23.01.17 – 11h à 12h – Pharmacologie et principes d

SNP –Pharmacologie et principes d’utilisation des médicaments antiépileptiques (MAE)
23/01/2017
GILAND Valentine D1
CR : DESIRA Maxime
SNP
Pr Bartolomei
10 pages
Pharmacologie et principes d’utilisation des médicaments antiépileptiques (MAE)
Plan
ABCD-
Notions physiopathologiques
Modèles d’activités épileptiques
Médicaments anti-épileptiques (MAE)
Mode d’action des MAE
IBlocage des canaux sodium voltage dépendants
IIAction sur la transmission GABA
IIIAutres mécanismes
E- Propriétés pharmacologiques des MAE
A- Notions physiopathologiques
Maladies hétérogènes toutes caractérisées par des troubles des rythmes du cerveau, c’est à dire des
anomalies d’excitabilité du cortex cérébral qui peuvent être :
- généralisées : réseaux hyper excitables qui intéressent à la fois le cortex et le thalamus, on parle de
boucles thalamo-corticales hyper-excitables ;
- focales : d’origine néo-corticale, ce sont des zones hyper-excitables, avec des troubles du rythme qui
se propagent.
Les MAE sont des médicaments symptomatiques, ils ne traitent pas la cause de l’épilepsie. Les causes des
épilepsies sont très variables : génétiques (un seul gène ou plusieurs), acquises (traumatismes, hypoxie,
AVC, SEP), ou association des deux. La première prescription des MAE doit, en théorie, n'être réalisée que
par des neurologues, des spécialistes. En pratique, 95% des MAE sont prescrits par des généralistes.
Certains MAE sont également utilisés en psychiatrie.
B- Modèles d’activités épileptiques
Pour comprendre comment marche un médicament épileptique, on utilise des modèles. Le cerveau humain
étant difficile d'accès, on étudie l'épilepsie à travers des modèles animaux : - In vivo :
 Modèles aigus d'épilepsie : injection de drogues qui provoquent des crises (pénicilline, PTZ)
 Modèles chroniques : animaux génétiquement épileptiques ou rendus épileptiques par des lésions
épileptogènes en injectant des agents excitotoxiques (acide kaïnique, pilocarpine)
-
Ou in vitro: tranches d'hippocampes ou cortex de souris mis en culture, puis application des agents
épileptogènes afin de voir comment ces agents vont aboutir à la formation des crises. 1/10
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-
Modèles bio-informatique : on peut, à partir de mécanismes suspectés, créer des modèles de masse
neurale puis générer une activité épileptique "in silico".
Quand on étudie un tissu épileptique, le marqueur de l'hyperexcitabilité cellulaire est une dépolarisation
géante paroxystique ou PDS (Paroxysma Depolarisation Shift) : c’est une sorte de PPSE géant, ce sont
des activités sommées qui créent une pointe d’activité épileptique qu’on enregistre, notamment pour étudier
les mécanismes biologiques qui provoquent l’épilepsie.
 Comment générer ces PDS qui témoignent de l'excitabilité du système ? Par modulation des facteurs synaptiques (récepteurs) et des canaux ioniques :  augmentation de l'activation (dépolarisation) par augmentation de l’activité des :
- Canaux Na+ (augmente l'entrée d'ions Na+ dans la cellule)
- Canaux Ca++ (augmente l'entrée d'ions Ca++ dans la cellule)
- Récepteurs glutamate (NMDA/non NMDA) (augmente l'entrée d'ions Na+ dans la cellule)
 Augmentation de la dépolarisation post-synaptique → PDS → hyperexcitabilité cellulaire →
activités électriques épileptiformes (correspondent à la pointe épileptique après sommation sur l'EEG).
 diminution de l'inhibition par diminution de l’activité des :
- Canaux K+ (diminution de la sortie d'ions K+ dans la MEC)
- Récepteurs GABA (diminution entrée d'ions Cl- dans la cellule)
 Augmentation de la dépolarisation post-synaptique → PDS → hyperexcitabilité cellulaire →
activités électriques épileptiformes.
Toutes les recherches ont donc pour but de savoir si ces facteurs sont modifiés et comment ils sont modifiés
dans le tissu épileptique. Quand on recherche le mode d’action des médicaments épileptiques, on va regarder
en priorité leur action sur ces différents systèmes.
On imagine bien que les MAE vont avoir un effet inverse sur ces mécanismes, ils vont :
- diminuer l’excitation.
- augmenter l’inhibition.
Exemples :
Dans les modèles in vitro, on regarde une tranche d’hippocampe au microscope, on enregistre les neurones,
et en intra-cellulaire, si on bloque le GABA avec la bicuculline (médiateur inhibiteur), on provoque des
PDS (activité épileptique).
Si on stimule les récepteurs au glutamate avec l’acide kaïnique (récepteurs non NMDA) on obtient
également une PDS entraînant une activité épileptique.
On peut également appliquer de la vératridine, qui permet une ouverture prolongée des canaux Na+, et
donc une hyperactivation des neurones.
On peut regarder sur un modèle chronique d’épilepsie chez l’animal, s'il y a des modifications de ce type.
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Pour cela, on crée :
- Un phénomène initial : injection de neurotoxine, traumatisme crânien (animal endormi au
préalable) ; on provoque une lésion post-traumatique chez l'animal.
- Une période de latence : développement d’une épileptogénèse, il va se produire un certain temps
avant que le tissu ne se mette à produire des activités électriques anormales.
- Des études ont montré qu’au cours de cette épileptogénèse, les mécanismes d’hyper-excitabilité se
mettent en place : il y a des modifications plastiques de la synaptogénèse, des fibres bourgeonnent,
augmentation des récepteurs kaïnate, etc… Chez l’homme, il est plus difficile d’étudier ces mécanismes, mais on peut, sur un tissu prélevé lors de
chirurgies d’épilepsies où on enlève la zone focale épileptogène, analyser l’expression des canaux,
récepteurs GABA (analyses histologiques, biologie moléculaire…).
Par exemple, dans une lésion qu’on appelle gangliogliome (épilepsie temporale) il y a une diminution de
l’expression des canaux potassium au niveau des neurones de cette lésion.
On a mis en évidence des dizaines gènes associés aux épilepsies, surtout dans certaines formes familiales
d’épilepsies. Ce sont en général des mutations qui touchent les canaux ioniques, comme par exemple la
mutation ponctuelle SCN1A, sur une sous-unité alpha du canal sodium de type 1 dans le cerveau, qui crée
le syndrome de Dravet (épileptologue marseillaise).
- Il peut y avoir un gain de fonction du canal, et donc une hyper-excitabilité.
- Il peut aussi se produire une baisse de fonction qui touche les inter-neurones GABA qui servent à
l’inhibition.
Quelles que soient les circonstances, on utilise des MAE, purement anti-crises : ils n’agissent pas sur la
cause de la maladie.
C- Médicaments antiépileptiques

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


Introduits/ développés à partir du XXème siècle : on utilisait les bromides à la fin du XIXème siècle
mais avec des effets secondaires ++ : diminution de l'activité sexuelle, mentale. (Flaubert était bourré
de bromides → gros, perte de cheveux, peu d’activité sexuelle).
Action « anticrise » mais pas d'impact étiologique, uniquement symptomatique, donnés de façon
non spécifique. Autres propriétés annexes, ils sont donc beaucoup utilisés en psychiatrie:
 Antimigraineux : topiramate, valproate.
 Antidouleur : pregabalin, gabapentine.
 Thymorégulateurs : régulent les troubles de l’humeur : CBZ, LTG.
Trouvés sur la base de « screening » (hasard) systématiques de composés chimiques en laboratoire.
Sans hypothèse de physiopathologie, on teste des composés chimiques pour voir si par hasard ils ont
une activité antiépileptique (on crée des électrochocs et on regarde l’influence des molécules sur le
seuil permettant de créer un électrochoc).
Ce sont des traitements chroniques, utilisés au long cours, en monothérapie ou polythérapies. Le
problème est l’association de plusieurs MAE dans les polythérapies, qui peut créer des interactions
(synergies, antagonismes…), on essaie donc de développer des médicaments avec moins
d’interactions (notamment pharmacocinétiques).
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
20-30% des épilepsies sont pharmaco-résistantes : les crises persistent malgré les MAE,
polythérapies, donc on utilise d’autres approches (stimulation cérébrale, stimulation du nerf vague,
chirurgie d’épilepsie).
Historique des MAE :
Aujourd'hui, une vingtaine de MAE sont sur le marché. À partir des années 1990, le développement des
MAE s’est accéléré.
MAE anciens (1ère génération) :
 1912 : Phénobarbital (Gardénal, Aparoxal).
 1938 : Phénytoïne (Di-hydan, Dilantin) PHT (dérivé récent Fosphénytoine, prodilantin) → état de
mal épileptique.
 1952 : Primidone (Mysoline) PRM.
 1960 : Ethosuximide (Zarontin) ETH : le seul médicament qui est spécifiquement actif sur les
absences.  1964 : Carbamazépine (Tégrétol) CBZ : traitement de référence des épilepsies partielles, focales.
 1967 : Valproate de Na+ (Dépakine) : le plus efficace dans les épilepsies généralisées.
Ce sont encore des médicaments importants pour les épileptologues : la Carbamazépine est le traitement de
référence pour les épilepsies partielles, et la Dépakine (médicament essentiel sans équivalent aujourd’hui)
est le médicament de référence des épilepsies généralisées.
MAE 2ème génération à partir des années 90 :  1991 : Vigabatrin (Sabril) : assez efficace, mais après introduction sur le marché, on a remarqué des
atteintes visuelles et progressivement un rétrécissement du champ visuel, sa prescription a donc
quasiment était arrêtée.
 1994 : Felbamate (Taloxa) : quasiment plus utilisé car il a donné des hépatites et des atrésies
médullaires.
 1995 : Gabapentine (Neurontin) GBP : pas très efficace, surtout utilisé dans la douleur.
 1996 : Lamotrigine (Lamictal) LTG : très utilisé, de référence, notamment pour les femmes
épileptiques car on peut l'utiliser pendant la grossesse.
 1997 : Topiramate (Epitomax) TPM : très utilisé.
 2000 : Oxcarbazépine (Trileptal) OXC : très utilisé.
 2000 : Levetiracetam (Keppra) LVT : le plus utilisé dans l'épilepsie partielle de l'adulte.
 Les
médicaments qui suivent sont plutôt utilisés en association dans l'épilepsie quand elle devient
difficile à traiter par une seule molécule :
 2002 : Zonisamide (Zonegran) ZNZ  2006 : Prégabalin (Lyrica) PGB  2008 : Lacosamide (Vimpat)  2009 : Rufinamide (Inovelon)  2012 : Retigabine (Trobalt) : pratiquement plus utilisé, Eslicarbazepine (Zébinix)  2014 : Pérampanel (Fycompa), dernier médicament en date.
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Ils ont en général moins d’effets secondaires et moins d’interactions médicamenteuses, ils ont une
meilleure pharmacocinétique et sont mieux tolérés.
Autres médicaments : - Benzodiazépines : toutes ont des propriétés anti-épileptiques, mais certaines sont sur le devant de la
scène :
 Diazépam (Valium)
 Clonazépam (Rivotril) CNZ
 Clobazam (Urbanyl) CLB
 Midazolam (Buccolam)
 Action rapide, utilisés dans l'urgence en cas de suspicion d'état de mal épileptique qui met en jeu le
pronostic vital du patient (voies IV, IR, buccales).
D- Mode d’action
Ce sont des anti-excitants, ils s'opposent à l'hyperexcitabilité cellulaire en :
- Diminuant l'activation (dépolarisation) des neurones - Augmentant l'inhibition des neurones
 Un médicament épileptique peut avoir plusieurs modes d'action, ce n'est pas toujours un mode
d'action unique. Sur la synapse d'un neurone, il y a potentiellement beaucoup de cibles intéressées par les médicaments
épileptiques : - canaux ioniques (sodium, potassium) - neurotransmetteurs (GABAergique ou glutamatergique)
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Beaucoup de MAE ont différents modes d'action et on ne les connait pas tous. Certains MAE ont plusieurs
cibles ; également pour un même mécanisme, on peut trouver plusieurs MAE.
Il existe plusieurs mécanismes d'action : - Blocage des canaux sodium - Blocage des canaux calcium (canaux T, N) - Activation des canaux potassium - Blocage de la libération des neurotransmetteurs - Agir sur l'inhibition des récepteurs GABAergique.
Si un patient est pharmaco-résistant, on fait de la polythérapie rationnelle, c’est à dire qu’on associe un
autre médicament avec un autre mode d’action pour obtenir une synergie.
On évite par exemple d’associer deux bloqueurs de canaux sodium entre eux car ce n’est pas synergique
(plutôt antagonisme), on associe plutôt un bloqueur de canaux sodium avec un bloqueur de canaux
calciques, activateur GABA, ou des médicaments qui ont un autre mode d’action.
I-
Blocage canaux sodium voltage dépendant
C'est un des premiers mis en évidence. C'est le mécanisme du carbamazepine, du phénytoïne, le tégrétol,
de l'oxcarbazépine, du lamotrigine, de l'eslicarbazépine.
Ces médicaments se fixent sur la sous-unité alpha pour garder le canal sodium dans sa position inactivée. Ils
augmentent sa durée d'inactivation.
II-
Action sur la transmission GABA
Le mécanisme est une augmentation de la transmission GABAergique. Potentiellement il y avait plusieurs
mécanismes :
- Vigabatrin : il s’oppose à la dégradation du GABA en inhibant la GABA-transaminase, et
provoque une augmentation de GABA dans la synapse. Il a été introduit dans les années 1990, c’est
le premier anti-épileptique de 2ème génération, mais il est responsable d’une atteinte rétinienne, donc
son utilisation est restreinte aux malades qui ont une sclérose tubéreuse de Bourneville, un syndrome
de Dravet, ou des épilepsies pharmacorésistantes.
- Benzodiazépines et barbituriques : ils se fixent au récepteur GABA-A et l’activent. Ils activent
donc l’hyperpolarisation cellulaire, en se fixant sur des sites spécifiques du récepteur, et augmentent
la probabilité d'ouverture du canal, c’est une modulation allostérique (ça ne marche que s'il y a du
GABAa).
Autres mécanismes d’action
- Activation des canaux potassium : Rétigabine (Trobalt), très mal supporté par les patients,
aggravent les crises d'épilepsie, plus trop utilisé.
- Lévétiracetam (Keppra) : fixation sur la protéine vésiculaire SV2A impliquée dans la libération
de neurotransmetteurs ; il bloque la libération d’acides aminés excitateurs. Contrairement aux autres
MAE, le Keppra n’agit pas directement sur des mécanismes membranaires.
- Topiramate : agit directement sur les récepteurs au glutamate, en bloquant les récepteurs NMDA.
- Pérampanel (Fycompa) : antagoniste non compétitif du récepteur AMPA. Le blocage du récepteur
AMPA (qui fait rentrer du calcium dans la cellule sous l’effet du glutamate) permet de diminuer
l’excitabilité cellulaire.
Les MAE ont de nombreux effets secondaires (sommeil, effets cognitifs…), car leurs modes d’action ne sont
pas spécifiques des neurones épileptiques, donc il est important de respecter l’index thérapeutique qui est
étroit. Si le sujet change la marque de son antiépileptique (générique/princeps), il peut y avoir une
apparition d’effets secondaires, ou au contraire une inefficacité.
III.
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E- Propriétés pharmacologiques des MAE
De nombreux MAE sont des inducteurs enzymatiques, surtout les anciens MAE.
Il est important de savoir quels médicaments sont inducteurs enzymatiques afin de prévenir certaines
interactions médicamenteuses. Par exemple, chez une jeune femme, l’association de contraceptifs oraux et
d’un MAE inducteur enzymatique peut provoquer des grossesses non désirées car la pilule va moins bien
marcher. Egalement avec le Previscan (anticoagulant oral), qui sera moins efficace.
→ A connaître +++ :
Les inducteurs enzymatiques épileptiques : - Durée d’action moindre
- Métabolites actifs ou inactifs
- Ils comportent certains risques à long terme :
 ils augmentent le risque cardiovasculaire (par augmentation du taux de lipides)
 ils accélèrent le métabolisme phosphocalcique (risque accru de fractures et d’ostéoporose)
- Exemples
 phénobarbital
 phénytoïne
 carbamazépine
 l'oxcarbazépine
 eslicarbazépine
 topiramate (inducteur enzymatique à partir de 200mg/jour) Ils ne seront donc pas donnés en première intention.
Les inhibiteurs : durée d’action prolongée
–
valproate de Na+ : il a tendance à augmenter l’activité des autres médicaments associés.
 Si on associe le carbamazépine et le valproate => le carbamazépine diminue l'action du valproate et
le valproate augmente l'action du carbamazépine. Cela peut se voir sur des dosages.
- Notion de Cmax/Tmax :
Comme avec tout médicament, on peut avoir des effets secondaires liés aux pics, c’est-à-dire à la
concentration maximale ou Cmax. C'est la concentration maximale sérique obtenue après l'absorption, elle
est variable (1h avec le Keppra, plus longue avec le valproate, jusqu’à 3-4h).
On essaie de donner le médicament le soir, pour que l’effet pic soit pendant le sommeil et ne soit pas perçu
de façon négative par le patient. D'où également la création de formes LP (libération prolongée ?) pour
atténuer l'effet pic et donc meilleure tolérance des LP.
- Notion de demi-vie :
C'est une notion importante pour connaître le nombre de prise (si la durée de vie est longue, on peut le
donner en une seule prise, si elle est courte, on donnera plusieurs prises). Ce sont des médicaments qui sont
utilisés à dose progressive dans leur titration.
On ne donne jamais la dose d'emblée efficace, on va faire une titration progressive et une fois qu'on arrive à
la dose cible, il va falloir atteindre 4 à 5 demi-vies pour avoir un plateau d'équilibre. Si on veut avoir le taux
sanguin plasmatique d'un médicament, on va se mettre à distance de cet état d'équilibre.
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- Index thérapeutique étroit
Variable d'un patient à l'autre. C'est pour cela que l'on fait des dosages (plus tellement maintenant). Quand
on est sur l'état d'équilibre, il va y avoir une oscillation entre le taux maximal et le taux résiduel entre chaque
prise. La zone thérapeutique se situe théoriquement entre les deux. Parfois des effets secondaires
apparaissent quand on dépasse l'index thérapeutiques. Il faut donc faire attention !
Antiépileptiques 1ère génération :
 Encore utilisés en première intention pour certains : carbamazépine et valproate (→ restriction de
prescription en cours du valproate chez les femmes en âge de procréer → risque tératogène, il y a
15% de risque de malformation du fœtus, contre 2-3% en population générale ; contre-indiqué
pendant la grossesse).
 Médicaments peu utilisés actuellement : phénytoïne (15mg/kg), phénobarbital sauf dans l'urgence
(voie veineuse, états de mal épileptiques).  Souvent inducteurs enzymatiques ou à pharmacocinétique non favorable.
Pharmacocinétique de quelques médicaments :
-
Carbamazépine (Tégrétol) :
 demi-vie variable (10 à 15h), deux prises quotidiennes
 puissant inducteur enzymatique : phénomène d’auto-induction de l’enzyme
 métabolisme hépatique donc à éviter en cas d’insuffisance hépatique
 élimination rénale
 active sur les crises partielles (référence) mais aussi sur les crises généralisées
 pas d’activité anti-absence ou anti-myoclonique (peut aggraver les myoclonies).
 deuxième MAE le plus prescrit en France après le Keppra ; il existe une forme LP (effet pic)
 SPECTRE ETROIT !!
-
Oxcarbazépine (Trileptal) :
 voisin du tégrétol
 peu utilisé en France
 un peu moins inducteur enzymatique que le Tégrétol → Ces deux médicaments donnent des hyponatrémies à surveiller. L'hyponatrémie peut elle-même
induire une crise d'épilepsie.
-
Valproate de sodium (dépakine) :
 c’est un acide gras donc il passe vite dans le SNC, le lait et le placenta (tératogène)
 inhibiteur enzymatique
 LARGE spectre (toutes les formes d’épilepsies), surtout utilisé dans les épilepsies
généralisées
 prescription restreinte ++ : médicament tératogène
 demi-vie courte (10h), deux prises quotidiennes
 Tmax long à atteindre, existe forme LP 2x/jour
 éliminé par le foie.
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-
Ethosuximide (Zarontin) : spectre très étroit, traitement des absences. Il est en arrêt de
commercialisation mais c’est le médicament le plus efficace sur les absences, et actif uniquement sur
les absences (spectre très étroit).
→ Pas de questions à l'examen sur la pharmacocinétique précise de chaque médicament, tout est détaillé sur le diapo
que le prof a mis sur internet. Je n'ai écrit que les points évoqués en cours.
MAE deuxième génération :
 Utilisés en première intention ou en addition après un échec de monothérapie (Topiramate,
Lacosamide, Retigabine, Pregabalin, Vigabatrin)
-
Epilepsies généralisées : Lamotrigine :
 Durée d’action longue, une seule prise possible
 Pas inducteur enzymatique
 Pas d’interactions médicamenteuses
 Large spectre mais crises généralisées ++
 Très allergogène : rashs
-
Épilepsies partielles : Levetiracetam (Keppra) :
 Pas métabolisé, pic dans sang très rapide
 Demi-vie courte : 2 prises
 Cinétique linéaire
 Aucune interaction médicamenteuse
 Large spectre mais crises partielles ++
 Elimination rénale directe
 Sur le plan psychiatrique : agressivité, irritabilité, dépression (10 fois plus…)
 Ils sont associés dans les formes d’épilepsies difficiles à traiter.
Effets secondaires des MAE
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Ces effets secondaires sont dose-dépendants : au plus on augmente la dose, au moins on est spécifiques sur
le système nerveux ; vertiges, ataxie, diplopie, gingivopathie (signe d'imprégnation chronique),
ostéomalacie, rhumatisme, idiosyncrasie (allergie)...
Règles générales de prescription : Les MAE ne sont qu'une part de la prise en charge ; les règles hygiénodiététiques, l'adaptation sociale, l'accompagnement scolaire, peut-être chirurgie (curative ou palliative)
sont des modalités de traitement.
Les MAE sont à débuter progressivement, per os, en monothérapie, on augmente progressivement les
doses, et on revoit le patient 2-3 mois après. Le plus souvent, la surveillance biologique n’est pas nécessaire
(sauf pour le Carbamazépine). On ne réalise pas non plus d'EEG pour surveiller…
Il faudrait privilégier les non-inducteurs enzymatiques pour des questions de tolérance et d’interactions
médicamenteuses.
Il faut également faire attention au terrain : prise de poids… Sujets obèses, enfants, sujets âgés… Si
problème psychiatrique, ne pas donner du Keppra en 1ere intention car risque de les aggraver.
Epilepsie généralisée idiopathique : En 1ere intention, on donne Valproate de sodium chez l'homme;
lamotrigine chez la femme. Si ça ne fonctionne pas, on peut les associer (c'est la SEULE association
SYNERGIQUE qui potentialise l'effet des MAE quand ils sont administrés ensemble).
Epilepsie partielle : Débuter avec Carbamazépine chez l'adulte mais aujourd'hui on privilégie plus
levetiracetam (Keppra), lamotrigine et lacosamide (Vimpat).
Conclusion :  médicaments antiépileptiques agissent sur l'excitabilité cellulaire  2e génération à partir des années 90 : moins interactions, moins inducteurs, moins inhibiteurs  à connaître quand on est neurologue, car ce sont des traitements que l'on donne à vie  sujet jeune +++ Attention aux différents médicaments et à leurs spectres pour les examens. Bon courage à tous.
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