Pangui Bernadette, Khamsithideth Cécile Le 18/10/2010

Pangui Bernadette, Khamsithideth Cécile
Le 18/10/2010
Pharmacologie, pharmacologie du système dopaminergique, Mme Bentué-Ferrer.
Les classifications de molécules ne sont pas à apprendre, le diaporama du cours est disponible sur l’ordinateur de la
corpo.
Pharmacologie du système
dopaminergique.
I- Le système dopaminergique
A-Métabolisme de la dopamine
Métabolisme :
La voie de synthèse de la dopamine (DA) possède pour point de départ, la Tyrosine.
Celle-ci est d’abord transformée en DOPA sous l’action de la tyrosine hydroxylase.
La DOPA va suivre ensuite 2 voies métaboliques, soit elle est transformée en Dopamine par la
Dopa-décarboxylase (la principale) soit elle est transformée en 3-O-méthyldopa (3-OMD) par la
catéchol-O-méthyl-transférase (COMT).
Catabolisme :
La dégradation de la dopamine passe par l’intervention successive de la COMT puis de la MAO ou
inversement pour aboutir à l’acide homovanillique et ceci par deux enchainements de réactions
différentes :
-soit une transformation par l'intermédiaire du COMT en 3-méthoxytyramine (3-MT), elle-même
oxydée par la monoamine oxydase (MAO), ensuite transformée en HVA par l'aldéhyde
déshydrogénase (AD).
- soit une oxydation par la MAO suivie d'une transformation par l'AD donnant l'acide 3,4dihydroxyphénylacétique (DOPAC). Cet acide est ensuite transformé en HVA par l'intermédiaire
du COMT.
Page 1 sur 23
B-Organisation de la synapse dopaminergique.
Voir schéma poly page2
Au sein de la synapse dopaminergique, la dopamine est synthétisée à partir de la tyrosine
comme vu précédemment puis est stockée de manière active dans des vésicules membranaires.
Ces vésicules libèreront la dopamine dans la fente synaptique lors de l’arrivée d’un potentiel
d’action.
Celle-ci sera ensuite recapturée par un transporteur situé au niveau de la synapse dopaminergique
ou bien métabolisée par la COMT ou encore la MAO qui transformera la dopamine en DOPA.
Remarque : Il existe différents pools de stockage de la dopamine au sein de la synapse
Dopaminergique. Le stock peut se faire dans des vésicules membranaires mais il peut être
également cytosolique lorsque la dopamine est nouvellement synthétisée ou récemment recapturée.
CLes
dopaminergiques.
récepteurs
et
transporteurs
1-Les récepteurs dopaminergiques.
Il existe au total 5 récepteurs dopaminergiques que l’on va diviser en 2 groupes :
Les D1-like : Ces récepteurs sont dit couplés positivement à l’adénylate cyclase (second
messager) car ils augmentent leur activité. Ils regroupent :
-Les récepteurs D1 ayant une affinité µmolaire pour la dopamine.
-Les récepteurs D5 ayant une affinité sub-µmolaire pour la dopamine.
Les D2-like : Ces récepteurs sont dit couplés négativement à l’adénylate cyclase car leur
activité est diminuée. Ils regroupent quand à eux :
-Les récepteurs D2 court et D2 long qui ont une affinité µmolaire pour la
dopamine.
-Les récepteurs D3 ayant une affinité nmolaire pour la DA
-Les récepteurs D4 ayant une affinité sub-µmolaire pour la DA.
Tous ces récepteurs possèdent 7 domaines transmembranaires.
Page 2 sur 23
2-Localisation des récepteurs dopaminergiques.
Localisés au niveau du cerveau, ces récepteurs sont répartis de façon différente selon les régions
cérébrales. On retrouve par exemple :
-majoritairement des récepteurs D1 et D2 au niveau du striatum
-majoritairement des récepteurs D3-D4 au niveau de la voie limbique.
-uniquement des récepteurs D2 au niveau de l’hypophyse.
3-Le transporteur de la dopamine.
Le transporteur de la dopamine est un organite situé sur la membrane post synaptique
du récepteur dopaminergique et qui permet sa recapture.
Structure :
Il appartient à la famille des protéines Na+/Cl- dépendantes.
Il possède 620 acides aminés et 12 hélices transmembranaires.
Ce transporteur, uniquement présent sur les neurones synthétisants la dopamine, est la cible :
-des inhibiteurs de la recapture de la dopamine tels que les psychostimulants
(Amphétamines, cocaïne, méthylphénidate) ou le bupropion, connu commercialement sous
le nom de ZybanR (sevrage tabagique).
- ce transporteur est aussi la porte d'entrée des neurotoxines (MPP+, 6-OHDA).
D- Les voies dopaminergiques.
Le cerveau contient 4 voies dopaminergiques :
- la voie nigrostriée : elle est chargée du contrôle moteur (volontaire ou non).
- la voie méso limbique : elle est responsable du comportement et de l'émotion.
- la voie méso corticale : elle se charge des fonctions exécutives et du traitement cognitif de
l'information.
- la voie tubéro infundibulaire : elle gère le taux de prolactine.
Page 3 sur 23
E- Les principaux rôles physiopathologiques.
1-Au niveau central
a-la voie nigrostriée :
Les corps cellulaires des neurones de cette voie prennent naissance dans la substance noire (pars
compacta-aire A9) et se projettent dans le noyau caudé et le putamen du striatum.
Impliqués dans le contrôle moteur, son atteinte est donc essentiellement d’ordre neurologique et se
caractérise par des mouvements anormaux :
-Parkinson
-maladie de Huntington
-tics
-syndrome de Gilles de la Tourette
-dystonies
Ces pathologies sont résorbées par la prise :
- d'agonistes dopaminergiques directs ou indirects pour la maladie de Parkinson et les dystonies,
- d'antagonistes dopaminergiques pour la maladie de Huntington, les tics et le syndrome de Gilles
de la Tourette.
b-La voie méso limbique :
Les corps cellulaires des neurones sont localisés dans les aires dorsale (A8) et ventrale (A10) de la
formation réticulaire mésencéphalique.
Les terminaisons, quant à elles, se situent dans les structures méso limbiques à savoir le noyau
accumbens, le septum, les amygdales ou encore le tubercule olfactif.
Rattachée à l'humeur et aux affects, les pathologies sont de l'ordre du psychiatrique. Elle peut
être touchée par:
- les psychoses telles que la schizophrénie. Cette pathologie peut être résorbée par la prise
d'antipsychotiques.
Cette voie gérant également les notions de récompense, de plaisir et d'addiction, on peut noter des
effets aigus dans la prise de drogues addictives telles que :
- la cocaïne et les amphétamines
- les opiats
- la nicotine
- la THC
- l'éthanol
Page 4 sur 23
c-la voie méso corticale :
Les corps cellulaires sont situés dans la même zone que ceux de la voie méso limbique.
Les terminaisons sont localisées dans les aires frontales cingulée et entorhinale du cortex.
Les physiopathologies sont rattachées à des troubles du traitement cognitif de l'information.
2-Au niveau périphérique :
A ce niveau, la synthèse de dopamine s’effectue par les neurones sympathiques et les glandes
surrénales.
On va donc retrouver des pathologies d’ordre :
-Cardiovasculaire
-Hormonal :
Avec une activité inhibitrice sur les processus de libération des hormones hypothalamohypophysaires, notamment au niveau des récepteurs D2, ceci dans le cadre de la synthèse de
prolactine
une galactorrhée, montée laiteuse du post-partum. On utilise contre cela des agonistes
dopaminergiques tels que la bromocriptine.
-Vomissements :
au niveau de l’estomac, il existe des récepteurs dopaminergiques impliqués dans les nausées et
vomissements. On retrouve également des afférences DA au niveau de la chemoreceptor trigger
zone (zone gâchette) provoquant aussi des vomissements.
On utilise donc des antagonistes de la DA comme antiémétiques.
II-Stimuler le système dopaminergique.
A- Pharmacologie de la maladie de Parkinson.
1-Historique
1817 : James Parkinson, médecin généraliste, décrit à partir de 6 cas de malades « la paralysie
agitante »
Première moitié du XXème siècle, mise en évidence de la substance noire et des corps de Lewy
d’une part et découverte de la dopamine d’autre part.
Début des années 1970, premier traitement mis en place : la L-DOPA qui reste le meilleur
traitement à ce jour.
Page 5 sur 23
2-la maladie de parkinson
Définition : Neurodégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire, d’étiologie
mal connue. La voie nigrostriée dégénère dans la maladie de parkinson.
L’une des seules causes connues provoquant la maladie de parkinson sont les pesticides.
La forme familiale et héréditaire est rare, on la retrouve surtout sous forme sporadique.
Cette dégénérescence peut être mise en évidence par imagerie TEP grâce à l’injection de
fluorodopa 16F. On observera chez une personne saine, une fixation importante de ce composé au
niveau du striatum qui rendra cette zone très blanche alors que chez un malade, on observera une
diminution du marquage de la zone. Le striatum parait moins coloré du à la diminution de neurones
dopaminergiques.
3-les antiparkinsoniens
La diminution des neurones dopaminergiques entraine une hypoactivité dopaminergique de la voie
nigrostriée qui va alors se répercuter sur les systèmes :
-cholinergique
-GABAergique
-glutamaergique
Ces systèmes vont alors participer à l’apparition et à l’augmentation de l’intensité des symptômes.
Cette hypoactivité entraine également une inhibition excessive des neurones thalamocorticaux et
donc une suppression du contrôle moteur cortical ce qui provoque :
-une akinésie
-une rigidité
-un tremblement de repos
Le traitement va donc se baser sur une thérapeutique symptomatique de substitution.
On va compenser la perte de dopamine par l’administration d’une molécule de substitution :
La L-DOPA.
Page 6 sur 23
a-La L-DOPA
Fonctionnement :
Dans le traitement de la maladie de Parkinson, on ne peut pas donner de la dopamine directement
au patient car celle-ci ne franchit pas du tout la Barrière Hémato-Encéphalique (BHE) du cerveau
d’où l’utilisation de la L-DOPA.
La L-DOPA est un précurseur de la synthèse de la dopamine qui peut, quant à elle, passer la BHE.
Elle est administrée par voie orale et son niveau d’action se situe au niveau du SNC.
Cependant, elle doit toujours être associée à un inhibiteur périphérique de la décarboxylase
lors de la prise du traitement afin :
- d’éviter la formation de dopamine en périphérie qui empêcherait de franchir la barrière.
On va également diminuer les effets indésirables liés à la formation de dopamine.
- d’augmenter la biodisponibilité cérébrale de L-DOPA.
On peut aussi associer la L-DOPA à des inhibiteurs enzymatiques qui ralentissent la dégradation de
la DA au niveau central. Il s’agit des inhibiteurs IMAO-B et ICOMT.
On peut également utiliser des agonistes dopaminergiques qui agissent directement sur les
récepteurs dopaminergiques qui ont été conservés. Cependant, le traitement par la L-DOPA reste le
meilleur à ce jour, on parle de « lune de miel » ou encore de « gold standard »
Selon le type d’inhibiteurs utilisé, on peut prescrire :
Modopar®
L-DOPA +bensérazide
Sinémet®
L-DOPA +carbidopa
Stalevo®
L-DOPA +carbidopa+ entacapone (inhibiteur de la COMT)
Problèmes :
Ce traitement n’est que symptomatique (il ne freine pas l'évolution de la maladie et ne fait que
compenser la diminution de DA).
De plus, la L-dopa a une demi-vie d'élimination plasmatique très courte : 1,5 à 2,5h. On n'atteint
donc jamais l'état d'équilibre, ce qui nécessite des réadministrations fréquentes avec des effets
pulsatiles, non physiologiques, qui deviennent critiques avec l'évolution de la maladie.
Le traitement n'est efficace que dans les stades précoces de la maladie durant lesquels les capacités
de stockage neuronal suffisent à amortir la cinétique plasmatique (courte) de la L-dopa pendant les
premières années (environ 5 ans). Ensuite la réponse motrice va suivre les variations plasmatiques
de la L-DOPA, oscillant entre dyskinésie et akinésie.
Page 7 sur 23
La cinétique plasmatique de la L-dopa est faite de pics rapprochés et prononcés. Au début de la
maladie, la réponse motrice (courbe au centre avec des variations moindres) ne suit que très peu les
variations plasmatiques de la L-dopa.
Mais plus la maladie évolue, plus les neurones vont disparaitre et plus la réponse motrice va alors
commencer à suivre les variations plasmatiques de la L-dopa, oscillant entre akinésie et dyskinésie.
Lorsque la concentration de L-DOPA est au plus fort (pic de la courbe), on observera chez le
patient une dyskinésie puis lorsque cette concentration sera au plus faible, on observera une
akinésie.
On observe également au cours du traitement que la posologie efficace est stable dans le temps
alors que le sujet devient de plus en plus sensible aux dyskinésies.
b-Les épargneurs de la L-DOPA
Ils permettent d’optimiser l’utilisation de la L-DOPA et sont de plusieurs types :
Les inhibiteurs enzymatiques :
Ils peuvent être utilisés au niveau périphérique mais aussi au niveau central.
Au niveau périphérique, la L-DOPA est toujours associée à un inhibiteur de la décarboxylase
(bensérazide, carbidopa) lors de la prise du traitement pour éviter sa transformation en dopamine.
Elle peut être associée en plus ou non, à un inhibiteur de la COMT (ICOMT qui empêche sa
transformation en 3-OMD).
Au niveau central, les inhibiteurs enzymatiques pouvant être utilisés sont :
-IMAO-B : ségéline ( Déprényl® ou Otrasel®)
rasagiline : Azilect®
Page 8 sur 23
Ils peuvent être prescrits en monothérapie en début de traitement quand les symptômes sont peu
évolués.
-ICOMT : Adjuvent, toujours en association et divisé en deux groupes.
Ceux qui agissent au niveau périphérique ET centrale car l’inhibiteur est capable
de franchir la BHE, il s’agit de : Tolcapone (Tasmar®) qui fut pendant un moment retiré du
marché de part ses effets indésirables trop importants.
Ceux qui n’agissent qu’en périphérie car ils ne franchissent pas la BHE.
Entacapone (Comtan®)
Les agonistes dopaminergiques :
Ils agissent tous sur les récepteurs D2 post synaptiques (pas très spécifiques) qui sont conservés lors
de la maladie. Ils peuvent aussi agir sur d'autres récepteurs.
Administrés en monothérapie seulement en début de traitement quand les symptômes sont modérés
car ce sont des médicaments qui restent relativement peu efficace, de plus, leur utilisation en
quantité importante augmente considérablement les effets indésirables.
Dérivés de l'ergot de seigle
-Bromocriptine Parlodel® (aussi utilisée dans l'hyperprolactinémie en post partum lorsque les
femmes ne souhaitent pas allaiter)
-lisuride
Dopergine®
-pergolide
Celance®
-cabergoline Dostinex® (couteuse, elle est juste utilisée contre l'hyperprolactinémie)
Non dérivés de l'ergot de seigle :
-Apomorphine Apokinon® (très efficace! Sous-cutané avec un stylo ou pompes, vie courte)
-piribedil
Trivastal® (per os, peu efficace.)
-ropinirole
Requip®
Les plus récents et utilisés
-pramipexole
Sifrol®
-rotigotine
Neupro® (patch, non utilisé en France)
Dans les stades avancés de la maladie, l’administration des médicaments devient particulière et il
est préférable d‘administrer un traitement en continue. Pour éviter l'injection par intraveineuse et
donc une hospitalisation, on a inventé des dispositifs permettant une injection continue, telle que la
pompe à apomorphine. Ce système permet une administration en sous-cutané car l'apomorphine
souffre d'un effet de premier passage hépatique important.
L'administration continue intestinale de L-dopa (DuoDopa®) nécessite une chirurgie pour poser
une sonde intestinale et évite les fluctuations.
Page 9 sur 23
c-Rééquilibrage de l’hyperactivité cholinergique et
glutamatergique
Ils sont peu actifs et peu utilisés de nos jours.
Les anticholinergiques : en début de traitement, peu utilisés (belladone et atropine
historiquement)
-trihexyphenidyle Artane®
-biperidene
Akineton®
-tropatenine
Lepticur®
Les anti-glutamatergiques : peu utilisés
-amantadine
Mantadix®
d-les traitements non médicamenteux
Il s'agit de l'implantation d'électrodes intracérébrales qui déchargent des stimulations électriques
de haute fréquence dans les différents noyaux (sous thalamique, globus pallidus) pour compenser
l'activité dopaminergique. C’est une méthode courante.
Il existe également la thérapie cellulaire, consistant a faire une greffe de cellules embryonnaires
dans le striatum (traitement toujours au stade de recherche).
e-les principaux effets indésirables.
Liés à la stimulation dopaminergique :
-au niveau central on peut observer des fluctuations motrices du à la L-dopa avec des :
akinésies de fin de dose
dyskinésies (concentration forte)
effets on-off (changement rapide d’état)
Symptômes psychiatriques tels que les hallucinations, délire, confusion ou encore
un jeu pathologique (du à une hyperstimulation)
Sédation, somnolence
Accès de sommeil (accident de la circulation)
Hypersexualité
-au niveau périphérique on peut voir :
Nausées et vomissements (causés par agonistes DA qui se fixe sur les récepteurs de
l’estomac, surtout en début de traitement)
Hypotension orthostatique par stimulation des récepteurs dopaminergiques cette
fois ci situés sur les vaisseaux (vasodilatation) et rénaux (natriurèse)
Page 10 sur 23
Non liés à la stimulation dopaminergiques (mais molécules dépendantes) :
- Fibroses avec des dérivés de l'ergot de seigle
- Valvulopathies cardiaques avec le pergolide
- Oedèmes des membres inferieurs pour les dérivés de l'ergot de seigle
- Hépatite fulminante, rhabdomyolyse avec Tolcapone (retiré en Europe du à ses effets indésirables
mais recommercialisé depuis 2005 car il possède un grand intérêt thérapeutique)
- Réactions allergiques
- Effets type atropinique classique pour les anti cholinergiques
f-les principales interactions médicamenteuses
- Neuroleptiques +++ (Attention aux neuroleptiques cachés) : antagonismes directs de l'effet.
- Majoration des effets des hypotenseurs.
- Risques de syndromes confusionnels avec les psychotropes.
4-les symptômes non dopaminergiques
Il n’y a pas qu’une maladie de Parkinson mais plusieurs maladies. Même si le point de départ est
une neurodégénérescence des neurones dopaminergiques, les lésions peuvent s’étendre selon les
malades. On peut donc observer :
-troubles axiaux (dysarthrie, trouble de la déglutition, de la marche, de l’équilibre)
-troubles cognitifs (démence)
-dysautonomie (atteinte su système nerveux autonome, hypotension...)
Remarque : il existe bien évidemment d’autres pathologies neurologiques relevant d’un traitement
par les agonistes dopaminergiques telles que :
-le syndrome des jambes sans repos
-certaines dystonies
Page 11 sur 23
B-Le trouble de l'Hyperactivité avec Déficit de
l’Attention (THADA)
Ce sont des troubles qui existent surtout chez l'enfant mais également chez l'adulte.
Les symptômes évoluent entraînant une diminution de l'hyperactivité mais il persiste des troubles
de l'attention.
1) L'approche pharmacologique
Le THADA peut être résorbé par 3 types de molécules :
-
Un psychostimulant (surtout) :
nom commercial :
le méthylphénidate
Ritaline®,
Ritaline LP® ( à libération prolongée)
Concerta LP®
C'est un analogue de l'amphétamine et a pour principaux effets indésirables la nervosité, l'insomnie,
la diminution de l'appétit et un retard de croissance passager
(THADA surtout observé chez les enfants).
-
Un inibiteur séléctif de la recapture de la noradrénaline :
l' atomoxétine commercialisé sous le nom de Straterra®. Cest une molécule récente.
Un agoniste α2 noradrénergique donné en seconde attention si on n'observe pas de
réponse avec les autres traitements. Il ne possède pas d'AMM dans l'indication. Il s'agit de la
Clonidine dont le nom de spécialité est Catapressan®.
2)Les psychostimulants,le méthylphénidate:
Mécanisme d'action primaire
voir schéma frappe page 15
La dopamine est stockée dans les vésicules mais a aussi un pool cytoplasmique qui échange avec
les vésicules, le cytoplasme et les milieux extra-cellulaires.
Le méthylphénidate ou la cocaïne permettent de bloquer la recapture de la dopamine en agissant sur
le transporteur de la dopamine. Les amphétamines agissent aussi sur la transporteur et permettent
d'augmenter la libération cytosolique de la dopamine.
Page 12 sur 23
3) Mécanisme d'action des amphétamines
Les amphétamines se lient au transporteur de la dopamine et de la noradrénaline, ce
qui augmente l'efflux de la DA et de la NA cytosolique ( fonctionnement inverse du transporteur).
Il y a donc augmentation de la DA et de la NA dans la synapse.
Le méthylphénidate se lie aux transporteurs de la NA et DA, sur un site allostérique, mais avec
une affinité 10 fois moindre que les précédents, tout en étant plus spécifique du transporteur de la
DA. Ils bloquent la recapture de la DA et de la NA, d'où une augmentation de DA (et NA) dans la
synapse.
On ne sait pas pourquoi ce stimulant est efficace dans le THADA. Ceci serait probablement lié à
une amélioration des « filtres » défaillants et à l'origine des déficits de l'attention. Leur potentiel
d'action est quasiment nul.
La cocaïne se lie également au transporteur de la DA en bloquant sa recapture. Il y a alors
augmentation de la DA dans la synapse.
Page 13 sur 23
III) Bloquer le système dopaminergique :
Pharmacologie des antipsychotiques
A) Introduction
1.Un peu d'histoire
La synthèse du 4560 RP a été faite par P. Charpentier, le 11 décembre 1950, à la recherche d'un
antihistaminique puissant, dans une perspective d'anesthésiologie. Puis très rapidement, des études
pharmacologiques expérimentales ont été menées par Mme Courvoisier.
Son utilisation par Mr. Laborit, chirurgien dans la marine, pour des cures de sommeil ou des
hibernations artificielles, démontra un état d'indifférence, de lobotomie pharmacologique qui le
rangea ddans la classe des neuroplégiques.
En psychiatrie, P. Deniker décrit les effets de la chlorpromazine à Sainte Anne. C'est en
1952 qu'est alors défini le premier psychotrope : c'est le début de la psychopharmacologie.On voit
l'apparition du terme neuroleptique en 1955 alors que ces critères de définition ne sont décrits qu'en
1957.
En 1958, Janssen synthétise l'halopéridol ( qui appartientà la classe des butyrophénones). S'en suit
alors la synthèse de tous les autres neuroleptiques de première génération, puis une période sans
aucune découverte jusqu'aux antipsychotiques atypiques autour de 1990.
Attention, en dehors de la psychiatrie les antipsychotiques ne sont pas des anxiosédatifs.
2. antipsychotiques
Définition : c'est un neuroleptique antagoniste des récepteurs D2. On parle d'antipsychotiques
quand ils passent la BHE.
Indications : Dans le traitement des psychoses, en particulier dans la schizophrénie.
Pour leurs propriétés fortement sédatives :
Dans les états d'agitation ( maladie d'alzheimer par ex)
Dans les urgences psychiatriques
Dans les maladies en fin de vie.
Comme anxio-sédatifs en psychiatrie ( mais ne sont pas des anxiolytiques)
Comme anti-émétiques quand ils ne passent pas la BHE.
Effets indésirables : potentiellement fréquents et graves.
Les molécules de 2eme génération présentent une extension des indications ( ex : AMM pour
l'olanzapine pour les trouble bipolaires).
Page 14 sur 23
B) Schizophrénie : hypothèses étiopathogéniques
Il existe 2 types de symptomatologie :
 positive : (=productive) avec délires, hallucinations, agitation.
 négative : (=déficitaire) anhédonie (perte de la capacité à ressentir des émotions positives),
indifférence, catalepsie (rigidité des muscles d'un membre, du visage.. qui restent figés dans leur
position d'origine).
Implication du système dopaminergique ( 1963 Carlsson)
On pense que le système dopaminergique est impliqué dans la schizophrénie puisque :
Les effets thérapeutiques s'observent avec des substances antipsychotiques qui ont toutes une
activité antagoniste D2.
Les agonistes directs ou indirects dopaminergiques ont un effet aggravant net.
Les pharmacopsychoses amphétaminiques, cocaïne provoquent des états délirants aigus.
Il y a une confirmation par l'imagerie chez l'homme.
Les symptômes positifs seraient dus à un hyperfonctionnement dopaminergique mésolimbique.
Implication du système sérotoninergique :
Le système sérotoninergique pourrait aussi être impliqué car :
Le LSD (se fixe sur les récepteurs de la sérotonine) provoque des hallucinations
De nombreux antipsychotiques antagonistes des récepteurs 5-HT2 semblent actifs sur la
symptomatologie négative. Physiologiquement, la sérotonine exerce un tonus inhibiteur sur la
transmission dopaminergique (hétéro récepteur). Les antagonistes 5-HT2 favorisent donc la
transmission dopaminergique.
On ne sait pas s’ils ont une action directe sur le système sérotoninergique, mais ils ont bien une
action indirecte sur le système dopaminergique.
Les symptômes négatifs seraient dus à une hypodopaminergie frontale.
Ces deux implications sont très schématiques et réductrices car il existe une implication d'autres
systèmes comme le système glutamatergique.
Page 15 sur 23
Remarques : Mécanisme sérotoninergique des antipsychotiques
SCHEMA frappe page 3 (2ème partie du poly)
La voie dopaminergique mésocorticale intervient dans le déficit des fonctions cognitives et
l'apparition de symptômes négatifs de la schizophrénie, sous forme d'un déficit relatif en dopamine,
d'origime primaire ou secondaire à des causes variées, dont un excès de sérotonine. Dans tous les
cas le blocage des récepteurs 5HT2A par un neuroleptique atypique devrait conduire à une
libération de dopamine qui compenserait le déficit et améliorerait les symptômes négatifs et
cognitifs.
Schizophrénie : hypothèses étiopathogéniques (suites)
Une perte neuronale qui débuterait pendant le développemnt foetal, de la voie mésocorticale
provoque une hypoactivite dopaminergique au niveau du cortex frontal et est responsable de
symptômes négatifs précoces.
L'augmentation compensatrice de la voie mésolimbique cause une hyperactivité dopaminergique au
niveau du système limbique, ce qui engendre des symptômes positifs.
Schéma frappe page 4 (2ème partie du poly)
C Les molécules antipsychotiques
1. Classification chimique et pharmacologique
a. Classification chimique
La classification chimique est divisée en 9 familles :
- Phénothyazines
- Butyrophénones
- Benzamides
- Thioxanthènes
- Dibenzo-diazépines
- Dibenzo-oxazépine
- Diphénylpiperidines
- Benzisoxaloles
- Dérivés quinolinone
Chacune de ces familles regroupe différentes molécules (détails dans le diaporama mais pas à
apprendre)
Page 16 sur 23
b. Pharmacologie
α.Structure
Toute molécule constituant un antipsychotique est constituée :
d'un noyau benzénique
d'un segment diatomique
d'un segment di carboné
d'un azote di substitué
β. Relation structure-activité.
Il faut noter que toutes les molécules ayant cette structure primaire ne sont pas forcément des
neuroleptiques. Comme on peut le voir dans le cas des phénothiazines, il existe différentes classes
de médicaments : c'est la nature du radical qui détermine l'activité pharmacologique de la
molécule.
En effet, la nature du substituant R2, de la molécule peut jouer sur :
l'intensité de l'effet neuroleptique
ou sur les propriétés neuroleptiques quasi-inexistantes (ex : antihistaminiques comme la
prométhiazine)
2. Mécanisme d'action
Les neuroleptiques sont tous des antagonistes dopaminergiques D2. S'ils traversent la BHE, on
parlera d'antipsychotiques.
En revanche, la cible dopaminergique est non univoque :
- d'autres récepteurs DA peuvent être la cible d'un neuroleptique.
Il existe différentes structures dopaminergiques avec différents sous types de récepteurs.
selon la posologie, on constate des effets pré ou post.
les neuroleptiques sont des antagonistes, excepté pour la molécule la plus récente qui est un
agoniste partiel.
Ils peuvent également avoir une influence sur d'autres récepteurs.
Voici leurs effets :
Types de récepteurs
α1 (-)
Ach (-)
effets
Sédation
Hypotension orthostatique
Moins d'effets extrapyramidaux
Plus de confusions
Inhibition du péristaltisme intestinal
Diminution de la production de sueur et de salive
Page 17 sur 23
H1(-)
5-HT(-)
Sédation
Action sur les symptômes négatifs
C'est d'ailleurs l'ensemble des différentes cibles qui va donner le profil du médicament. Il existe
ainsi des profils pharmacologiques différents, véritable bénéfice thérapeutique, mais qui comporte
néanmoins des effets indésirables.
a. L'activité intrinsèque sur les D2
La capacité d'un produit à stimuler les récepteurs dépend de sa structure propre :
L'agoniste total (full agonist en anglais ) va stimuler les récepteurs D2, de sorte à obtenir une
activité totale de ce récepteur.
Ex : la dopamine
L'antagoniste (antagonist en anglais) va, quant à lui, inhiber toute activité de la part du récepteur.
Ex : l'halopéridol, l'olanzapine
L'agoniste partiel (partial agonist en anglais) va permettre au récepteur de n'exercer qu'une
partie de son activité, et va donc avoir une activité plus faible que celle de l'agoniste total.

Ex : l'aripiprazole.
b. Description des différentes actions de l'agoniste
partiel
Un agoniste partiel peut avoir un comportement différent selon son environnement : il peut être
agoniste ou antagoniste.
Dans un environnement hyperdopaminergique : la transmission dopaminergique est augmentée.
Un agoniste partiel peut alors prendre la place du ligand et va donc avoir une action antagoniste.
Les symptômes positifs vont être ainsi améliorés et la transmission dopaminergique réduite.
Dans un environnement hypodopaminergique : la transmission dopaminergique est faible. Un
agoniste partiel va alors avoir une action agoniste . Ce sont ici les symptômes négatifs qui vont
être améliorés et la transmission dopaminergique sera, elle, légèrement augmentée.
c. Mécanismes d'action selon le type de neuroleptiques.
Comme indiquée précédemment, tous les neuroleptiques ont une action antagoniste sur les
récepteurs de type D2. Ils peuvent également avoir une action latérale sur d'autres types de
récepteurs tels que les récepteurs muscariniques (M1), histaminiques (H1), ou de type α.
Page 18 sur 23
Certains neuroleptiques ont des propriétés qui leurs sont propres tels que :
l'halopéridol : antagoniste des récepteurs D2 et de type α1
l'ASd : antagoniste des récepteurs de type D2 et sérotoninergiques
Il s'agit d'un neuroleptique atypique.
En effet, il existe des cas spécifiques tels que les antipsychotiques de 2eme génération ( c'est-à-dire
atypiques). Ces molécules antagonistes D2, ont également une activité sur les récepteurs de type 5HT-2A. Il faut noter que plus une molécule a d'actions possibles, moins elle est atypique.
Les 3 molécules les plus utilisées an France :
- clozapine
rispéridone
clanzapine
voir schéma frappe p 8
Actuellement en France, seuls les antipsychotiques de 2eme génération sont disponibles.
Page 19 sur 23
d. Les antipsychotiques conventionnels ou atypiques
α. Les neuroleptiques conventionnels ou de première
génération.
Il s'agit des neuroleptiques les plus anciens et se ressemblent beaucoup entre eux. Ils interviennent
dans une liaison striatum/système limbique équivalente. Ces neuroleptiques sont surtout actifs sur
les symptômes productifs. Cependant, ils ont de nombreux effets indésirables et 20-30% des
patients ne répondent pas à ces molécules.
β. Les neuroleptiques atypiques de 2eme génération
Comme indiqué ci-dessus, ils sont représentés en France par 3 molécules :
la clozapine
le rispéridone
l'olanzapine
Il existe notamment beaucoup d'autres neuroleptiques atypiques, mais en attente de
commercialisation en France.
Ex : - aripiprazole .
Le développement de ce type de neuroleptiques est plus récent que les précédents
Les neuroleptiques atypiques comportent de nombreux avantages :
ils ne sont pas cataleptigènes en pré-clinique.
Ils donnent moins d’effets extra-pyramidaux en clinique
Plus actifs dans les schizophrénies résistantes, ils sont également actifs sur les symptômes
déficitaires.
e. Les neuroleptiques sans effet antipsychotiques
Autrement appelés « neuroleptiques cachés », ces neuroleptiques nécessitent une vigilance
particulière car comportent de nombreux effets indésirables, notamment dans le cadre
d'associations avec d'autres molécules pour les sédatifs ou hypnotiques.
α. Les sédatifs ou hypnotiques
Les molécules principales sont les suivantes
acépromazine (D2-) +acépromatozine (H1-) +clorazépate (BZD): Noctran®
halopéridol (D2-) +buzépide métiodure (H1-) : Vésadol®
Page 20 sur 23
β. Les anti-émétiques
alizapride : Plitican®
métoclopramide : Primpéran®
métopimazine : Vogalène®
dompéridone : Motilium®
Ces neuroleptiques ne passent pas ou peu la barrière hémato encéphalique.
3. Effets indésirables
a) Effets liés aux propriétés pharmacologique en
rapport avec l'effet thérapeutique souhaité
α. Effets neurologiques centraux :
Les traitements neuroleptiques conventionnels peuvent générerer des effets indésirables extrapyramidaux.
Effets extra pyramidaux
délai d'apparition
dystonie aiguë
- quelques jours
aspects cliniques
- spasmes musculaires
involontaires, responsables de
mouvement des yeux
- protusion de la langue
- mouvements involontaires du
tronc et des membres.
Parkinsonisme
- de quelques jours à
quelques semaines
akathisie
permanente
- de quelques heures à
à quelques jours
Dyskinésies tardives
- Plusieurs années
-trémor
- rigidité
-ralentissement moteur
- sentiment d'agitation
- inconfort
- balancements, piétinements
-mouvements involontaires lents
à type de :
- claquement de langue
- mâchonnement
-mouvements
reptiformes du
tronc et des membres
Page 21 sur 23
β. Effets neurologiques périphériques
hypotension orthostatique ( α -)
effets anticholinergiques : (sécheresse des muqueuses, troubles mictionnels, constipation,
mydriase.)
γ. Effets psychiques :
indifférence psychomotrice, effet dépressogène
somnolence ( α-,M-), confusion ( ACH-)
δ. effets endocriniens :
Ces effet, liés à un blocage des récepteurs D2 dans l'hypophyse, sont ;
augmentation de la prolactine
gynécomastie, galactorrhée, aménorrhée, anovulation
gynécomastie, impuissance
ε. Rares mais très graves :
Syndrome malin des neuroleptiques ( hyperthermie+rigidité+rhadomyolyse)
Ce syndrome peut devenir grave si le traitement n'est pas stoppé :
hyperthermie, dérégulation des systèmes dopaminergiques thermorégulateurs.
b.
Effets sans rapport
dopaminergique
avec
l'antagonisme
Ces effets sont divers et peuvent entraîner des complications lourdes s’ils ne sont pas traités :
Ces effets sont :
agranulocytose à la clozapine
Il faut dans ce cas faire un hémogramme environ tous les 4 mois.
La clozapine ne peut pas être prescrite en première intention. D'ailleurs cette molécule a dû être
retirée du marché. Des patients ne pouvant répondre qu'à cette molécule, elle a été remise sur le
marché.
Pigmentations cutanées anormales-photosensibilisation
effets occulaires (dépôts cristallins, cornéens, rétiniens)
hépatotoxicité : il s'agit d'un mécanisme immunoallergique.
Perturbations métaboliques : se caractérisant par : un gain de poids, une hyperglycémie
(pouvant évoluer en diabète ou en maladie vasculaire), une hyperlipidémie (essentiellement due
aux antipsychotiques atypiques)
Page 22 sur 23
allongement du QTC, provoquant des risques de torsades de pointes et de mort subite.
Abaissement du seuil épileptogène (comme beaucoup de psychotropes)
Conclusion :
Dans le cadre de la prescription d'antipsychotiques, certaines précautions d'emploi sont à prendre
en considération. Elles sont résumées dans le tableau suivant :
Risque encouru/éventuel
Induire une neutopénie et une agranulocytose,
l'apparition de fièvre ou de signes d'infection
Précautions d'emploi
Faire contrôler l'hémogramme
Induire un syndrome malin des neuroleptiques
Toute fièvre inexpliquée fait
suspendre le traitement.
Allongement du QTC et des risques d'arythmies
S'assurer de l'absence de facteurs
de risques supplémentaires
Recommandations : réalisation
d'un ECG dans le bilan initial
Abaissement du seuil épileptogène
Renforcer la surveillance des
sujets à risque
Induire des perturbations métaboliques
Envisager des mesures hygiénodiététique et une prise de poids.
Page 23 sur 23