Titre : « Application du panel NGS avec une couverture de 20 à
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Lettre d’intention Application du panel NGS avec une couverture de 20kb à 100 kb à visée diagnostique et théranostique pour les tumeurs solides Titre : « Application du panel NGS avec une couverture de 20 à 100kb à visée diagnostique et théranostique pour les tumeurs solides» Acronyme NGSK100 Première soumission de ce projet de recueil de données ? OUI Nom et prénom de l’investigateur-coordinateur Dr Ivan Bièche (Institut Curie ; [email protected]) Financement(s) antérieur(s) dans le cadre des appels à projet de la DGOS NON Sociétés savantes coordinatrices GFCO (E Rouleau) - SFP (JY Scoazec) Médecin, Chirurgien-Dentiste / Biologiste / Infirmière / autres Paramédicaux Anatomopathologistes, Biologistes, Techniciens, Ingénieurs en biologie moléculaire, Bioinformaticiens Etablissement-coordonateur responsable du budget pour le Ministère de la santé Domaine de Recherche Oncologie, toutes tumeurs solides, fréquentes ou rares, adultes ou enfants Nom du méthodologiste (+ tel + email) : Dr Julia BONASTRE ([email protected]) Nom de l’économiste de la santé (si nécessaire) (+ tel + email) : Dr Isabelle DURAND-ZALESKI (33149813674 ; [email protected]) Structure responsable de la gestion de projet à A déterminerStructure responsable de l’assurance qualité àA déterminerStructure responsable de la gestion de données et des statistiques àA déterminer Nombre prévisionnel de centres d’inclusion (NC) Les 28 plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers financées par l’INCa, comprenant une Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP). Co-investigateurs (1 à N) Nom Dr Fabienne ESCANDRE Dr Ludovic LACROIX Dr Hélène BLONS Dr Eric PASMANT Dr Valery ATTIGNON Dr Gaelle PIERRON Dr Isabelle SOUBEYRAN Etablissement Ville Pays Hôpital E-mail Tel Spécialité}] LILLE - CHRU [email protected] 03 20 44 42 93 Laboratoire de Biochimie et Biologie Moléculaire VILLEJUIF - Institut de Cancérologie Gustave Roussy [email protected] 01 42 11 44 10 Département de Biologie et Pathologie Médicales PARIS - HEGP (APHP) [email protected] – 01 56 09 56 86 UF de Pharmacogénétique et Oncologie Moléculaire PARIS - Hôpital Cochin [email protected] 06 19 86 41 66 Service de Biochimie et Génétique Moléculaire, LYON - Centre Léon Bérard [email protected] 04 78 78 51 25 Plateforme de Génomique des Cancers PARIS - Institut Curie [email protected] 01 72 38 93 61 Service de Génétique BORDEAUXBordeaux - Institut Bergonié [email protected] – 05 56 33 33 19 P– pathologie et génétique des tumeurs Domaine d’expertise Génétique des tumeurs solides NGS Génétique des tumeurs solides NGS Génétique des tumeurs solides NGS Génétique des tumeurs solides NGS Génétique des tumeurs solides NGS Génétique des tumeurs solides pédiatriques NGS Génétique des tumeurs solides NGS PROJET DE RECHERCHE Rationnel (contexte et hypothèses) [max. 320 mots] 318 Les recherches fondamentale et translationnelle ont permis l’identification de différents mécanismes cellulaires et moléculaires responsables du développement tumoral et des métastases dans différents types de cancers humains. Ces découvertes scientifiques ont concrètement contribué au développement des thérapies ciblées. En oncologie, le potentiel thérapeutique de la médecine de précision est incontestable. Les succès révolutionnaires de l’imatinib ou du trastuzumab ont constitué un rationnel tangible en faveur des thérapies ciblées. De plus en plus de médicaments sont développés aujourd’hui sur la base d’une altération moléculaire et il est de plus en plus fréquent de devoir analyser un large profil moléculaire des tumeurs pour identifier certaines anomalies moléculaires dans le cadre de protocoles de recherche clinique afin de vérifier l’éligibilité du patient pour l’essai clinique en question. Cette stratégie a déjà été évaluée dans des programmes de screening moléculaires du MD Anderson Cancer Center, aux Etats Unis (Tsimberidou et al., 2014). Les Réunions de Concertations Pluridisciplinaires (RCP) constituent une étape essentielle pour les centres hospitaliers participant aux essais précoces. Avec le développement rapide des techniques de criblage moléculaire, des RCP moléculaires ont été mises en place dans plusieurs centres hospitaliers en France (Institut Curie ; Gustave Roussy, HEGP, Lille, Lyon, Bordeaux...). Par exemple, en s’appuyant sur la structure développée dans le cadre de l'essai clinique SHIVA (Le Tourneau et al., 2015), l'Institut Curie a mis en place en octobre 2014 une RCP moléculaire hebdomadaire pour les patients adultes et pédiatriques en échec de traitement ou atteint de cancer rare (environ 5 dossiers patients par semaine). Les RCP moléculaires aujourd’hui, à travers la caractérisation moléculaire des tumeurs, visent principalement à mieux orienter les patients vers l'essai thérapeutique le mieux adapté dans un délai compatible avec la routine clinique. Ces RCP peuvent permettre également d’identifier des mécanismes de résistances secondaires à une première thérapie ciblée permettant alors une nouvelle orientation thérapeutique, et également aider au diagnostic de l’origine primitive d’une métastase à distance. Références : - Tsimberidou AM et al. Personalized medicine for patients with advanced cancer in the phase I program at MD Anderson: validation and landmark analyses. Clin cancer Res 2014 ; 20 : 4827-36. - Le Tourneau C et al. SHIVA investigators. Molecularly targeted therapy based on tumour molecular profiling versus conventional therapy for advanced cancer (SHIVA): a multicentre, open-label, proof-of-concept, randomised, controlled phase 2 trial. Lancet Oncol. 2015,16:1324-34. Originalité et Caractère Innovant [max. 160 mots] 158 La majorité des thérapies ciblées disponibles aujourd’hui sur le marché ont été approuvées sur la base d’une altération moléculaire dans un type de cancer spécifique. L’incidence de certaines altérations moléculaires étant très faible, l’analyse du profil moléculaire tumoral comparé à l’analyse séquentielle d’anomalies moléculaires une à une, permet de façon plus rapide et efficace d’orienter les patients vers l’essai clinique ad hoc. La mise en place d’un panel NGS de taille moyenne (20Kb-100Kb) permettrait une caractérisation moléculaire plus large sur différents types de prélèvements (Tumeurs fixée ou congelée ou ADN tumoral circulant). En effet, ce type de panel permettrait 1) d’identifier les mutations activatrices d’oncogènes de type « hot spots » et les mutations inactivatrices de gènes suppresseurs dans le but d’orienter les patients vers des essais de phases précoces testant de nouvelles thérapies ciblées et 2) d’appréhender le nombre de copie de gènes (amplifications focales, délétions), dans le but de remplacer des techniques couteuses comme la CGH-array. L’objectif est de proposer aux patients en bon état général, porteurs d’une tumeur solide de stade avancé ou métastatique, ne répondant pas/plus aux thérapeutiques usuelles un screening moléculaire large sans à priori en fonction du type histologique ou de la localisation de façon à établir une carte d’identité de leur tumeur et pouvoir leur proposer un essai de phase précoce ciblé sur l’anomalie moléculaire identifiée. Ce screening est réalisée sur prescription au cours d’une RCP « essais précoces » évaluant la possibilité de proposer un essai en fonction des données cliniques. Cette approche peut permettre d’identifier des anomalies rares quel que soit le type histologique d’une part et d’autre part d’augmenter l’éligibilité des patients pour des essais et donc potentiellement le taux d’inclusion dans les essais.. Objet de la Recherche Cette lettre d’intention s’adresse aux applications de panel de gènes (n=50-100 gènes) qui sont utilisés dans le cadre des RCP moléculaires pour proposer aux patients échappant aux thérapeutiques habituelles l’inclusion dans un essai clinique ou l’orientation vers une ATU. Il s’agit de la cotation N453 pour le « Forfait séquençage haut débit (NGS) > 20 kb et < 100 kb » Il s’agit de gènes ayant fait l’objet d’une validation clinique dans la littérature et ayant une application pour l’orientation diagnostique ou théranostique des patients. Ces gènes peuvent être des oncogènes (recherche de mutations activatrices de type « hot spots » et des gènes suppresseurs de cancer (recherche de mutations inactivatrices tronquantes sur l’ensemble de la parie codant du gène). Plusieurs gènes peuvent être explorés comme AKT1, ALK, BRAF, EGFR, ERBB2, ERBB4, FGFR2, FGFR3, HRAS, KIT, KRAS, MAP2K1 (MEK1), MET, NRAS, PDGFRA, PIK3CA, RET, IDH1 et IDH2…Il s’agit d’une liste en constante évolution comprenant en particulier des gènes suppresseurs de tumeur. Mots Clés [5] NGS, mutations, amplifications, délétions, thérapies ciblées, résistance au traitement Objectif Principal L’objectif principal, à travers une caractérisation moléculaire large (mais ciblée sur un panel de gènes candidats) des tumeurs, est l’orientation rapide du patient vers une thérapie ciblée via une inclusion dans un essai thérapeutique ou dans le cadre d’une ATU. Ces panels NGS de taille moyenne ont également pour but d’identifier des mécanismes de résistances secondaires à une première thérapie ciblée permettant alors une nouvelle orientation thérapeutique. Objectifs Secondaires A déterminer Plusieurs points peuvent être évalués. 1. Validation de la faisabilité du rendu d’un panel NGS de taille moyenne dans un délai de 4 semaines 2. Validation du panel NGS de taille moyenne pour identifier des altérations de nombre de copie (amplifications focales et délétions) de gènes ciblables. 3. Validation du panel NGS de taille moyenne pour identifier des mutations sur un prélèvement d’ADN tumoral circulant 4. Evaluation du coût et de l’impact en termes de santé publique Critère d'évaluation principal (en lien avec l’objectif principal) La proportion des patients dont le dossier est étudié en RCP moléculaire qui sont orientés vers un essais clinique de thérapie ciblée. Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires) A déterminer 1. Délai du rendu de résultats validé par les biologistes 2. La reproductibilité des altérations du nombre de copie de gènes observées entre le panel NGS et la CGH (n=50 patients) 3. La reproductibilité des mutations observées entre le panel NGS sur le ctDNa et la biopsie (n=50 patients) 4. Evaluation du coût et de l’impact en termes de santé publique Population d’étude Tout patient atteint d’un cancer métastatique en progression ou en récidive ou atteint d’un cancer rare ayant un bilan clinique lui permettant une potentielle inclusion dans un essai thérapeutique et pour lequel un prélèvement archivé (FFPE) est disponible ou une biopsie est envisageable (échantillon congelé) ou un prélèvement sanguin (ADN tumoral circulant). Plan expérimental Avec l’émergence de la médecine personnalisée, il est maintenant indispensable d’associer un criblage haut débit de panels de biomarqueurs d’interêt théranostique (biomarqueurs de sensiblité et de résistances comprenant à la fois des oncogènes et des gènes suppresseurs de cancer). La prescription de ces panels se fait dans le cadre d’une RCP moléculaire. Le but de l’étude est de rassembler les données de ces RCPs moléculaires pour identifier la proportion des patients qui ont pu bénéficier d’une inclusion dans un essai clinique à partir de ces résultats moléculaires. Si Analyse Médico-économique Dans le cadre du volet 3 de l’appel d’offres INCa, une étude a été réalisée par l’équipe du Dr Isabelle Durand-Zaleski pour estimer l’analyse coût-efficacité de ces panels. Cette analyse est actuellement complétée par une analyse d’impact budgétaire sur une étude de microcosting. Si groupe comparateur : Comparaison du service rendu entre patients qui ont accès à une RCP moléculaire (avec utilisation d’un panel NGS de taille moyenne ) et ceux qui n’y ont pas accès à une RCP moléculaire en terme de qualité de prise en charge, impact sur sa survie et sur sa qualité de vie. Les données issues du NGS (prescrit lors de RCPs moléculaires) seront comparées à la capacité des laboratoires à identifier ces altérations sans NGS. Durée de la participation de chaque patient A déterminer Durée prévisionnelle de Recrutement (DUR) Recrutement en cours – 1 année Nombre de patients / observations prévu(e)s à recruter (NP) A déterminer - Cinq centres participants avec RCPs moléculaires actives - Dix patients par mois pour chaque centre participant - 600 patients pour l’ensemble de l’étude (recrutement sur un an) Nombre de patients / observations à recruter / mois / centre ((NP/DUR)/NC)) A déterminerDix patients par mois pour chaque centre participant Nombre attendu de patients éligibles dans les centres Dix patients par mois pour chaque centre participant Participation d’un réseau de recherche A identifier par l’ensemble des centres participants Participation de partenaires industriels A déterminer Autres éléments garantissant la faisabilité du projet Financement actuel des premières RCP moléculaires et déploiement du NGS par les financements INCa Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique Meilleure orientation et délai d’orientation des patients vers des essais cliniques appropriés MOTS CLES Domaine du coordinateur : - Génétique somatique - NGS - Biomaqueurs - Médecine de précision - Co-coordinateur avec le Dr Olivier Delattre de la plate-forme Hospitalière de génétique moléculairesomatique des cancers de l’Institut Curie (label INCa).tumeurs solides - Responsable de l’Unité de Pharmacogénomique dans le Service de Génétique de l’Institut Curie. - Membre du Copil « Medecine personalisée » de UNICANCER - Membre expert du groupe de travail « AcSé Moléculaire » de l’INCa Domaine du rapporteur suggéré : - Génétiquegénétique somatique - NGS - Biomaqueurs - Médecine de précisiondes tumeurs solides COMMENTAIRES DES EXPERTS [citer] ET REPONSES CORRESPONDANTES1 [max 320 mots] 1 Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS.
