqué des
atteintes visuelles et progressivement un rétrécissement du champ visuel, sa prescription a donc quasiment
était arrêtée.
– 1994 : Felbamate (Taloxa):quasiment plus utilisé car il a donné des hépatites et des atrésies médullaires.
– 1995 : Gabapentine (Neurontin) GBP : pas très efficace, surtout utilisé dans la douleur
– 1996 : Lamotrigine (Lamictal) LTG : très utilisé, de référence, notamment pour les femmes épileptiques
car on peut l'utiliser pendant la grossesse
– 1997 : Topiramate (Epitomax) TPM : très utilisé
– 2000 : Oxcarbazépine (Trileptal) OXC : très utilisé
– 2000 : Levetiracetam (Keppra) LVT : le plus utilisé dans l'épilepsie partielle de l'adulte
→ Les médicaments qui suivent sont plutôt utilisés en association dans l'épilepsie quand elle devient difficile à
traiter par une seule molécule.
– 2002 : Zonisamide (Zonegran) ZNZ
– 2006 : Prégabalin (Lyrica) PGB
– 2008 : Lacosamide (Vimpat)
– 2009 : Rufinamide (Inovelon)
– 2012 : Retigabine (Trobalt) : pratiquement plus utilisé, Eslicarbazepine (Zébinix)
Autres médicaments :
– Benzodiazépines : toutes ont des propriétés anti-épileptiques, mais certaines sont sur le devant de la scène
→ Diazépam (Valium)
→ Clonazépam(Rivotril) CNZ
→ Clobazam (Urbanyl) CLB
→ Midazolam (Buccolam)
→ Action rapide, utilisés dans l'urgence en cas de suspicion d'état de mal (voies IV, IR, buccales)!
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D. Mode d'action :
Ce sont des anti-excitants, ils s'opposent à l'hyperexcitabilité cellulaire en:
– diminuant l'activation (dépolarisation) des neurones
– augmentant l'inhibition des neurones
→ Un médicament épileptique peut avoir plusieurs modes d'action, ce n'est pas toujours un mode d'action unique.
Sur la synapse d'un neurone, il y a potentiellement beaucoup de cibles intéressées par les médicaments
épileptiques :
– canaux ionique (sodium, potassium)
– neurotransmetteurs (GABAergique ou glutamatergique)
Il existe plusieurs mécanismes d'action :
– blocage des canaux sodium,
– blocage des canaux calcium (canaux T, N)
– activation des canaux potassium
– blocage de la libération des neurotransmetteurs
– inhibition des récepteurs GABAergique
→ Polythérapie rationnelle : En cas de patients pharmacorésistants avec un antiépileptique, on va essayer
d'associer un autre médicament avec un autre mode d'action → synergie. En pratique, cela ne marche pas
forcément mais il faut garder en tête que dans la mesure du possible on essaye de faire des combinaisons
complémentaires sur les modes d'action quand ils sont connus.
I. Blocage canaux sodium voltage dépendant
C'est un des premiers mis en évidence. C'est le mécanisme du carbamazepine, du phénytoïne, le tégrétol,
de l'oxcarbazépine, du lamotrigine, de l'eslicarbazépine.
Ces médicaments se fixent sur la sous-unité alpha pour garder le canal sodium dans sa position inactivée.
Ils augmentent sa durée d'inactivation. C'est un peu le même fonctionnement que le lacosamide (vimpat) qui est
un nouvel anti-épileptique qui va être dans l'avenir très utilisé car il a une pharmacologie favorable, très peu
d'effets secondaires.
Le carbamazépine et le phénytoïne entraînent est un blocage particulier qu'on appelle fréquence et
potentiel dépendant : il est d'autant plus efficace que le neurone décharge à fréquence élevée et que sa membrane
est dépolarisée.
On a émis l'hypothèse que c'était une certaine spécificité de ces médicaments pour un neurone épileptique qui a
tendance à être plus dépolarisé et qui a des fréquences de décharge plus élevées. Si on regarde le pourcentage du
potentiel de diminution du courant sodique, il est plus important à 10Hz qu'à 1 Hz de fréquence neuronale. Ces
médicaments ne s'opposent donc pas aux canaux sodium normaux. Ils ne bloquent la neurotransmission que des
neurones épileptiques (à partir d'une certaine décharge élevée), et non de tous les neurones. A forte dose, ce sera
bien entendu toxique.
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II. Action sur la transmission GABA
Le mécanisme est une augmentation de la transmission GABAergique. Potentiellement il y avait plusieurs
mécanismes :
– Blocage de la recapture du GABA (médicament plus utilisé car mal supporté et pas très efficace, à oublier)
– inhibiteur de la GABAtransaminase (surtout astrocytaire) qui dégrade les GABA : Vigabatrin (Sabril) :
en diminuant la dégradation du GABA, cela augmente la quantité de GABA dans la synapse
– mécanisme principal : activation du récepteur GABA-A : les benzodiazépines et les barbituriques qui
modulent de façon allostérique → augmentation par des sites spécifiques l'efficacité de l'action du
GABA-A → augmentation de la probabilité d'ouverture du canaux (+++) et de la durée du canal →
augmentation de l'entrée de chlore dans la synapse → hyperpolarisation de la membrane → inhibiteur
Autres mécanismes d'action
–
activation canaux potassium : Rétigabine (trobalt) : très mal supporté par les patients, aggravent les crises
d'épilepsie, plus utilisé
– fixation sur la protéine vésiculaire SV2A impliquée dans la libération de neurotransmetteurs
probablement parce qu'elle diminue la sécrétion par les neurones excitateurs de glutamate, cela n'a pas
d'action directe sur les canaux ioniques mais une action indirecte sur la sécrétion par le neurone présynaptique des neurotransmetteurs: Lévétiracetam (Keppra) → le plus utilisé ces dernières années.
– antagonistes non compétitifs des récepteurs glutamates AMPA++ : Pérampanel (Fycompa) → efficace
++, commercialisé en 2014, est utilisé pour le moment dans les épilepsies pharmacorésistantes en
association avec d'autres antiépileptiques.
Remarques : 700000 personnes épileptiques en France.
E. Propriétés pharmacologiques des MAE
C'est la seules classe thérapeutique où il y a autant d'inducteurs enzymatiques. L'induction enzymatique
est associée à une durée d'action un peu raccourcie, particulièrement concernant les médicaments associés. Par
exemple, un anticoagulant oral associé à un antiépileptique peut rendre l'anticoagulant moins efficace. Le
problème de l'induction se pose lorsque les antiépileptiques diminuent l'efficacité de la pilule contraceptive
(risque de grossesse non désirée +++).
Attention : Le prof a insisté sur cette partie sur les inducteurs et inhibiteurs, c'est tombé dans les annales,
le prof a dit « vous aurez une question à l'examen sur ça c'est sûr ! » !!!
Important : Les inducteurs enzymatiques épileptiques sont :
– phénobarbital
– phénytoïne
– carbamazépine
– l'oxcarbazépine
– topiramate (inducteur enzymatique à partir de 200mg/jour)
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Inhibiteurs : durée action prolongée
– valproate de Na+
Exemple : Si on associe le carbamazépine et le valproate => le carbamazépine diminue l'action du valproate et le
valproate augmente l'action du carbamazépine. Cela peut se voir sur des dosages.
→ Les nouveaux antiépileptiques sont beaucoup moins inducteurs et inhibiteurs.
–
Notion de Cmax :
Comme avec tout médicament, on peut avoir des effets secondaires liés à la concentration maximale ou
Cmax. C'est la concentration maximale sérique obtenue après l'absorption, elle est variable (1h avec le Keppra,
plus longue avec le valproate).
Si le patient a des effets secondaires, on doit regarder le Cmax et déduire si cela est bien dû au médicament.
–
Notion de demie-vie :
C'est une notion importante pour connaître le nombre de prise (si la durée de vie est longue, on peut le
donner en une seule prise, si elle est courte, on donnera plusieurs prises). Ce sont des médicaments qui sont
utilisés à dose progressive dans leur titration.
On ne donne jamais la dose d'emblée efficace, on va faire une titration progressive et une fois qu'on arrive à la
dose cible, il va falloir atteindre 4 à 5 demi-vies pour avoir un plateau d'équilibre. Si on veut avoir le taux sanguin
plasmatique d'un médicament, on va se mettre à distance de cet état d'équilibre.
–
Index thérapeutique étroit
C'est pour cela que l'on fait des dosages (plus tellement maintenant). Quand on est sur l'état d'équilibre, il
va y avoir une oscillation entre le taux maximal et le taux résiduel entre chaque prise. La zone thérapeutique se
situe théoriquement entre les deux. Parfois des effets secondaires apparaissent quand on dépasse l'index
thérapeutiques. Il faut donc faire attention !
Cela explique aussi que ce sont les seuls médicaments (avec les antithyroidiens) que l'on ne peut pas substituer
par des génériques (#pharmaciensencolère) car il y a des variations dans la cinétique des génériques de plus ou
moins 25% par rapport à la molécule initiale.
Plus ou moins 25% dans un index thérapeutique étroit, cela peut entraîner des surdosages ou une inefficacité.
Antiépileptiques 1ère génération :
–
encore utilisés en première intention pour certains (carbamazépine et valproate → restriction de
prescription en cours chez les femmes en âge de procréer → risque tératogène, contre indiqués pendant
la grossesse)
– médicaments peu utilisés actuellement : phénytoïne, phénobarbital sauf dans l'urgence (voie veineuse,
états de mal épileptiques)
– souvent inducteurs enzymatiques ou à pharmacocinétique non favorable
Pharmacocinétique de quelques médicaments :
–
Carbamazépine (Tégrétol): demie-vie variable (10 à 25h), deux prises quotidiennes, puissant inducteur
enzymatique → retenir celui-là car très utilisé en psychiatrie.
–
Oxcarbazépine : voisin au tégrétol, peu utilisé en France, un peu moins inducteur enzymatique que le
tégrétol
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→ Ces deux médicaments donnent des hyponatrémies à surveiller, notamment chez les femmes.
–
Valproate de sodium (dépakine) : acide gras donc passe dans le SNC, le lait et le placenta (tératogène),
inhibiteur enzymatique, large spectre surtout utilisé dans épilepsies généralisée, prescription restreinte ++
– Dihydan : très particulier car il a une cinétique non linéaire, peu utilisé.
→ Pas de questions à l'examen sur la pharmacocinétique précise de chaque médicament, tout est détaillé sur le
diapo que le prof a mis sur internet. Je n'ai écrit que les points évoqués en cours.
MAE deuxième génération :
–
Lamotrigine : épilepsies généralisées : efficace mais donne le plus d'hypersensibilité ++ rash cutané →
administration très progressive, utilisée ++
–
Levetiracetam (Keppra) : cinétique linéaire très simple, élimination rénale directe, demi vie courte (2
prises quotidiennes), spectre d'action large, très utilisé mais ATTENTION → troubles psychiatriques
(agressivité, irritabilité, dépression).
Conclusion :
–
–
–
–
médicaments antiépileptiques agissent sur l'excitabilité cellulaire
deux grandes générations à partir des années 90 : moins interactions, moins inducteurs, moins inhibiteurs
à connaître quand on est neurologue, car ce sont des traitements que l'on donne à vie
sujet jeune +++
Désolée pour ce cours pas toujours très clair et rempli de noms de médicaments. Retenez bien (encore une fois
oui !) les inducteurs et inhibiteurs !
Des bisous à la seule, l'unique, la vraie (tu la voulais ta dédicace personnelle!!) qui est toujours présente pour
me soutenir. On a vraiment eu chaud avec celui-là de ronéo ! Les études de médecine à deux, c'est tout de suite
plus sympa !
Une pensée à tous ceux qui me supportent au quotidien et qui se reconnaîtront !
CR : En manque d’inspiration pour ma dernière dédicace, je pique une citation à l’ami Flaubert, qui disait, « les
imbéciles, c’est ceux qui ne pensent pas comme nous ».
Sinon, comme l’a très justement souligné Marie, si vous êtes vraiment dans la galère au niveau des cours, prenez
2 minutes pour la partie sur les inducteurs et inhibiteurs, avec ça (et si on en croit le prof) vous vous assurez au
moins 1 point à l’exam de SNP.
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