Lettre d’intention « Application du panel NGS avec une couverture de moins de 20kb à visée diagnostique et théranostique pour les tumeurs solides » Titre « Application du panel NGS avec une couverture de moins de 20kb à visée diagnostique et théranostique pour les tumeurs solides » Acronyme : NGS-K20 Première soumission de ce projet de recueil de données ? OUI Nom et prénom de l’investigateur-coordinateur Pr MOSSER -Jean PU-PH Biochimie et Biologie moléculaire CHU de RennesService de Génétique Moléculaire et Génomique e-mail : [email protected] tel : 0299284271 Financement(s) antérieur(s) dans le cadre des appels à projet de la DGOS Sociétés savantes coordinatrices GFCO (Jean Mosser) - GGC (C Noguès) – SFP (Jean-Yves Scoazec) Médecin, Chirurgien-Dentiste / Biologiste / Infirmière / autres Paramédicaux Anatomopathologiste, Biologiste /Techniciens et ingénieurs en biologie moléculaire Etablissement-coordonateur responsable du budget pour le Ministère de la santé CHU de Rennes Domaine de Recherche Tumeurs solides Nom du méthodologiste (+ tel + email) A déterminer Nom de l’économiste de la santé (si nécessaire) (+ tel + email) à déterminer parmi les économiste du volet 3 NGS-INCa Structure responsable de la gestion de projet A déterminer Structure responsable de l’assurance qualité A déterminer Structure responsable de la gestion de données et des statistiques A déterminer Nombre prévisionnel de centres d’inclusion (NC) 28 plateformes financées par l’INCa Pour l’analyse BRCA1/2 somatique : implication des 16 laboratoires réalisant l’analyse BRCA1/2 et impliqués dans l’essai PAOLA1 1 Co-investigateurs (1 à N) Nom Pr Karen Leroy Pr Marc Denis Dr Hélène Blons Pr Jean Mosser Etablissement Domaine d’expertise Ville Pays Hôpital E-mail Tel Spécialité}] AP-HP Cochin, Paris Typage NGS ciblé Tumeurs [email protected] solides 01 58 41 12 16 Oncologie moléculaire CHU Nantes Typage NGS ciblé ADN tumoral circulant HEGP Paris Typage NGS ciblé Tumeurs [email protected] solides 0156095686 Biochimie UF Typage NGS ciblé ADN de Pharmacogénétique et tumoral circulant Oncologie moléculaire CHU de Renne Typage NGS ciblé Tumeurs [email protected] solides 0299284271 Pr Nadem Soufir – Nathalie CHU de Bichat Anton-Theou Véronique Haddad Centre Léon Bérard Lyon Julien Edeline CLCC Rennes Ludovic Lacroix IGR Pr Cédric Lemaréchal CHU de Brest Pr F Pedeutour Laboratoire de Génétique des Tumeurs Solides CHU de Nice [email protected] Laboratoire de Cancérologie biologique CHU de Potiers Ambroise Paré Marseille Pr L. Karayan-Tapon Pr JF Emile Pr Hagay Sobol 2 Typage NGS ciblé Tumeurs solides, spécifiquement mélanome RNAseq application diagnostique neuroncologie et RCPmoléculaire Typage NGS ciblé Tumeurs solides Typage NGS ciblé ADN tumoral circulant Typage NGS ciblé Tumeurs solides Typage NGS ciblé Tumeurs solides Typage NGS ciblé Tumeurs solides GIST BRCA1/2 somatique PROJET DE RECHERCHE Rationnel (contexte et hypothèses) Ce projet s’inscrit dans la médecine de précision, guidée par la description des altérations génétiques tumorales à intérêt théranostique et/ou pronostic. Certaines drogues bénéficient d‘une AMM conditionnée par la présence d’altérations acquises. Concernant les tumeurs solides, il s’agit des mutations de BRAFV600 (mélanome - vemurafénib), des mutations de EGFR (cancer pulmonaire non à petite cellule - EGFR-TKI), de mutations des gènes KRAS et NRAS (cancer colorectal métastatique - anticorps anti-EGFR), de mutations de KIT et PDGFRA (GIST – imatinib et autres inhibiteurs) ou encore des mutations de BRCA1 et 2 (cancer ovarien avancé - olaparib). A ces altérations s’ajoutent d’autres mutations ayant un impact thérapeutique : ALK et MET (programme AcSe Crizo), BRAF (programme ACSE vemurafenib), mutations de résistance au traitement TKI-EGFR de 1e, 2e puis 3e génération, ou au vemurafénib. Le groupe de travail NGS de l’INCa a défini un panel minimal d’environ 100 cibles distribuées sur une vingtaine de gènes, pouvant être proposé aux patients en remplacement des forfaits par pathologie identifiés dans la liste complémentaire et basé sur la cotation N452 pour une AMM ou ATU conditionnée. Un second panel, également coté N452, regroupant l’ensemble des exons et jonctions introniques des gènes BRCA1 et 2 est nécessaire depuis l’AMM de l’olaparib. Les laboratoires pourront mettre en place des panels en fonction des applications choisies. Il s’agit de marqueurs ayant fait l’objet d’une validation clinique dans la littérature et ayant une application pour l’orientation diagnostique ou théranostique des patients (liste détaillée ci-dessous). Ils ont donc des applications immédiates et validées pour au moins un des cancers. Nous distinguerons pour l’évaluation les panels dédiés aux tumeurs solides avec prescription AMM (pouvant aussi être utilisé pour l’ADN tumoral circulant) et le panel contenant les gènes BRCA1 et 2 et spécifique aux cancers de l'ovaire. Ce séquençage haut débit (NGS) de moins de 20 kb permet une analyse systématique d’un plus grand nombre de cibles en harmonisant les procédures analytiques. Il permet aussi en complément du panel de moyenne taille (20-100kb) (de prévoir très en amont la possibilité pour le patient de bénéficier d'une prise en charge spécifique soit dans le cadre d'un essai soit dans le cadre d'une prise en charge hors AMM validée en RCP) l’inclusion de patients porteurs de mutations non référencées dans des essais cliniques. Ce séquençage peut être couplé à une RCP moléculaire. Ces panels courts NGS-K20 sont adaptés au diagnostic hebdomadaire et offrent une amélioration potentielle de la prise en charge via la détection d'un panel plus large de variants et de la possibilité d'utiliser ces panels pour la caractérisation de l'ADN tumoral circulant en diagnostic ou en suivi. Il est beaucoup plus rentable de travailler sur un panel de gènes dans le cas de l'ADNtc en particulier lorsque la mutation initiale n'est pas connue. et du suivi dynamique sur biopsie liquide des tumeurs solides. Il s’agit de rendre ces analyses dans un délai compatible avec la décision thérapeutique (7 à 15 jours). Le but principal de ce panel est de remplacer progressivement les recherches individuelles d’altérations marqueur par marqueur. Les données recueillies doivent permettre de montrer l’efficience du NGS par rapport aux techniques conventionnelles. Originalité et Caractère Innovant Cette approche NGS est en diffusion aux sein des laboratoires de génétique moléculaire des tumeurs. En 2014, 6 laboratoires avaient un rendu en NGS des marqueurs les plus fréquents dans le côlon et le poumon. En 2015, 15 laboratoires utilisent cette approche en routine et de nombreux laboratoires sont en cours de validation. L'augmentation du nombre de marqueurs testés par patient permet l’amélioration de la stratification moléculaire basée sur des altérations actionnables. Ces techniques bénéficient 3 d’une sensibilité et d’une spécificité suffisante pour tester les échantillons FFPE et plasmatiques (tableau FFPE vs techniques classiques et FFPE vs ADN circulant). Les marqueurs sélectionnés sont en phase précoce n’ayant pas fait l'objet d'une prise en charge publique dans le diagnostic moléculaire des tumeurs solides bénéficiant d’AMM ou ATU conditionnée. Cette approche ne conduit à aucun risque pour le patient ou l’opérateur par rapport aux techniques standard de génétique moléculaire. Cette approche peut entrainer la standardisation des méthodes de diagnostic. Les laboratoires ont en effet un spectre de méthodes très divers pour la recherche des anomalies moléculaires. Des études complémentaires ont montré que : 1. le NGS est une technique compatible avec le diagnostic moléculaire de routine en cancérologie (plusieurs publications ) 2. l’augmentation du nombre de marqueurs testés par patient peut avoir un impact dans prise en charge des patients (Barlesi, Lancet, 2016 ; mutation Met AcSe dans le poumon…) 3. que le NGS réduit le cout du test par cible Il faut donc démonter le rationnel médico-economique du forfait NGS-K20, ce qui constitue l’objet du projet. 4 Lettre d’intention « Application du panel NGS avec une couverture de moins de 20kb à visée diagnostique et théranostique pour les tumeurs solides » [max. 160 mots] Objet de la Recherche Marqueurs concernés et indications Pathologie – nature du panel Ovaire Poumon Côlon Mélanome ADN tumoral circulant poumon GIST Transcrits RNASeq poumon Gènes impliqués BRCA1/2 Forfait poumon + ERBB2 + BRAF (+ MET + + TP53 Forfait côlon + BRAF PIK3CA TP53 ERBB2/3 Forfait mélanome + KIT (3 exons) (poumon) EGFR + T790M + KRAS KIT + PDGFRA ALK+ROS1 RET Niveau de preuve AMM olaparib AcSe Biomarqueur émergents Sous pilote A déterminer Dr Hélène Blons / Pr Karen leroy En cours d’évaluation Pr Karen Leroy AMM Pr Nadem Soufir AMM Pr Marc Denis – Nantes Dr Hélène Blons Pr Jean-François Emile A déterminer AMM AMM crizotinib AcSe 5 Annexe I : Modèle de lettre d'intention du recueil de données dans le cadre d’une demande d’inscription au RIHN Rationnel en fonction des indications En cours d’élaboration L'intérêt d'une caractérisation moléculaire en panel de gènes est aussi de pourvoir interpréter un profil d'altérations et non une succession d'évènements individuels aussi, la mise en place de ce projet devrait permettre d'établir des relations génotype/réponse sur la bases des associations d'altérations en terme de réponse au traitement et de pronostic. Dans le cas de cancers comme le poumon, la multitude des cibles justifie la mise en place de ces stratégies en termes de cout et de rentabilité diagnostique Poumon Le diagnostic moléculaire joue aujourd’hui un rôle clé dans la prise en charge des patients atteints de cancers du poumon au stade métastatique. L’identification d’altérations génétiques « driver » récurrentes dans les adénocarcinomes du poumon a permis le développement de thérapies ciblées efficaces qui visent à rétablir le fonctionnement normal de la voie de signalisation en bloquant un oncogène. La mise en évidence du lien entre l’existence d’une mutation activatrice du récepteur à l’EGF (EGFR) et la réponse aux inhibiteurs du site tyrosine kinase (ITK) de l’EGFR est l’exemple princeps qui démontre l’impact du génotype tumoral sur le phénotype, permet de définir une prise en charge adaptée et au final conduit à la restriction de l’utilisation de certains médicaments à un groupe de patients dont les tumeurs sont génétiquement identifiées. L’analyse conjointe de KRAS peut être un élément d'exclusion en particulier des mutations de l’EGFR mais aussi d'autres drivers oncogéniques et d'éviter la multiplication des recherches qui seront peu rentables. Par ailleurs le développement de stratégies de prise en charge des patients avec une tumeur KRAS mutée est un vrai enjeu étant donné la fréquence de cette altération. De plus, des données récentes suggèrent que le profil d’altérations moléculaires associées aux mutations KRAS pourrait définir des sous-groupes de patients ayant des anomalies biologiques, une réponse immunitaire et des sensibilités thérapeutiques différentes (Skoulidis, Cancer Dis 2015) Les résultats de essais de phase 2 montrent très clairement que les patients atteints d'un cancer pulmonaire peuvent bénéficier d'un traitement anti BRAF si la tumeur porte la mutationp.V600E, l'impact de variants plus rares de BRAF restant à déterminer.L'identification de mutations de HER2 et MET peuvent avoir un impact quant à l'orientation vers une thérapie ciblant MET ou HER2. Ces marqueurs sont évalués dans les programmes comme AcSe ou Biomarqueur émergent (MET et BRAF, ERBB2). Il faut aussi situer des marqueurs complémentaires comme TP53 dont l’intérêt diagnostique doit être démontré, mais qui sert de contrôle de la cellularité tumorale. Des marqueurs comme STK11 pourront être utilisé dans la classification moléculaire prédictive de réponse au traitement. Côlon Les principaux marqueurs avec une AMM dans le cancer colorectal métastatique sont KRAS et NRAS. Les plateformes étudient parallèlement le gène BRAF qui peut être utilisé dans le cadre du diagnostic différentiel du syndrome de Lynch. Le caractère pronostique de ce marqueur est de plus en plus discuté (chimiothérapie intensive, essais précoces). Les mutations du gène PIK3CA sont aussi prévalentes dans le cancer colorectal. L’intérêt clinique est limité. Il a été évoqué une utilisation de cette information à visée prophylactique par un traitement à base aspirine faible dose (en cours évaluation). 6 Comme dans le cancer du poumon, le gène TP53 peut servir de contrôle technique si tout négatif et de valeur pronostique. Il est aussi intéressant dans le futur suivi par biopsie liquide. Mélanome Les principaux marqueurs avec une AMM dans le mélanome sont BRAF (V600) et NRAS. Dans les mélanomes acrolentigineux, il peut être mis en place un criblage du gène KIT. ADN tumoral circulant L’indication de l’étude de l’ADN tumoral circulant est aujourd’hui dans le cadre d’une autorisation de mise sur le marché d’un médicament antiEGFR et limité aux patients dont l’accès à du matériel tumoral exploitable n’est pas possible. Récemment, l’utilisation a été étendue pour le cancer du poumon dans le cadre du suivi de l’apparitions de mutations de résistance hors T790M. La place de ce marqueur devra être évalué dans le cadre d’un dossier spécifique pour étendre l’indication à d’autres cancers et situations. Il y a en effet un intérêt d'un typage multiple en l'absence de typage tumoral car il permet de balayer un ensemble d'altérations pour le diagnostic. Il existe d’autres approches pour évaluer ces marqueurs circulants qui sont cotés par gènes dans la liste RIHN et la liste complémentaire. La place du NGS est à définir dans ce recueil de données car il peut permettre d’intégrer plusieurs marqueurs et d’avoir une efficience par rapport à l’étude des pièces tumorales. Ovaire Le cancer de l’ovaire (papillaire séreux de haut grade) peut être pris en charge dans le cadre d’une analyse moléculaire des gènes BRCA1/2. Cette analyse ne peut être réalisées que par une technique NGS. GIST RNASeq sur des marqueurs validés Mots Clés [5] Médecine personnalisée, tumeur solide, diagnostic, NGS, RCP moléculaire Objectif Principal Démontrer l’apport du NGS dans l’amélioration de la prise en charge patients atteints d’une tumeur solide associée à une AMM ou ATU conditionnée Objectifs Secondaires Démontrer la faisabilité technique de l’acte en routine de diagnostic et à un cout raisonnable sur échantillon FFPE et sur plasma Critère d'évaluation principal (en lien avec l’objectif principal) Il s’agit de marqueurs dont l’évaluation clinique est pratiquement finalisée. L’approche NGS permet une étude efficiente de ces anomalies. L’impact est à la fois une réduction de coût, une réduction des délais et des informations plus complètes pour le patient. Critères d'évaluation secondaires (en lien avec les objectifs secondaires) Objectifs secondaires techniques 7 - Epidémiologie moléculaire et concordance avec la sensibilité et spécificité Nombre patients testés par semaine Pourcentage de résultats non contributifs Réduction significative des couts par rapport à l’approche acte ciblée Objectifs secondaires cliniques : - Nombre d’inclusion dans des protocoles cliniques - Amélioration des paramètres de réponse objectives - Amélioration de la survie globale - Amélioration de la survie sans progression Population d’étude L’indication principale de ce panel est en primodiagnostique ou à la recherche de résistance validées dans le cadre d’AMM. Il peut aussi être appliqué aux patients en échappement thérapeutique dans le cadre de RCP moléculaire. Plan expérimental Recueil de données en temps réel Etude de cohorte rétrospective Si Analyse Médico-économique Analyse coût-efficacité Analyse d’impact budgétaire Analyse de minimisation de coûts Les données sont en cours d’évaluation dans le cadre du volet 3 du projet NGS de l’INCa Si groupe comparateur : Le groupe de référence peut être les cas étudiés avec les méthodes conventionnelles non NGS. Durée de la participation de chaque patient A déterminer Durée prévisionnelle de Recrutement (DUR) A déterminer Nombre de patients / observations prévu(e)s à recruter (NP) A déterminer Nombre de patients / observations à recruter / mois / centre ((NP/DUR)/NC) A déterminer Nombre attendu de patients éligibles dans les centres A déterminer Participation d’un réseau de recherche A déterminer Participation de partenaires industriels A déterminer Autres éléments garantissant la faisabilité du projet A déterminer Bénéfices attendus pour le patient et/ou pour la santé publique La prise en charge par le NGS donne accès aux caractéristiques moléculaires des tumeurs plus rapidement et de manière plus exhaustive. A terme, il y a une amélioration significative de la prise en charge tout en maintenant les dépenses (augmentation du nombre de marqueurs analysés à coût constant). MOTS CLES Domaine du coordinateur : génétique moléculaire des tumeurs solides. Domaine du rapporteur suggéré : génétique moléculaire des tumeurs solides. 8 COMMENTAIRES DES EXPERTS [citer] ET REPONSES CORRESPONDANTES1 [max 320 mots] 1 Item à compléter si le projet a déjà été soumis à un appel à projets de la DGOS. 9