Cytokines, chimiokines
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Cours N N°°2 = 8 septembre 2011 Cytokines, chimiokines F. Bérard UFR LYON SUD Année 20112011-2012 Définitions é o s • Cytokines : 60 peptides ou gp produites par des cellules en réponse à des stimulations – Interleukines (1 à 30) : rôle de médiateurs entre les cellules du SI (lymphokines : cytokines produites / lymphocytes) – Facteurs de stimulation des colonies ((CSF)) – Interférons – Chimiokines – Facteurs de croissance (GF) Modes d’action des ctk • Autocrine (ex : IL IL--2) • Paracrine • Endocrine (ex : IL IL--1, IL IL--6) • Cytokines = action via un récepteur de forte affinité,, couplés à des tyrosines kinases : affinité phosphorylation h h l ti du d recepteur, recepteur t , puis i transduction du signal vers le noyau Cytokines et récepteurs Immunité innée et cytokines exemple : activation du macrophage LPS TLR--4 TLR NF--KB NF TNFα TNFα IL--1 IL Effets d’interactions entre cytokines 0 Cytokine 1 Cytokine 2 Effet et additif add t Cytokine 1 + cytokine 2 Effet synergique Cytokine 1 + cytokine 2 Cytokine 3 Effet inhibiteur Cytokine 2 + cytokine 3 0 5 10 15 Effet biologique 20 25 Les interleukines • IL-1, IL-8, IL-6, IL-23, IL-17: Inflammation, • • • • destruction de la matrice IL-4, IL-10, IL-13: Anti-inflammation, fibrose fib IL-4, IL-13: Allergie, g production p d’IgE g IL-5: Allergie, activation des éosinophiles IL 10 P IL-10: Production d ti d’I d’IgG G ett d’autoanticorps d’ t ti Modulation de l’action l action de l ’IL ’ILIL-1 Anticorps anti-IL 1 IL 1 α/β IL 11-RA RA Récepteur IL-1 type I +++ Récepteur IL 1 soluble type II +++ Cible Effets biologiques Anakinra TNF : récepteurs de mort • TNF α (cachectine) : chromosome 6 (classe III) – Stimule la sécrétion de ILIL-1, ILIL-6, ILIL-8 – Stimule l’endothélium : diapédèse des GB, activité pro--coagulante pro – Proinflammatoire (Ac thérapeutiques anti TNF) – Actions antianti-tumorale, tumorale antianti-parasitaire, parasitaire antianti-virale – Inhibe la lipogénèse, favorise la lipolyse Modulation de l’action du TNFα TNFα Anticorps anti anti-TNFα TNFα TNFα Remicade Humira R soluble l bl p55 55 R TNF α p55 R TNF α p75 R soluble p75 Enbrel Cible Effets biologiques Interleukine--2 Interleukine • Production / LT et cellules NK • Récepteur à l’IL l’IL--2 : – IL IL--2 Rβ Rβ : surface des LT – IL IL--2 Rα Rα : haute affinité : inductible (CD25) – IL IL--2 R Rγγ : partagé avec ILIL-4, 4 7, 7 99, et 15 • Rôles : – Activation et prolif des LT et des NK – Prolif des LB (avec ILIL-1) • Utilisée en ttt (Kc du rein, MM, VIH,...) • Productions ILIL-2 et CD25 inhibées / ciclosporine Interleukine--4 Interleukine • Cytokine C t ki produite d it / cellules ll l TH2 – Facteur de croissance des LB +++,, et CMH de classe II – Swith S ith IgE I E (aussi ( i ILIL-13) 13),, IgG1 I G1 – Augmente g synthèse y des récpteurs p aux IgE g Interleukine--5 Interleukine • Cytokine produite / cellules TH2 – Facteur de croissance médullaire des polynucléaires p y eosinophiles p – .... IL4 / IL13 ALLERGÈNE CTLA-4 CD28 CD80 / CD86 Activation de la transcription du gène Ig M CD4 CELLULE T c Récepteur p T Ligand CD40 CMH Cl Classe II CD40 Activation de la commutation isotypique IgE CELLULE B CELLULE T CYTOKINES CELLULES STROMALES PLASMOCYT E Interleukine--6 : inflammation Interleukine • Production / macrophages, macrophages cellules endoth endoth,, épithéliales, mésenchymes, fibroblastes,... – production des protéines de la phase aigüe de la réaction inflammatoire / foie, en particulier CRP (avec IL IL--1 et TNF TNFα α) – fièvre (avec ILIL-1) Interleukine--10 : antiInterleukine anti-inflammatoire • Production /LTh2, LB activés, monomono-macro, kératinocytes, y , cytotrophoblaste y p (placenta)) (p kératinocytes • Inhibe I hib LTh1 et réponse é cellulaire ll l i cytotoxique i en général • Inhibe I hib sécrétion é éti de d ILIL-1, 1 66, 8, 8 TNF TNFα α, GMGM-CSF,... CSF par les monocytes IL--12 : LA cytokine IL y p pro TH1 • Production par les DC matures, matures macrophages, macrophages LB et PNN • Rôle majeur sur différenciation des TCD4+ naïfs en Th1 producteurs d’IFN d’ d IFN IFNγγ • NB : ILIL-23: idem ILIL-12 ex : Le Macrophage activé par LPS (TLR4) secrète • • • • • IL-1 : proinflammatoire +++ ILTNF α : proinflammatoire +++ IL--6 : activation Lymphocytes + production Ac IL IL--8 : recrutement PN et LT aux sites infectieux IL IL--12 : Différenciation CD4+ en TH1, active NK IL • Boucle d’amplification LPSLPS-TNF TNF--IFN IFNγγ-TNF IL17 et Cellules Th17 IFN--γ IFN T-bet IL--12 IL IL--18 IL IFN--γ IFN IL-12 ILIL--18 IL NK , macrophages IL--17A, ILIL IL17F RORgammat LT CD4+ naif TGF--β + ILTGF IL-6 + IL--1 IL IL--4 IL Th1 ILIL12R ILIL23 Neutrophiles Th17 ILIL23R IL--4 GATA IL GATA--3 IL--4 IL Eosinophiles, basophiles IL--4 IL Th2 IL--4R IL Equilibre des cytokines et immunité Th 1 IL 2 IFN γ Th 2 IL 12 IL 4 IL 13 IL 5 IL 10 INHIBITION Immunité cellulaire Immunité humorale (IgE, IgG) Activation de cytotoxicité Activation des éosinophiles Activation des monocytes Déactivation des monocytes et cytotox Induction des cytokines proinflammatoires Induction des cytokines anti-inflammatoires Cytokines Th et maladies TH 1 IL 2 TH 2 IFN γ IL 12 IL 4 IL 13 IL 5 IL 10 INHIBITION Arthrite de Lyme Tuberculose Lèpre Maladies allergiques Asthme Sclérodermie Polyarthrite rhumatoïde Sclérose en plaques Crohn Psoriasis Endocrinopathies auto-immunes Lupus Infection VIH Grossesse Les CSF (colony stim factors) = facteurs de croissance • ILIL-3 (cellules multipotentes) • GM GM--CSF, CSF G G--CSF : : Chimiothérapies, Chi i hé i greffes ff de cellules souches • M-CSF • TGF TGFβ β: Inflammation, fibrose • FGF: Inflammation, fibrose • Erythopoiétine -EPO (production 90% par les cellules intersticielles péritubulaires du rein) : anémie / dopage TGF (facteurs de croissance transformants) • TGF TGFβ β: – Impliqué dans tolérance (orale +++) : produit par plusieurs sous p p populations p de lymphocytes y p y T régulateurs (en particulier les CD4+CD25+++) – Sécrété par certaines cellules tumorales : tolérance locale – Commutation des IgM en IgA – Facteur majeur dans la cicatrisation Les Interférons • IFN de type I : α et β – augmentent classe l I et II, II ffacteurs d de diffé différenciation i i de leucémie à tricholeucocytes, anti Kc (kaposi) – production d ti de d protéines téi anti antiti-virales i l +++ – récepteur soluble : inhibe l’action des IFN I • IFN de type II : γ –p production / LTH1 LTH1 +++ +++ – augmente expression classe I et IICMH +++ de classe I et II +++ – maturation mono en macrophages macrophages, active macrophages,(destruction NK et LAK mycobact), macrophages mycobact), NK et LAK – Antagonise antagonise ll’action l’action l action actiond d’IL-4 d d’IL d’ILIL IL-44sur surLB LB LB,(IgE), (IgE) et la production et la d’ILd’IL production -10 pard’IL-10 le LPS par le LPS Chimiokines : migration des leucocytes • > 40 chimiokines pour 15 récepteurs à 7 domaines transmembrannaires couplés à des protéines téi G (ex ( : ILIL-8 ett PNN, PNN LT) : • Déformations de la membrane, mobilisation du cytosquelette, pénétration de microorganismes, … • 4 familles : CXC, CC, C et CX3C Les es cchémokines é o es - chimiokines c o es • MIP3 MIP3α α (CCL (CCL--20): migration des DC immatures • MIP3 MIP3β β (CCL CCL--19) : migration des DC matures • SDF SDF--1 (CXCL (CXCL--12): Ligand du récepteur CXCR4 (gp120 se lie à CXCR4 sur LT) • MIP MIP--1α (CCL (CCL--3): Ligand du récepteur CCR5, ( 120 se li (gp120 lie à CCR5 sur lles monocytes) t ) Résumé : Traitement / ctk et antianti-ctk • Spécifiques Ac monoclonaux: TNF α (Remicade, Humira) IL--6 IL IL--10 IL Récepteurs solubles: TNF α p75 (Enbrel) Antagonistes: IL 1Ra (Kineret) • • Non - spécifiques Ctk anti – infl : Ctk proinfl : Ctk anti anti--tum: Ctk anti anti--virales: IFN β IFN γ IL 2, IFN α IFN α F. de croissance hémato: PR, pso et Crohn PR Lupus PR PR Sclérose en plaques Déficits immun, fibrose Mélanome, rein Hépatites virales G- CSF EPO Greffes de CS Anémie
