Vieillissement et complexité des systèmes physiologiques:
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Vieillissement et complexité des systèmes physiologiques: Leçons des antioxydants chez les oiseaux Alan A. Cohen Groupe de recherche PRIMUS Département de médecine de famille Gérontoclub : 11 Mars 2011 Comprendre les mécanismes du vieillissement améliorera la santé de la population • Nouvelles thérapies pour les maladies chroniques (basées sur une meilleur compréhension des mécanismes) • Compréhension des facteurs sociaux et économiques qui contribuent au vieillissement accéléré • Meilleure capacité des cliniciens à comprendre le processus chez leurs patients et faire des recommandations appropriées Vieillissement biologique ≠ vieillissement mécanique • Chaque cellule contient tout L’ADN de l’organisme • Chaque organisme se développe à partir d’une seule cellule • Plusieurs organismes peuvent régénérer un tissu manquant • Pourquoi le vieillissement? – Mauvais selon la perspective du fitness individuel – Fitness collectif (sélection par groupe) n’est pas assez fort Comment et pourquoi la durée de vie évolue? • Galapagos Tortoise, 175 ans • Andean Condor, 70-80 ans • Little Brown Bat, 30+ ans • Hummingbird, 15+ ans La durée de vie évolue: Le taux de vieillissement est proportionnel au taux de mortalité du à des causes externes (prédation, maladie, etc.) from Ricklefs 1998, American Naturalist Implication: Taux de vieillissement est façonner par la sélection naturelle selon le taux de mortalité extrinsèque Mais vieillissement n’est pas universelle • Corals • Tortues – Une population entière est mort (70 ans) sans montrer vieillissement • Poisson? • Arbres Génétique: important mais pas trop • Contrôle génétique du vieillissement est conservé entre les verts, mouches, et souris – Mais probablement c’est la régulation du vieillissement qui est conservé, pas le mécanismes mêmes • Chez humaine, le génétique explique moins de 35% du variance en durée de vie – Taux du vieillissement a changé durant les 100 dernières années Il suit que: • Vieillissement est un processus physiologique qui peut évolue et qui est pas universelle • Les mécanismes peuvent varier selon les espèces Pour mon doctorat, je voulais savoir si les niveaux des antioxydants alimentaires correspondaient avec la durée de vie des espèces des oiseaux Antioxydants dans les oiseaux • Antioxydants – Protègent les macromolécules contre les dommages des radicaux libres – Pourraient ralentir le vieillissement? • Oiseaux – Durée de vie ~3 fois plus longue que les mammifères – Taux métaboliques élevés Méthodes: Échantillons Antioxydants mesurés (tous micromoléculaires): • Trolox-equivalent Antioxidant Capacity (TEAC) • Acide Urique (UA) • Vitamine E • 4 carotenoïdes: Lutéine, Zeaxanthine, β-carotène, et β-cryptoxanthine (merci à Kevin McGraw) • Quelques mesures composites Première étude: Covariation parmi les antioxydants • On a 13 mesures d’antioxydants chez les oiseaux, pour 900 individus de 99 espèces • Comment ces mesures sont reliées les unes aux autres? a) À travers les espèces? b) Entre les espèces (42 espèces avec des échantillons de tailles suffisantes)? TEAC UA Res dTEAC dUA dRes VitE Lut Zea Bcrypt Bcar CarNum CarFac Covariation parmi les antioxydants TEAC UA Res dTEAC dUA dRes VitE Lut Zea Bcrypt Bcar CarNum CarFac - + p>0.1 p<0.1 p<0.05 p<0.01 p<0.001 p<1e-04 Relation la plus forte: TEAC-UA Total Antioxidant Capacity Correlates with Uric Acid Level (Species averages) 6 5 TAC 4 3 2 1 0 0 20 40 60 Uric acid (mg/dl) 80 100 120 Species code Covariation parmi les antioxydants rwbl eato nowa nzbo tres bcch yewa amgo fisp lhsp eaph savs waal coye sosp pafc howr noca grca hofi amro flsj etti hosp vase ghta chsp gcma cogr cbta cewa bcab rugd bcmm rcma sofc tbeu whab rlhc pbwc bgta ccro Seabirds Temperate Tropical Overall mean (rho=0.71) -1.0 -0.5 0.0 0.5 Pearson correlation coefficient 1.0 Deuxième étude: antioxydants et variation dans les histoires de vie Live fast, die young Taux métabolique élevés Corps de petite taille Progéniture nombreuse Développement rapide Taux de survie réduits Antioxydants? Live slowly, die old Taux métabolique réduits Corps de grande taille Progéniture peu nombreuse Développement lent Taux de survie élevés Antioxydants? TAC UA Res dTAC VitE CarFac Nestl Incub Clutch Clim.zone Surv Mass BMR Il y a des corrélations parmi les antioxydants et les mesures des histoires de vie: Antioxydants et variation dans les histoires de vie Live fast, die young Taux métabolique élevés Corps de petite taille Progéniture nombreuse Développement rapide Taux de survie réduits Nivaux d’antioxydants élevés Live slowly, die old Taux métabolique réduits Corps de grande taille Progéniture peu nombreuse Développement lent Taux de survie élevés Nivaux d’antioxydants réduits Antioxydants et variation dans les histoires de vie Live fast, die young Taux métabolique élevés Corps de petite taille Progéniture nombreuse Développement rapide Taux de survie réduits Nivaux des antioxydants élevés ? Live slowly, die old Taux métabolique réduits Corps de grande taille Progéniture peu nombreuse Développement lent Taux de survie élevés Nivaux des antioxydants réduits Troisième étude: antioxydants et reproduction • Leach’s Storm-petrels: – TEAC corrèle négativement avec la reproduction totale • Savannah Sparrows: – β-carotène corrèle positivement avec la reproduction totale • Florida Scrub-jays: – Carotenoïdes corrèle négativement avec la reproduction de l’année précédente, mais pas avec l’année suivante Une structure pour comprendre la évolution des niveaux des antioxydants • Complexité à chaque niveau! • La plupart des antioxydants ont d’autres rôles physiologiques • Les effets physiologiques peuvent dépendre des niveaux des autres antioxydants • Évidence claire pour la régulation des niveaux des antioxydants à court-terme Une structure pour comprendre la évolution des niveaux des antioxydants • N’importe quel but physiologique peut être atteint par beaucoup de stratégies utilisant les antioxydants, donc: Sélection sur les systèmes d’antioxydants Contenu des antioxydants dans l'alimentation Stratégies physiologiques Sélection sur les stratégies de fourragement • Ainsi, on voit sans surprise les résultats chaotiques décrits ici Exemple Hypothétique Petits grains (β-carotène réduit) Choc environnemental change l’abondance des plantes mange 70% 30% Physiologie a besoin de beaucoup de β-carotène Gros grains (β-carotène élevé) 50% 50% 30% 70% Évolution de fourragement – Moins de consommation de β-carotène Évolution physiologique – Moins de reliance sur β-carotène Une structure pour comprendre l’évolution des systèmes physiologiques • “Systèmes physiologiques” veut dire hormones, système immunitaire, et autres suites de molécules régulées au niveau de l’organisme entier • Des systèmes physiologiques différents agissent l’un sur l’autre de manières complexes Systèmes immunitaires Systèmes des antioxydants Systèmes des hormones Autres systèmes Une structure pour comprendre l’évolution des systèmes physiologiques • Les conséquences pour l’adaptation au changement d’un aspect du système ne peuvent pas être comprises hors du contexte de la façon dont ce changement affecte les autres aspects du système • Plusieurs stratégies physiologiques équivalentes au niveau adaptif? Systèmes physiologiques et le vieillissement • Comme un réseau d’élastiques entrelacés – En étirer une affecte beaucoup – Avec le temps, ils perdent leur élasticité, particulièrement s’ils sont trop étirés • Vieillissement = dérégulation des systèmes physiologiques? • Mais pas complètement… Évolution de vieillissement et durée de vie • Sélection naturelle sur un paramètre physiologique va avoir des effets sur plusieurs paramètres • Vieillissement et limitations en durée de vie peuvent être attribué à ces ‘contraintes’ de structure du système • Ces ‘contraintes’ vont varie a travers les espèces, et durée de vie avec… Implications • Pas de mécanismes simples: – La recherche sur le vieillissement doit intégrer les connaissances de plusieurs systèmes physiologiques • On pourrait mieux comprendre comment appliquer les résultats provenant des organismes modèles • Les bonnes mesures de dérégulation chez l’humain? – Utiles pour chercheurs comme cliniciens • Moins d’espoir pour les thérapies anti-vieillissement « Fountain of Youth » – Le vieillissement humain est contrainte par des forces évolutionnaires Prochaines étapes • Mesurer les systèmes complexes chez l’humain et/ou l’animal avec plusieurs biomarqueurs • Utiliser les statistiques pour identifier et représenter les processus du vieillissement – Analyses des composantes principales (pour les systèmes multidimensionnels) – Modélisation des équations structurales (pour réseaux de causalité) • Rechercher les liens entre les mécanismes et les issues de santé (fragilité, maladies chroniques) • Rechercher les liens entre le style de vie et les mécanismes Leçons pour la santé et alimentation (spéculation) • Chaque composant de la nourriture va interagir avec les autres composants • Le niveau optimal de chaque composant va dépendre à les autres, ainsi que à le génétique individuelle et l’environnement • Les règles simples sont probablement trompés: – Mangez plus des antioxydants! – Mangez moins de gras! – Etc. • Une alimentation optimal doit avoir une composition similaire à celui de nos ancêtres • Le système doit être robuste à les petites perturbations, mais pas à une alimentation très et chroniquement différent que l’optimal Leçons pour la santé et alimentation (spéculation) • On ne doit pas être capable d’identifier précisément une alimentation optimal • Donc, suivre les règles de Michael Pollan: – Mangez beaucoup de variété de fruits et légumes – Ne mangez pas trop de viande – Mangez beaucoup de grains entières – Ne mangez pas beaucoup de nourriture traité – Arrêtez de penser plus en détaille! Remerciements Collaborateurs – – – – – – – – – – – – Bob Ricklefs Kevin McGraw Kirk Klasing Martin Wikelski Michaela Hau Bob Mauck Nat Wheelwright Reed Bowman Raoul Boughtn Steve Schoech Eli Bridge Jeff Brawn 903 oiseaux qui ont donné leur sang Collaborateurs (cont.) – – – – – – Joe Williams Popko Wiersma Tara Robinson Doug Robinson Victor Apanius Dave Anderson Fonds et Appuis Institutionnels Kent Island/Bowdoin College NSF IRCEB Grant IBN-0212587 Prédictions: • Le vieillissement doit être une force plus importante dans… – Les taxa plus dérivés, particulièrement qui ont beaucoup de transitions physiologiques extensives – Espèces avec des besoins régulateurs plus complexes (ex: homéothermes) • Des mécanismes similaires chez les espèces fortement reliées • Les espèces sédentaires avec une structure de corps plus variable (éponge, corail, arbre) pourraient vieillir moins à cause du peu de régulation au niveau de l’organisme entier • Les organismes très simples pourraient vieillir très rapidement • Toutes les prédictions doivent être approximatives et avoir des exceptions Contexte: Systèmes de Antioxydants • Antioxydants Enzymatiques • Antioxydants Micromoléculaires Quatrième étude: Antioxydants, alimentation, et saison • Les niveaux d’antioxydants sont associés avec l’alimentation de chaque espèce (% insectes, ratio grainfruit), même après le contrôle de variables des histoires de vie • Les niveaux d’antioxydants changent à travers les saisons, en accord avec les changements de l’alimentation saisonnière, et aussi indépendamment de l’alimentation • Ces associations (direction, puissance, présence) varient à travers les antioxydants et les espèces American Goldfinch American Robin Blue-grey Tanager Clay-colored Robin Cedar Waxw ing Field Sparrow Florida Scrub-jay Golden-collared Manakin Grey Catbird Leach's Storm-petrel Northern Cardinal Nazca Booby Ruddy Ground-dove Savannah Sparrow Song Sparrow Thick-billed Euphonia Tree Sw allow Variable Seedeater Waved Albatross Yellow Warbler TEAC-CarFac (p<0.05) TEAC-VitE (p<0.05) VitE-CarFac (p<0.05) Lut-Zea (p<0.05) TEAC-UA (p<0.05) TEAC-CarFac TEAC-VitE VitE-CarFac Lut-Zea TEAC-UA Covariation parmi les antioxydants Plan Antioxydants dans les oiseaux: 3 études Théorie de l’évolution des systèmes des antioxydants Théorie de l’évolution des systèmes physiologiques Théorie du vieillissement physiologique Nouvelle théorie du vieillissement évolutionnaire Plan Antioxydants dans les oiseaux: 3 études Théorie de l’évolution des systèmes des antioxydants Théorie de l’évolution des systèmes physiologiques Théorie du vieillissement physiologique Nouvelle théorie du vieillissement évolutionnaire Plan Antioxydants dans les oiseaux: 3 études Théorie de l’évolution des systèmes des antioxydants Théorie de l’évolution des systèmes physiologiques Théorie du vieillissement physiologique Nouvelle théorie du vieillissement évolutionnaire Une nouvelle théorie du vieillissement évolutionnaire • Pourquoi les systèmes physiologiques de quelques espèces seraient plus susceptibles à la dérégulation avec le temps? – Sélection sur les “trade-offs” (perte de certaines caractéristiques au profit d’autres caractéristiques plus avantageuses) – Mais pourquoi il existent les trade-offs? Est-ce que les tradeoffs sont constants pour toutes les espèces? Une nouvelle théorie du vieillissement évolutionnaire • Quelles caractéristiques des systèmes pourraient amener des trade-offs plus forts dans certaines lignées? – Complexité (beaucoup de composantes qui pourraient amener à des erreurs régulatrices) – Algorithmes régulateurs imparfaits – Facteurs aléatoires qui ne peuvent pas être prédits Une nouvelle théorie du vieillissement évolutionnaire • Pourquoi telles caractéristiques évolueraient? – Complexité : “contraintes de l’inertie” et couches évolutives – Algorithmes régulateurs imparfaits : « adaptive landscapes » avec maxima locaux, ou manque de mécanismes potentiels pour aller entre les sommets Forces évolutionnaires qui mène au vieillissement Contraintes d’inertie Contraintes des algorithmes Autres contraintes? Macro-évolutionnaire Structure de trade-offs (basée sur systèmes physiologiques, etc) Durée de vie (~ stabilité régulatrice) Pléiotropie Antagonistique Soma Disposable Microévolutionnaire Accumulation de mutations Lorsque les contraintes sont fortes… Contraintes d’inertie Contraintes des algorithmes Structure de trade-offs (basée sur systèmes physiologiques, etc) Durée de vie (~ stabilité régulatrice) Pléiotropie Antagonistique Soma Accumulation de Disposable mutations Autres contraintes? Lorsque les contraintes sont faibles… Contraintes de inertie Contraintes des algorithmes Autres contraintes? Structure de Trade-offs Durée de vie Pléiotropie Soma Accumulation Antagonistique Disposable de mutations
