Récepteurs cholinergiques

Récepteurs cholinergiques :
 Muscarinique : récepteurs à 7 domaines TM, coupe protéine G, stimulé par la
muscarine (présente dans un champignon), bloqués spécifiquement par
l’atropine, 5 sous type
o M1 post synaptique : SNC organes estomac , marqueurs =
phospholipases C
o M2 : pré & post synaptique ouverture canal K+ inhibition
adénylcyclase  cœur
o M3 : post synaptique, messagers : phospholipase C  ↗ IP3 muscles
lisses et sécrétions glandulaires, muscles lisses, endothélium ( NO )
o M4 SNC ??
o M5 SNC ??
7 domaines TM couplés protéine G , PLC qui va aboutir à la libération IP3 =>
augmentation de calcium à l’intérieur de la cellule : effet positif
 Nicotinique NI = neuronaux ( couplés canal sodique ) stimulation ouverture du
canal, entrée de sodium dans la cellule & dépolarisation rapide de la membrane.
 Ganglion PS ou OS
 Ganglion végétatif
 N2 = musculaires, implique dans l’activation de la plaque motrice, contraction
du muscle striée
Acétylcholine libéré espace pré-synaptique : entrée de sodium, dépolarisation
de la cellule, car dans la cellule peut de sodium.
Effets de la stimulation du PS :
Principaux effets muscariniques :
 Bronches : rétrécissement & sécrétion
 Estomac & intestin : sécrétion & stimulation péristaltisme : diminution des
sphincters
 Œil : myosis : rétrécissement, spasme d’accomodation & diminution de la
pression intra-oculaire
 Cœur : effet inotrope négatif : diminution fréquence cardiaque, diminution
de la vitesse de conduction du nœud auriculo-ventriculaire, effet inotrope
négatif modeste auriculaire, inhibition pré-synaptique de la libération d’Ach
 Vessie : tonus des sphincters diminuent, relâchement sphincter, contraction
détrusor
 Salive : abondante, fluide
 Vaisseaux : vasodilatation dépendante de l’endothélium
 Poumon : contraction muscle lisse, bronchoconstricteur ; facilitation de la
dégranulation mastocytaire , augmentation sécrétion bronchique & de
l’activité muco-ciliaire, inhibition présynaptique de la libération d’Ach
Permet de comprendre pourquoi on évite de donner des médicaments anticholinergique, anti-muscarinique chez les personnes âgées.
 Sécrétions : augmentation bronchiques, digestives, pancréatiques, sudorales,
salivaires, lacrymales
Effets nicotiniques :
Stimulation des récepteurs nicotiniques ganglionnaires : effet de la
stimulation des effecteurs de l’OS & PS
Jonction neuro-musculaire ( nicotiniques ) : contraction du muscle strié
Effets centraux : diminution de l’éveil, facilitation de la mémoire à court
terme & de l’apprentissage, effets sur le contrôle moteur extrapyramidale
( tremblement, rigidité = syndrome Parkinsonnien )
Effet de l’inhibition : médicament en miroir = effet contraire
Direct : acétylcholine & dérivés ( acétylcholimimétiques =
parasympathomimétiques )
Indirect : inhibiteur des cholinestérases ( diminue le turn over )
Les agonistes cholinergiques directs :
 Ubiquitaires : ACh pas d’application thérapeutique
 Muscariniques : muscarine / pilocarpine : très spécifique, traitement du
Glaucome / méthacholine ( E fonctionnelle Respiratoire = bronchospasme ,
mettre en évidence des AG qui provoquent ce phénomène )
 Peu de substances de façon générale
 Nicotiniques ganglionnaires : nicotine
 Nicotiniques musculaires : curares acétylcholinomimétiques ( contraction
initiale puis paralysie par blocage de la transmission de la dépolarisation.
Célocurine
D’action agoniste ou antagoniste.
 Nicotine ( nicorette, nicopatch ) : blocage jonction neuro-musculaire
Agonistes cholinergiques indirects :
Augmente l’Ach synaptique
 Inhibiteurs des cholinestérases :
 Myasthénie ( effets périphériques car passent BHE )
- Prostigmine
- Mestinon
- Anesthésie agit de la même façon, si blocage jonction neuromusculaire trop
longue , on peut réactiver le passage
- Mytelase => augmentation de la contraction musculaire
 Maladie d’Ahzheimer ( ne passent pas BHE ) : déficit acétylcholine de
façon central
- Cognex
- Exelon
- Aricept
- Reminyl => augmentation de la transmission
 Organophosphorés (irréversibles )
- Insecticides, toxiques de guerre ( Sarin : bloque ) : risque ++ des
intoxications
Types de médicaments :
Antagonistes :
 Direct : naturels / de synthèse
 Indirect :
- blocage de la synthèse ( blocage du captage de la choline )
- Blocage du stockage
- Blocage de la libération ( toxine botulinique )
Directs naturels :
Muscarinobloquants :
-
Alcaloïde de la belladone, datura, douce-amère : atropine & scopolamine
( retrouvé dans ces molécules )
Atropiniques de synthèse, effets de nombreux médicaments : ex :
neuroleptiques, certaines antidépresseurs …
Effets sur :
-
Cœur : tachycardie
Muscle lisse : bronche intestin vessie : spasmophylie
-
Œil : mydriatique
Sécrétions : effets anti-sécrétoires
SNC : effets indésirables, confusion, hallucinations, modifications cognitifs
Nombreux EI donc constipation, sécheresse buccale, oculaire, rétention urinaire
Vagal : bradycardie
Effet des parasympatholytiques sur l’œil :
Muscarinobloquants :
 Mydriatiques : mydriaticum : utilisation ++ : pour faire un fond d’œil, vu sur la
rétine
 Anti spasmodiques : Viscéralgine, scopolamine : troubles du mal des transports
 Anti émétiques : Scopoderm : disposition transdermique, incontinence urinaire :
ditropan : oxibutinine : utilisé trop facilement pour patients avec fuites urinaires,
détrusitol
 Antiparkinsonien : Artane : anti-cholinergique , évite l’apparition des
symptômes parkinson secondaire lors de prise d’anti-cholinergique, Lepticur
 Antiasthmatiques : atrovent, bronchodual, spiriva ( tiotropium )
Applications nombreuses des médicaments bloquant les récepteurs
muscariniques
CI des « atropiniques »
- Hypertrophie bénigne de la prostate : risque de rétention urinaire
- Glaucome par fermeture de l’angle : augmente pression intra-oculaire
- Enorme vessie
- Déconseiller chez vieillard, enfant , toxicomane.
Antiparkinsoniens :
 Antagoniste m1 au niveau central ( rôle de la balance Ach/Dopamine )
 Diffusion à travers la BHE
Ach effet positif sur un type de neurones => GABA : thalamus : agit sur le tonus
musculaire = volontaire
Dopamine :effet opposé = négatif : diminue GABA : diminution de la motricité
volontaire : diminution des effets extra-pyramidaux : diminution des tremblements
dans la maladie de Parkinson
Antiparkinsoniens :
Antagonistes M1 au niveau central
Traitement BPCO = bronchopathie chronique obstrutionnelle
 Atrovent, bronchodual ( ipratropium )
 Spiriva
 Dérivés à action locale, aérosol qui agissent directement sur récepteurs au
niveau des bronches ( peu ou pas d’effet généraux )
 Inhibition de l’Ach au niveau des bronches
 Mise en jeu du PS par la stimulation des récepteurs à l’irritation
 Nicotinobloquants musculaires : curares acétylcholinocompétitifs (ammoniums
quaternaires ) : Pancuronium ( Pavulon ) => bloque transmission de l’efflux
 Nicotinobloquants ganglionnaires : ganglioplégiques : médicaments qui ont été
très largement utilisé à une époque, très difficile à utiliser, utilisé HTA.
 Esmeron = rocuronium +++ utilisé
Antagonistes cholinergiques indirects :
 Blocage de la synthèse ( blocage du captage de la choline : hémicholium )
 Blocage du stockage ( vésamicol )
Inhibiteur de libération d’acétylcholine
Toxine botulique BOTOX
Enzyme hydrolysant des protéines nécessaires à la migration & à l’exocytose des
vésicules : paralysie des muscles
Administration locale : atrophie musculaire
TTT : dystonies, torticolis spasmodiques, hémi-spasme facial ( traitement de rides )
Attention à sa diffusion
Conclusion :
Acétylcholine : neurotransmetteur ubiquitaire
Nombreuses classes pharmacologiques
Nombreuses pathologies concernées
3 récepteurs à activié tyrosine kinase ( RTK)
Principe d’activation :
Ce sont des recept TM pour tous ce qui est ligand hydrophyle, ca fonctionne en dimère
qui ,sous l’action du ligand deux monomère s’assemblent.
On a des autophosphorylations dues à une activité tyrosine kinase : transfert de ph vers
des résidus tyrosines.
Structure :
 Domaine extracellulaire en N terminal : bcp de modifications : motif glycolysé
qui sont fixés sur ce domaine.
 Domaine TM : une hélice alpha
 Domaine intracellulaire : c-terminal qui a l’activé tyrosine kinase (capable de
phosphoryler des résidus tyrosines)
Ces recepteurs sont monocaténaire car ils n’ont qu’un chaine peptidique mais quand ils
se dimérisent ( par l’action du ligand) : 2 chaines monocaténaires se rejoignent.
Recepteur à l’insuline : Trétacaténaire : rejoins par des ponts di sulfures
EGF recepteur est impliqué ds tous ce qui est processus tumoral.
La particularité de ces tyrosines kinases : il s’autophosphoryle.
Mis en évidence de l’autophosphorylation :
Boite de culture : EGF + on rajoute Na332PO4 ( composé radioactif) : ce composé
permet quand activation des cellules de transférer un ph qui va être RA.
On fait un broyat cellulaire et on récupère les protéines : permet de regarder une
protéine spécifique sur une mb et on regarde la qualité : savoir si elle est oui ou non
phosphorylé. Ce qui nous intéresse c’est le recept EGF savoir si il s’est
autophosphorylé :
EGFR pas traité (sans rien) : le recepteur n’est pas phosphorylé
Si on met EGFR en présence d’EGF => phosphorylation
En présence d’EGF le recept est phosphorylé
Autophosphorylation au niveau de C terminal, ce qui induit une modif au niveau de C
terminal et ca active des protéines qui sont accrochées à la mb plasmique par ex :
RAS ( reconnait les ph au niveau C -ter) et ras est une prot G, elle a la capacité de
changer un GDP en GTP.
Entre le récepteur et RAS, on a des protéines adaptatrices : Grb2 ( grow factor
receptor bound) .
il existe tjrs des protéines adaptatrices.
Il y a deux domaines au niveau des Grb2 :
 SH2 ( sarc homologie domaine )=> domaine qui reconnait spécifiquement les
ph au niveau du récepteur.
 SH3
On a une autre prot qui interagit : SOS grâce au domaine SH3 de Grb2 car sh3
reconnait tout une chaine de proline qui se trouve dans SOS.
 C’est SOS qui reconnait Ras => et qui active la prod de GTP
Raf fait partie de la famille mapkinase. Il y a toute un cascade de mapkinase
qui va etre activée
Raf comme elle est une kinase, elle va phosphoryler toutes les protéines en aval
de raf.
Comme ces protéines du cytosol sont phosphorylé elle vont pouvoir transloquer dans
le noyau et activer des facteurs de transcription (gène impliqué ds la division cellulaire)
Il y a tjrs des systèmes de régulation fait par les protéines phosphatase (permet aux
protéines de revenir a un état non phosphorylé donc non active)
Cas particulier du recept à l’insuline :
Récepteur tétracaténaire : 4 sous unités réuni par pont disulfures ( sous unité alpha et
beta ( TM) )
L’insuline se fixe sur les sous unité alpha qui subissent une modif de conformation et
activer la partie intracytoplasmique en c-ter et active l’activité tyrosine kinase : ce
recept s’autophosphoryle ( l’activité tyrosine kinase phosphoryle la sous unité d’en
face et inversement)
Il y a des prot adaptatrices : on retrouve Grb2 mais il y en a un en plus qui est
particulier à l’insuline : IRS1 => ce substrat reconnait les ph au niveau du recepteur et
permet la phosphorylation de IRS1 et Grb2 reconnait les residus tyrosine phosphate
par l’intermédiaire de SH2 et Grb2 est reconnu par SOS qui lui reconnait RAS et
active le transfert du GDP en GTP  cascade mapkinase
Effet bio de l’insuline :
A court terme : métabolisme glucidique
-
Favorise la pénétration cellulaire du glucose (augmente Glut 4(transporteur) au
niveau adipocytes, cellules musc et le foie (3 principales cellules cibles))
Stimule la synthèse de glycogène
Glycogène est un polymère de glucose : donc on met bout a bout pleins de
glucose. Pour les associer ensemble il faut une glycogène synthase
La particularité de cette enzyme, quand un il y a du ph sur cette enzyme : elle
est inactive. L’insuline va activer une phosphatase qui retire le ph et donne une
glycogène synthase active.
L’insuline inhibe aussi la glycogene synthase kinase => on inactive
l’inactivateur.
Effet à long terme : effet mitogènes
Pathologie de diabète de type 2 :
Défaut dans la voie de signalisation de l’insuline
Conseq : hyperglycémie, glycosurie,…
Pourquoi ?
Vieillissement de l’orga qui peut se traduire par une efficacité diminuée du récepteur
activé.
L’hyperglycémie est svt associée a l’hyper insulinémie qui exacerbe la régulation
négative du nombre de recepteurs . le recepteur quand il est activé, il est ensuite
recyclé mais si on l’active trop, ce système de de recyclage disparait  diminution de
récepteurs. La cellule n’a pas le temps de recycler : blocage la cellule ne répond
plus à l’insuline
Même ac une insulinothérapie on favorise les effet à long terme et donc on favorise les
effets mitogènes….
EGFR
Gros rôle dans les cancers du sein
Point de vue physiologique :
Plusieurs domaines : SH1,SH2,SH3
Le domaine SH1 : représente l’activité tyrosine kinase. C’est la phosphorylation qui va
introduire des ph sur le domaine SH2
Au niveau de la réponse cellulaire : cascade de mapkinase :
La dernière s’appelle la mapkinase MAPK
Celle qui est au dessus (elle phosporoyle la mapkinase) : on l’appelle la
Mapkinasekinase MAPKK
Et celle au dessus la MAPKKK qui phosphoryle la MAPKK
 Effet a court terme dans le cytoplasme et a long terme dans le noyau
Régulation du signal : phosphatase : SHIP (enlève le ph au niveau du C-ter)
Les oncogènes v-erb et erb-B2 et le recepteur à l’EGF
v-erb et erb-B2 : récept à l’EGF
Situation tumorale :
Sur ces deux recept v-erb et erb B2 il y a une activation constitutive du ligand ( pas
besoin d’EGF pr que le récepteur fonctionne)  activé tout le temps donc le signal
intracellulaire va tjrs être activé => mapkinase : active la prolifération cellulaire
Erb-B2 :
Il est activé de facon continu car mutation ponctuelle du récepteur EGF et donc un aa
modifié => mutation entraine la dimérisation spontané et continu du recept ce qui
enclenche la chaine de signalisation en permanence. C’est tjrs phosphorylé au niveau
intracellulaire
V-erb :
On ne sait pas vmt ce qui se passe encore mais il y a une délétion ce qui fait que l’ont
obtient une forme tronquée du récepteur. La délétion entraine la dimérisation
spontanée et continu du récepteur => déclenchement de l’activité kinase =>
signalisation en permanence.
Mais comme délétion : petit bout en moins en intracelluaire
La SHIP , cette phosphatase peut réguler la ph du recept EGF, si plus de ph, plus
d’activation mapkinase. Avec v-erb, SHIP ne peut pas se fixer car manque un petit
domaine en intra : donc pas du tout de régulation au niveau du recept à l’EGF 
signal d’activation constitutif
Avec erb-B2 : dans une cellule cancéreuse, il est exprimé énormément donc les syst de
régulation ne vont pas pouvoir tt faire derrière ( les SHIP vont etre dépacé)
TT mis en place : herceptine pour le cancer du sein associé a une surexpression de
Erb-B2
Erb-B2 et v-erb induit une prolifération, diminution de l’apoptose, et induction de
l’angiogénèse : tout pour faire une tumeur !
Herceptine :
C’est un Ac monoclonal, humanisé, spécifique pour erb-B2. il va être inhibiteur du
recept Erb-B2
Il se fixe de facon à empecher la dimérisation du récepteur, permet aussi d’activé le
syst immunaitre et de détruire la cellule cancéreuse.
Voies de signalisation des hormones hydrophobes : les recepteurs nucléaires
Généralité :
Ligand=hormone lipophile ( hydrophobe) peut traverse la mb plasmique
Recept : prot intracellulaire cytoplasmique ou nucléaire
Mode d’action : complexe hormone(ligand)-recept  facteur de transcription
La protéine de liaison est une prot qui permet à l’hormone d’être véhiculé jusqu'à la
surface de la mb. Cette hormone va ensuite traverser direct la mb plasmique. Le
récepteur protéique spécifique de l’hormone est en intracellulaire : création du
complexe H-R . On va avoir une translocation dans le noyau : ce complexe interagit
sur des zones spé de l’adn que l’ont appelle des élements de rep a l’hormone : ils sont
dans la majorité des cas en amont des gènes cibles , c’est ce qu’on appelle les
promoteurs de gènes.
Chaque élement de rep va etre spé du recepteur.
Diff type d’hormone :
Hormone stéroidienne issu du cholestérol et donne les hormones sexuelle ( oeastradiol,
progestérone, testostérone…) et les hormones surrénaliennes (aldostérone, cortisol)
Rétinoate, calcitriol, tri-iodothyronine
Structure des recept nucléaire : modèle de base
 Ils one région variable qui sert a réguler le recept du fact de transcription
 Domaine de liaison ADN
 Domaine de liaison à l’hormone
classe I
-
Recept cyto ou nucléaire
Associé a une prot (HSP : heat schock protein) : inactif
Ne se lient pas l’adn qd inactif
Forme des homodimères
Classe II :
-
Nucléaire
Non associé aux HSP
Se lie a l’adn (Ce n’est pas parce que les recept nucléaire sont fixé à l’adn qu’ils
sont actifs.)
Liaison ss forme d’hétérodimère
L’hormone reconnait le recept et ca va liberer le complexe inhibiteur : en présence
d’hormone le recept active la transcription.
L’hormone induit un changement de conformation du recept ( recept bloqué par le
complexe inhibiteur)
Rappel sur la transcription de l’adn :
Flux de l’information génétique
Quand on fixe le complexe H-R sur le promoteur : activation de la transcription des
gènes => prod d’ARN.
Dans le noyau on a des ARN primaires qui subissent l’épissage . puis l’ARNm est
transporté ds le cyto et est traduit en prot active ou inactive ( qui vont etre activé par
des processus comme la phosphorylation) => effet biologique ( dvpt, différenciation,
métabolisme,..)
Séquence régulatrice et complexe R-H = ERH
= séq consensus
C’est une sequence de nucléotide typique où se fixe le site de liaison à l’adn du recept
et pour toutes les hormones c’est la meme chose. Seq spécifique de l’hormone
Dans la région promotrice, quand on l’analyse, il y a des logiciels qui nous permettent
de voir si par ex le gene qui ns interesse peut etre régulé par une hormone ou une autre.
Pathologie :
Ostéoporose :
Maladie caractérisé par :
-
Une faible masse osseuse
Une architecture osseuse déterioré
Ca conduit a une fragilité osseuse et une augmentation du risque fracturaire
( tete fémorale et vertèbre)
Touche plus les femmes que les hommes
Rappels :
A l’age adulte l’os doit etre remodelé : action séquentiel et opposé des OC et OB. Pour
renouveler un os, il faut des OC issu de cellule souche hématopoiétique.
Au niveau des précurseurs des OC on a le recept rank alors que les OB produise le
rankligand => fusion des précurseur OC en OC nuclée => résorption de l’os
OB produise aussi l’ostéoprotogérine (OPG), elle capture le rankl et l’empeche a aller
sur le recept rank et permet de réguler la différenciation et la résorption de l’os. Si tout
est désorganisé on aboutit a bcp d’OC => résorption , perte de masse osseuse+++
Les oestrogènes ont plusieurs effets :
La capacité d’augmenter la formation osseuse en stimulant les OB
En parallele,les oestrogene active la prod de l’OPG => on réduit donc la
différenction de l’OC et donc la résorption
- Il régule la sécrétion des rankligand au niveau des OB
 Réduction résorption
-
Action direct des œstrogène sur les OC => induit leur apoptose
Dans le cas de l’ostéoporose :
Apparait après la ménopause
Déficience en œstrogène pr réguler le remodelage osseux
On ne peut plus activer la formation osseuse, on réduit la prod d’OPG et augmente la
prod de rankl => plus d’OC actif
Os bcp plus cassant chez ces personnes
Fracture les plus connus : vertèbre lombaire et th, fémur, radius
TT :
 Biphosphonates
 TT hormonal de substitution
 SERMs : modulateur sélectifs des recept au oestrogènes ( mime les effet des
oestrogènes)
Biphosphonates :
Analogue du pyrophosphate.
Le plus utilisé en clinique : zoledronate
Ce sont des molécules qui vont se fixer ds l’os, et qd l’OC résorbe, cette molécule va
le faire mourir => reduit l’activité des OC
Inhibiteur très puissant de la résorption osseuse, inhib la différenciation et activité des
OC
TT hormonal substitutif :
Comme plus d’œstrogène, on leur en donne. Se présente sou forme oral ou cutané ou
nasal, on peut les associé au progestatifs ( qui peuvent aussi etre utilisé seule sous
forme orale)
Diminution du risque des fract vertébrale ( 33%) ; et au niveau des autres localisations :
27% => réduction important du risque fracturaire
Mais d’autres risques : augmentation du risque du cancer du sein et des ovaires ( pas
donné au femme prédisposé a ces cancers)
SERMs :
17 beta estradiol
Les dérivé modulateur des recept aux estrogène : tamoxifene, raloxifene
Prevention de la perte osseuse et du risque fracturaire
Mais risque aussi cancer du sein et ovaire
Ces SERMs vont aussi utilisé les recept au œstrogène
Nouvelle thérapie : Dénosumab
Pour l’ostéoporose mais aussi les cancers
Le but du dénosumab est de bloquer l’action du rankl => diminution de la
différenciation des OC => diminue resorption