Interleukine-2 et Interféron dans le cancer du rein

ARTICLE
DE REVUE
Progrès en Urologie (2002), 12, 213-218
Interleukine-2 et Interféron dans le cancer du rein métastatique
L’expérience du Groupe Français d’Immunothérapie
Sylvie NEGRIER (1), Jean-Yves DOUILLARD (2), Frédéric GOMEZ (1), Christine LASSET (1) ,
Christine CHEVREAU (3), Bernard ESCUDIER (5)
(1)
Centre Léon Bérard, Lyon, France, (2) Centre René Gauducheau, Nantes, France,
Claudius Régaud, Toulouse, France, (4) Institut Bergonié, Bordeaux, France,
(5) Institut Gustave Roussy, Villejuif, France
(3) Centre
RESUME
Nous rapportons l'expérience des investigateurs du Groupe Français
d'Immunothérapie dans le traitement du cancer du rein métastatique par les cytokines à travers plusieurs essais thérapeutiques conduits successivement entre 1991 et
1998. Ce groupe a initialement conduit une large étude randomisée rapportée dans le
New England Journal of Medicine en 1998. comparant trois schémas thérapeutiques:
l'interleukine-2 intraveineuse, l'interféron seul et l'association de ces deux modalités
thérapeutiques. En termes de résultats, les deux cytokines ont un effet additif permettant un doublement du taux de réponse et de la survie sans progression à un an.
Malheureusement cet effet n'est pas retrouvé à long terme et il n'y a pas de différence de survie globale. Par ailleurs, les patients résistant à l'une des cytokines ne tirent
pas de bénéfice avec l'autre ultérieurement. Un sous-groupe de patients dont la probabilité de progression sous traitement était supérieure à 70% et la médiane de survie de 6 mois a été identifié. Ces patients présentent, de manière concomitante, des
métastases initiales dans l'année suivant le diagnostic de tumeur rénale, plusieurs
organes métastatiques et un envahissement hépatique.
Par la suite, plusieurs essais testant les deux cytokines s.c. ont apporté des résultats
médiocres, avec des taux de réponse faibles, même en association avec le 5-fluorouracile. Ainsi, dans l'expérience française, les schémas de cytokines s.c. sont assez
décevants. Ces résultats ont été pris en compte dans le programme d'évaluation en
cours actuellement (programme Percy) qui est basé sur la sélection des patients en
fonction des facteurs pronostiques.
Mots clés : Rein, Cancer, métastases, interféron, interleukine-2.
A la fin des années 80, l'équipe du Docteur S.
Rosenberg (National Cancer Institute, Bethesda, USA)
a ouvert la voie à l'immunothérapie en cancérologie en
rapportant les premiers essais utilisant l'interleukine-2
(IL2) dans les cancers avancés [11, 12], principalement
le mélanome et le cancer du rein, déjà identifiés comme
les tumeurs les plus sensibles à ce nouvel agent thérapeutique. L'absence de résultats des traitements
conventionnels dans le cancer du rein explique l'enthousiasme initial qu'a suscité l'IL2 en dépit de ses
effets secondaires sévères [15].
marché en France en 1990. Toutefois, l'enthousiasme
est aujourd'hui retombé en raison de ses résultats décevants en matière de ratio efficacité/toxicité. Les nombreuses questions que se posait la communauté médicale française sur l'avenir des traitements par l'IL2, particulièrement en raison de leur coût élevé, ont amené la
création du Groupe Français d'Immunothérapie. Ce
groupe de cancérologues français responsables de
l'évaluation clinique de l'IL2 chez les patients porteurs
de cancer du rein métastatique a rassemblé des investigateurs issus de 25 établissements (19 centres de lutte
Comme la plupart de leurs homologues européens, les
investigateurs français ont participé au programme de
développement clinique de l'IL2 dans le cancer du rein
métastatique. L'IL2 a été largement utilisée en cancérologie et a fait l'objet d'une autorisation de mise sur le
Manuscrit reçu : juillet 2001, accepté : novembre 2001.
Adresse pour correspondance : Dr. S. Négrier, Dé partement d’Onc ologie
Médicale, Centre Léon Bérard, 28, rue Laënnec, 69373 Lyon Cedex 08.
e-mail : [email protected]
213
S. Négrier et coll., Progrès en Urologie (2002), 12, 213-218
contre le cancer et 6 hôpitaux universitaires). Plusieurs
essais thérapeutiques ont été conduits successivement
entre 1991 et 1998. Cet article résume les résultats de
ces essais en tentant de souligner leur intérêt pratique
pour le patient.
Tableau I. Causes d’exclusion du protocole CRECY.
N = 711 patients inéligibles
ECOG PS ≥ 2
25%
Age < 18 ou > 65
17%
Dysfonctionnement organique
13%
Le protocole CRECY
Métastases cérébrales
12%
Les résultats de cet essai ont fait l'objet d'un rapport
détaillé dans le New England Journal of Medicine [5].
Il s'agissait d'un essai multicentrique comparant 3 schémas thérapeutiques différents : IL2 intraveineuse
contre α-Interféron (IFN) contre une association IL2
i.v. - IFN, chez des patients porteurs de cancer du rein
métastatique. En cas d'échec du traitement initial, le
protocole prévoyait un traitement croisé par l'autre
cytokine injectée seule. Des régressions tumorales
spectaculaires et durables ayant été antérieurement rapportées chez certains patients, les investigateurs ont
jugé contraire à l'éthique d'ajouter un bras contrôle sans
traitement. De plus, en raison de la sélection nécessaire des patients pour cet essai, il a été décidé d'enregistrer également les patients non éligibles ainsi que la raison principale de leur inéligibilité.
Traitement antérieur
11%
Refus du patient
6%
Causes diverses
16%
RESULTATS DES ESSAIS THERAPEUTIQUES
Tableau II. Résultats des 3 groupes de patients du protocole
CRECY en fonction du schéma thérapeutique.
IL2
IFN IL2 + IFN
P
Taux de réponse (%)
6,5
7,5
18,6
< 0,01
Survie à 1 an sans évènement (%)
15
12
20
0,01
Survie globale (médiane en mois)
12
13
17
0,55*
* log. rank test.
Un total de 425 malades ont été randomisés dans le
protocole CRECY en un peu plus de 4 ans; 722 autres
ont été considérés inéligibles au cours de la même
période. Les principales raisons d'exclusion sont
détaillées au Tableau I, la plus fréquente étant un mauvais indice de performance dont on sait qu'il est corrélé à un mauvais pronostic.
En termes de résultats l'effet des deux cytokines a semblé, dans un premier temps, se cumuler dans le bras
associant les 2 cytokines. En effet, le taux de réponse et
le taux de survie sans événement à un an sont améliorés de façon significative pour ce groupe de patients
par rapport aux résultats obtenus avec chacune des
deux cytokines utilisée seule (Tableau II). Cependant,
cet effet cumulatif ne se retrouve pas à plus long terme
puisque la survie globale des patients est identique
dans tous les groupes (Figure 1). Ce dernier résultat
pourrait être dû en partie à l'effet du traitement croisé.
Figure 1. Courbes de survie globale des patients (test de
Kaplan-Meier) en fonction du schéma thérapeutique :
IL2+IFN (pointillé en vert), IL2 (trait noir) et IFN (pointillé
rouge).
tumorale significative chez une petite minorité de
malades traités; b) ces régressions sont généralement
provoquées par l'association des 2 cytokines plutôt que
par les traitements utilisant une seule cytokine (2 fois
plus en nombre); c) l'association des cytokines ne
confère pas d'avantage en termes de survie globale par
rapport à leur utilisation en monothérapie.
Toutefois, le traitement croisé n'a pas apporté de résultats intéressants. En effet, les patients non répondeurs à
un premier traitement par l'une des deux cytokines ne
tiraient aucun bénéfice d'un traitement par l'autre cytokine proposée en seconde intention [3]. Ainsi, l'absence de gain de survie de l'association IL2-IFN par rapport à chaque cytokine utilisée seule semble donc un
résultat tout à fait fiable.
Facteurs pronostiques
De nombreuses questions demeuraient donc quant à
l'utilité de l'administration en routine des cytokines
L'essai CRECY a permis de conclure que : a) les traitements par IL2 et/ou IFN permettent une régression
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Tableau III. Facteurs pronostiques de décès lié au traitement
dans le cadre du protocole Crécy.
Indice de performance avant traitement
0 vs 1 vs 2
P = 0,001
Perte de poids récente > 10%
P = 0,004
Délai entre le diagnostic et l’apparition des
métastases
P = 0,01
Dose administrée > dose théorique médiane
P = 0,03
Figure 2. Probabilité de réponse tumorale selon les combinai sons thérapeutiques.
22/425 patients sont décédés pendant le traitement de diverses causes indépendantes de leur maladie.
altéré au premier jour de traitement, un amaigrissement
récent supérieur ou égal à 10% du poids et un intervalle entre tumeur primitive et métastases de moins d'un
an sont corrélés avec un risque de décès sous traitement
par IL2 intraveineux.
pour le traitement du cancer du rein métastatique. Nous
avons analysé plusieurs types de facteurs pronostiques
afin de rassembler suffisamment d'informations pour
aider la prise de décision médicale par l'oncologue.
Nous avons évalué, par des analyses univariées et multivariées, les facteurs prédictifs de décès lié au traitement, de réponse tumorale ou de progression rapide de
la maladie.
Facteurs prédictifs de réponse tumorale
Les résultats de l'étude multivariée des facteurs prédictifs de réponse tumorale ou de progression sont résumés au Tableau IV. La probabilité d'obtenir une régression tumorale significative est corrélée à deux facteurs
indépendants seulement : l'administration d'un traitement combiné associant IL2 et IFN et une atteinte
métastatique limitée à un seul organe. Les différentes
probabilités de réponse en fonction de ces deux facteurs sont données à la Figure 2.
Facteurs prédictifs de décès lié au traitement
Une corrélation a pu être démontrée entre la survenue
de décès consécutifs au traitement et certains facteurs
pronostiques déjà connus dans cette maladie (Tableau
III). Nos résultats montrent que les patients porteurs de
tumeurs très avancées ou agressives ne supportent pas
les traitements par IL2 i.v. et que ceci peut être à l'origine de leur décès prématuré. En effet, un état général
Facteurs prédictifs de progression tumorale
Dans l'idée d'épargner aux patients non sensibles aux
Tableau IV. Analyse multivariée des facteurs pronostiques de réponse ou de progression.
Caractéristiques
Modèle logistique
Intervalle
Risque relatif*
confiance = 95%
Bras de traitement 3 contre 1 ou 2)
3,5
[1,9; 6,5]
Nombre de sites métastatiques (1 contre ≥ 2)
3,0
[1,5; 5,6]
Nombre de sites métastatiques (1 contre ≥ 2)
2,8
[1,7; 4,8]
Survie sans métastase ≤ 12 mois contre 12 mois)
2,5
[1,1; 3,9]
Métastases hépatiques (Oui/non)
2,1
[1,2; 5,0]
Bras de traitement (1 ou 2 contre 3)
1,8
[12,1; 2,8]
Envahissement médiastinal (Oui/non)
1,7
[1,0; 2,7]
Facteurs prédictifs de réponse tumorale*
Facteurs prédictifs de progression
* Les facteurs suivants, dont la valeur était statistiquement significative dans l’analyse univariée, ont été inclus dans le modèle : bras de traitement (1 ou 2 contre 3); nombre
de sites métastatiques (1 contre ≥ 2); ECOG (0 contre 1 ou 2); envahissement osseux (oui/non); envahissement pulmonaire (Oui/non); envahisseent hépatique (Oui/non);
autres sites (oui/non).
215
S. Négrier et coll., Progrès en Urologie (2002), 12, 213-218
+ 5-FU [P = 0,1]). Nous avons conclu à l'absence d'intérêt de l'adjonction de 5-FU pour le traitement du cancer du rein métastatique ; de plus, cette combinaison de
cytokines par voie sous-cutanée ne présente qu'une
efficacité très limitée.
En raison des taux de réponse faibles obtenus dans chacune de ces études, un nouvel essai de phase II a été
initié pour tester un traitement combiné identique, en
doses et en schéma d'administration, à celui de l'étude
CRECY, mais l'IL2 était administrée par voie sous-cutanée et non plus par voie intraveineuse [12]. Les résultats obtenus sur 67 patients se sont révélés une fois
encore décevants, avec un taux de réponse de 7% et
une toxicité sévère par rapport aux autres traitements
sous-cutanés. Nous en avons conclu que les doses de
cytokines élevées utilisées dans ce protocole, plutôt
que la voie d'administration du produit, pouvaient
expliquer les réactions toxiques. Cela semblait confirmer que les traitements par l'association d'IL2 et d'IFN
sous-cutanés avaient une activité antitumorale très
limitée.
Figure 3. Risque de progression en fonction de la combinaison
de différents facteurs cliniques.
cytokines un traitement inutile, il nous a paru utile
d'identifier des facteurs prédictifs de progression tumorale sous traitement. Quatre facteurs indépendants ont
été mis en évidence (Tableau IV). La combinaison de
ces différents facteurs cliniques entraîne un risque de
progression tumorale variable comme le montre la
Figure 3. Ainsi, un sous-groupe de patients présentant
un risque de progression supérieur à 70% malgré la réalisation d'un traitement combiné a pu être identifié. Ces
patients présentent, de manière concomitante, 2 sites
métastatiques ou plus, une atteinte hépatique, ainsi
qu'un intervalle réduit (moins de 12 mois) entre le diagnostic de la tumeur primitive et l'occurrence des métastases. Ce sous-groupe, soit 20% des patients inclus
dans l'étude, présentait une survie limitée, avec une
médiane de 6 mois. A la suite de cette analyse, un
consensus a été trouvé, parmi les investigateurs, pour
ne plus inclure ces patients à forte probabilité de progression dans les protocoles de traitement par cytokines.
DISCUSSION ET PERSPECTIVES
Vers la fin de l'année 1998, les investigateurs du groupe Immunothérapie se sont réunis pour débattre de l'intérêt de ces traitements pour les patients atteints de cancer du rein métastatique. La pri ncipale question
concernant l'utilité de l'IL2 et de l'IFN n'avait pas été
tranchée. Un nouvel essai incluant un groupe de
patients non traités de manière à essayer d'apporter une
réponse à cette interrogation a été proposé. Afin d'élargir le recrutement potentiel, le Groupe Françai s
d'Immunothérapie a fusionné avec un autre groupe collaboratif français, le groupe SCAPP, qui avait parallèlement réalisé différentes études avec de l'IL2 souscutanée seule dans le cancer du rein métastatique [14].
Les deux groupes ont interrogé les investigateurs, ainsi
qu'un certain nombre de médecins référents et de
patients, sur la faisabilité d'un essai randomisé comparant deux bras, l'un incluant des patients traités par
cytokines, l'autre des patients ne recevant aucun traitement ou recevant un placebo. Les patients, dans leur
grande majorité, ont indiqué qu'ils refuseraient de participer à un essai de ce type pour des raisons évidentes,
tandis que la plupart des investigateurs et des médecins
traitants ont admis qu'ils accepteraient d'inclure des
malades à l'exception de ceux qui avaient une réelle
chance de régression tumorale sous traitement.
Administration des cytokines par voie sous-cutanée
Au terme du protocole CRECY, le Groupe Français
d'Immunothérapie a étudié l'effet de différents schémas
thérapeutiques associant IL2 et IFN par voie sous-cutanée. Cette voie d'administration a été préférée pour
l'IL2 après la publication de plusieurs essais de phase II
[1, 13], car elle s'est avérée moins toxique que la voie
intraveineuse. Les taux de réponse maximum semblaient être obtenus par l'association des deux cytokines avec le 5-fluorouracil (5-FU) [2, 4]. Le groupe
d'Immunothérapie a réalisé 2 essais successifs (un essai
de phase II et un essai randomisé) afin de tester la combinaison de ces produits: IL2, IFN et 5-FU.
Le même traitement sous-cutané a été administré dans
chacun des deux essais. Seul le 5-FU a été supprimé
dans l'un des bras de l'essai randomisé. Les résultats
furent très décevants, avec un taux de réponse de seulement 1,8 % dans l'essai de phase II [10]. Aucune différence n'a été notée entre les groupes avec ou sans 5FU en ce qui concerne les taux de réponse, de survie
sans événement ou de survie globale [7] (taux de réponse : 1,8 % avec IL2 + IFN contre 8,2 % avec IL2 + IFN
Durant le temps de ces réflexions et des discussions
stratégiques, 2 essais ont été publiés, rapportant des
résultats en faveur de l'utilisation de l'IFN. Le groupe
d'étude sur le cancer du rein du Medical Research
Council en Grande-Bretagne a montré un gain limité
mais significatif en matière de survie avec des doses
216
S. Négrier et coll., Progrès en Urologie (2002), 12, 213-218
modérées d'IFN, par rapport à l'administration d'acétate de medroxyprogestérone [5]. Quelques mois plus
tard, un groupe finlandais a montré qu'une combinaison d'IFN et de vinblastine permettait un gain de survie significatif par rapport à la vinblastine utilisée
seule [9].
Il nous paraît donc important, à la lumière de notre
expérience, de définir pour l'avenir les critères qui permettront de décider s'il est utile ou non de mettre en
œuvre des traitements dont les effets secondaires sont
sévères et altèrent la qualité de vie des patients.
L'étude des facteurs pronostiques permet une meilleure sélection des patients et représente donc l'un des
principaux outils dont nous disposons. L'élaboration
de nouvelles stratégies thérapeutiques et la découverte
de nouvelles molécules doivent représenter l'un des
objectifs majeurs de la recherche dans ce domaine clinique.
La sélection des patients est alors apparue comme l'aspect le plus problématique. Nous avons donc décidé
d'utiliser les facteurs pronostiques identifiés par l'étude
CRECY et de fonder notre stratégie thérapeutique sur
cette sélection. Il a été admis que les malades de mauvais pronostic seraient exclus des futurs essais avec
IL2 et IFN. Il s'agit des malades dont l'indice de performance est faible (indice de Karnofsky <80%) et du
sous-groupe défini par l'étude CRECY comme ayant une
probabilité de progression de plus de 70% malgré traitement (cf. page 5).
Remerciements
Ce travail a bénéficié du soutien de l'Association pour la
Recherche contre le Cancer (ARC).
REFERENCES
Nous avons ensuite déterminé quels étaient les patients
qui présentaient la plus forte probabilité de réponse au
traitement selon les facteurs définis par l'étude CRECY;
il s'agissait des malades présentant un seul site ou
"organe" métastatique. Pour ceux-ci, soit 25% des
patients inclus, la probabilité de régression tumorale
objective (supérieure à 50% de la masse tumorale)
sous traitement combiné par IL2 i.v. est de 37,5%.
1. ATZPODIEN J., KORFER A., FRANKS C.R., POLIWODA H.,
KIRCHNER H. Home therapy with recombinant interleukin-2 and
interferon-alpha 2b in advanced human malignancies. Lancet, 1990,
335, 1509-1512.
2. ATZPODIEN J., KIRCHNER H., HANNINEN E.L., KORFER A.,
FENNER M., MENZEL T., DECKERT M, FRANZKE A., JONAS
U., POLIWODA H. European studies of interleukin-2 in metastatic
renal cell carcinoma. Semin. Oncol., 1993, 20(6 Suppl. 9), 22-26.
Dans ce groupe particulier nous comparons l'intérêt
d'un traitement combiné avec IL2 i.v. et IFN à celui
d'un traitement associant ces 2 cytokines par voie souscutanée (essai randomisé à 2 groupes). Le reste des
patients, ceux qui ont plus d'un site envahi tout en
conservant un bon état général, mais sans présenter
tous les critères du groupe de mauvais pronostic,
constituent le groupe de pronostic intermédiaire. Pour
ces patients, l'intérêt des cytokines est vraiment discutable. Ils sont donc inclus dans un essai randomisé
comparant l'administration de cytokines par voie souscutanée par rapport à un bras contrôle de traitement par
acétate de medroxyprogestérone. Ces deux essais complémentaires sont menés en parallèle dans le cadre du
programme PERCY qui regroupe 78 centres français. Ce
programme d'évaluation qui a débuté en Janvier 2000
prévoit d'inclure 700 patients au total.
3. ESCUDIER B., CHEVREAU C., LASSET C., DOUILLARD J.Y.,
RAVAUD A., FABBRO M., CATY A., ROSSI J.F., VIENS P., BERGERAT J.P., SAVARY J., NEGRIER S. Cytokines in Metastatic
Renal Cell Carcinoma: Is It Useful to Switch to Interleukin-2 or
Interferon After Failure of a First Treatment? J. Clin. Oncol., 1999,
17, 2039-2043.
4. HOFMOCKEL G., LANGER W., THEISS M., GRUSS A., FROHMULLER H.G. Immunochemotherapy for metastatic renal cell carcinoma using a regimen of interleukin-2, interferon-alpha and 5fluorouracil. J. Urol., 1996, 156, 18-21.
5. M.R.C.R.C.C. Interferon-alpha and survival in metastatic renal carcinoma: early results of a randomised controlled trial. Medical
Research Council Renal Cancer Collaborators. Lancet 1999, 353,
14-17.
6. NEGRIER S., ESCUDIER B., LASSET C., DOUILLARD J.Y.,
SAVARY J., CHEVREAU C., RAVAUD A., MERCATELLO A.,
PENY J., MOUSSEAU M., PHILIP T. TURSZ T. Recombinant
human interleukin-2, recombinant human interferon alfa-2a, or both
in metastatic renal-cell carcinoma.
Grou pe Francais
d'Immunotherapie. New Engl. J. Med., 1998, 338, 1272-1278.
CONCLUSIONS
7. NEGRIER S, CATY A, LESIMPLE T, DOUILLARD JY, ESCUDIER B, ROSSI J F, VIENS P, GOMEZ F. and th e French
Immunotherapy Group, FNCLCC. Treatment of patients with
metastatic renal carcinoma with a combination of subcutaneous
interleukin-2 and interferon alfa with or without fluorouracil. J. Clin.
Oncol., 2000, 18, 4009-4015.
Le devenir des patients atteints de cancer du rein métastatique n'a pas évolué de façon spectaculaire en ce
début de 21ème siècle. Toutefois, un pourcentage très
faible d'entre eux peut aujourd'hui espérer obtenir une
rémission importante et durable grâce aux traitements
par IL2 et/ou IFN. Malheureusement, il est également
vrai qu'aucun autre agent thérapeutique n'a apporté de
résultats intéressants reproductibles dans ce type de
tumeur jusqu'à présent.
8. NE GRIER S., RAVAUD A., DELVA R., CHEVREAU C.,
DOUILLARD J.V., FARGEOT P., DREVON M., GOMEZ F., and
the French Immunotherapy Group, FNCLCC. Combination of cytokines in metastatic renal cell carcinoma (MRCC). Is the subcutaneous (sc) route less active than the intravenous (iv) route? Proc.
Am. Soc. Clin. Oncol., 1999, 18, 331a (abst. 1273).
217
S. Négrier et coll., Progrès en Urologie (2002), 12, 213-218
9. PYRHONEN S., SALMINEN E., RUUTU M., LEHTONEN T.,
NURMI M., TAMMELA T., JUUSELA H., RINTALA E., HIETANEN P., KELLOKUMPU-LEHTINEN P.L. Prospective randomized
trial of interferon alfa-2a plus vinblastine versus vinblastine alone in
patients with advanced renal cell cancer. J. Clin. Oncol., 1999, 17,
2859-2867.
essentiellement de mettre en évidence l’absence d’intérêt de ces
thérapeutiques chez bon nombre de patients présentant des facteurs pronostiques défavorables. Ils ont ainsi permis de mieux
préciser les indications et les modes d’administration pour permettre aux patients d’en tirer les meilleurs bénéfices possibles.
Malheureusement l’ensemble de leurs travaux confirme que
nous sommes loin d’avoir une thérapeutique efficace et recommandée dans cette pathologie. En plus de leur apport original,
ils se sont efforcés d’évaluer le bien-fondé de certaines propositions thér ape utiques pa r des associations telles que
l’Interleukine, l’Interféron et le 5-FU, mais ils n’ont malheureusement pas pu, comme d’autres, reproduire les résultats initiaux
extraordinaires des promoteurs de la méthode. Leurs conclusions sont tout à fait éclairantes sur ce que peut atendre le clinicien en terme de bénéfice pour son patient de l’immunothérapie
dans le cancer du rein métastatique.
10. RAVAUD A., AUDHUY B., GOM EZ F. , ESCUDIER B. ,
LESIMPLE T., CHEVREAU C., DOUILLARD J.Y., CATY A.,
GEOFFROIS L., FERRERO J.M., LINASSIER C., DREVON M.,
NEGRIER S. Subcutaneous interleukin-2, interferon alfa-2a, and
continuous infusion of fluorouracil in metastatic renal cell carcinoma:
a multicenter phase II trial. Groupe Francais d'Immunotherapie. J.
Clin. Oncol., 1998, 16, 2728-2732.
11. ROSENBERG S.A., LOTZE M.T., MUUL L.M., LEITMAN S.,
CHANG A.E., ETTINGHAUSEN S.E., MATORY Y.L., SKIBBER
J.M., SHILONI E., VETTO J.T., et al. Observations on the systemic
administration of autologous lymphokine-activated killer cells and
recombinant interleukin-2 to patients with metastatic cancer. New
Engl. J. Med., 1985, 313, 1485-1492.
____________________
12. ROSENBERG S.A., LOTZE M.T., MUUL L.M., CHANG A.E.,
AVIS F.P., LEITMAN S., LINEHAN W.M., ROBERTSON C.N.,
LEE R.E., RUBIN J.T., et al. A progress report on the treatment of
157 patients with advanced cancer using lymphokine-activated killer
cells and interleukin-2 or high-dose interleukin-2 alone. New Engl. J.
Med., 1987, 316, 889-897
13. SLEIJFER D.T., JANSSEN R.A., BUTER J., DE VRIES E.G.,
WILLEMSE P.H., MULDER N.H. Phase II study of subcutaneous
interleukin-2 in unselected patients with advanced renal cell cancer
on an outpatient basis. J. Clin. Oncol., 1992, 10, 1119-1123.
14. TOURANI J.M., PFISTER C., BERDAH J.F., BENHAMMOUDA
A., SALZE P., MONNIER A., PAULE B., GUILLET P., CHRETIEN
Y., BREWER Y., DI PALMA M., UNTEREINER M., MALAURIE
E., TADRIST Z., PAVLOVITCH J.M., HAUTEVILLE D., MEJEAN
A., AZAGURY M., MAYEUR D., LUCAS V., KRAKOWSKI I.,
LARREGAIN-FOURNIER D., ABOURACHID H., ANDRIEU
J.M., CHASTANG C. Outpatient treatment with subcutaneous interleukin-2 and interferon alfa administration in combination with fluorouracil in patients with metastatic renal cell carcinoma: results of a
s eq uen tial n onran domized phase II stu dy. Subcutaneous
Administration Propeukin Program Cooperative Group. J. Clin.
Oncol. 1998, 16, 2505-2513.
15. YAGODA A., ABI-RACHED B., PETRYLAK D. Chemotherapy for
advanced renal-cell carcinoma: 1983-1993. Semin. Oncol., 1995, 22,
42-60.
SUMMARY
Interleukin-2 and interferon in metastatic renal cancer. The
French Immunotherapy Group experience.
The authors repor t the e xperience of the investigators of the
Groupe Français d’Immunotherapie in the treatment of
me tastatic renal canc er by cy tokine s based on sev eral clini cal trials conduc ted successively between 1991 and 1998.
This group initially c onduc ted a large-scale randomized trial
reported in the New England Journal of Medicine in 1999,
comparing three treatment regimens: intravenous interleu kin-2, interfe ron alone and a c ombination of these two treat me nt modalities. The two cytok ines demonstrated an additiv e
effect allowing doubling of the re sponse rate and the one year progression-free survival. Unfortunately, this effect was
not maintained in the long term and no ov erall survival dif ference was observ ed. Patie nts resistant to one of the two
cytok ines also faile d to respond to the other cy tokine admi nistered subse quently. A subgroup of patients was ide ntified
with a probability of progression during treatment greater
than 70% and a median survival of 6 months. These patients
concomitantly presented initial me tastases during the year
following the diagnosis of renal cance r, inv olving sev eral
organs inc luding the liver.
Several subsequent trials testing the two cytokines by SC injec tion provided poor results, with low response rates, even in com bination with 5-fluorouracil. In the French experience, SC cyto kine regimens are therefore fairly disappointing. These results
were taken into account in the ongoing evaluation programme
(Percy programme) based on patient selection as a function of
prognostic factors.
Commentaire de Didier Jacqmin, Service de Chirurgie
Urologique, Hospices Civils de Strasbourg.
Dans cette revue les auteurs font le point sur l’intérêt et les indications de l’imunothérapie dans le cancer du rein métastatique. Il
s’agit là d’une équipe de renommée internationale qui a su par
des études bien menées analyser avec fiabilité les résultats de ces
traitements dans le cancer du rein métastatique. Leur apport a été
Key-Words: Kidney, cancer, metastases, Interferon, Interleukin-2.
____________________
218