Mentee : Jules GNINKOUN
Mentor : François DJROLO
Bénin
Exercice1 : EMPAREG STUDY
Question 1 : Comment expliquer une telle diminution de mortalité alors qu’il n’y a pas de réduction
significative des infarctus du myocarde ni de diminution des accidents vasculaires cérébraux ?
Réponse 1 : Cette diminution de la mortalité pourrait être expliquée par la réduction 35% du taux
d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque dans le bras Empagliflozine.
Question 2 : Quelle est la part de la réduction de la mortalité observée qui peut être attribuée à une
diminution modeste, mais simultanée, de plusieurs facteurs de risque (HbA1c, poids corporel, tour de
taille, pression artérielle, acide urique) ?
Réponse 2 : A priori, Il est possible qu’il existe une part de la diminution simultanée de plusieurs
facteurs de risque. Néanmoins, en considérant la précocité de cette baisse de mortalité observée, la
réduction non significative du poids corporel (P=0,06), de la pression artérielle (0,65), il est très peu
probable que le résultat obtenu soit dû à une diminution simultanée de plusieurs facteurs de risque.
De plus, l’étude STENO 2 ayant prouvé l’efficacité du traitement multifactoriel sur la réduction des
complications vasculaires chez les patients diabétiques de type 2 n’a pas montré un gain sur la
mortalité cardiovasculaire sur 7,8 années de suivi. Y a-t-il jamais eu une étude qui a prouvé un bénéfice
aussi précoce et significatif dû à une baisse modeste du poids corporel ?! A notre connaissance, non.
Question 3 : La réduction de la mortalité observée précocement peut-elle s’expliquer, et pour quelle
part, par l’effet diurétique osmotique et une diminution des risques liés à l’insuffisance cardiaque
(diminution des hospitalisations de 35%) ?
Réponse 3 : L’effet diurétique osmotique qui est d’ailleurs suggéré par la diminution de 35% des
hospitalisations pour insuffisance cardiaque pourrait expliquer dans une faible mesure la réduction de
la mortalité observée précocement. Toutefois, il faudra attendre d’autres études en cours.
Question 4 : Faut-il faire appel à un autre mécanisme encore inconnu, comme par exemple, un effet
anti arythmique (éventuellement suggéré par la diminution notable des morts subites) ?
Réponse 4 : Plausible, il faudra d’autres études appropriées pour trouver des explications.
Question 5 : La protection observée avec l’empagliflozine dans EMPAR-REG OUTCOME est-elle
spécifique à ce médicament ou s’agit-il d’un effet de classe partagé par les autres inhibiteurs des
SGLT2 ?
Réponse 5 : c’est possible mais difficile à affirmer. Il faudra attendre les résultats d’autres études
similaires telles que Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS) qui prendra fin en 2017
et the DECLARE-TIMI 58 study avec Dapagliflozine qui prendra fin en 2019.
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Bénin
Question 6 : Les résultats bénéfiques observés en prévention secondaire dans EMPA-REG OUTCOME
pourraient-ils être également observés dans une population diabétique de type 2 à un stade plus
précoce de la maladie, en prévention primaire ?
Réponse 6 : Dans l’étude EMPA-REG OUTCOME, les patients inclus étaient des patients à haut risque
cardiovasculaire dans 99% des cas. Les résultats sont donc difficilement extrapolables à une autre
population de diabétiques de type 2.
Question 7 : Comment expliquer qu’il n’y a aucune différence observée entre les deux doses
d’empagliflozine testées, 10 et 25 mg par jour et quel est l’avenir de la dose de 25 mg ?
Réponse 7 : Il n’y a pas de différence significative sur le bénéfice cardiovasculaire probablement parce
qu’il ne semble pas avoir une relation dose effet. Néanmoins, la dose de 25 mg d’empagliflozine il a
été noté, de façon très modeste, un peu plus baisse de HbA1c, de la pression artérielle et du poids
corporel mais une augmentation de la fréquence d’infections génitales chez les femmes. A l’étape
actuelle, la dose de 25mg pourrait ne pas avoir un intérêt en pratique clinique.
Question 8 : Comme l’effet observé ne peut s’expliquer par la faible diminution d’HbA1c (semblable
diminution a montré une non infériorité mais pas de supériorité dans trois essais avec des inhibiteurs
de la DPP-4), la perspective n’est-elle pas d’explorer rapidement les effets protecteurs de
l’empagliflozine dans une population non diabétiques à haut risque cardiovasculaire, en particulier des
patients avec une insuffisance cardiaque ?
Réponse 8 : Vu le bénéfice observé en terme de réduction de 35% des hospitalisations pour
insuffisance cardiaque, ça pourrait être utile de mesurer de façon plus spécifique ce bénéfice chez les
insuffisants cardiaques non diabétiques. Néanmoins, la baisse modérée d’HbA1c observée rapportée
aux patients non diabétiques (normoglycémiques) devient importante à prendre en compte car le
risque d’hypoglycémie (27,8% de cas d’hypoglycémie dans le bras Empagliflozine) reste élevé. Or on
sait que la cardiopathie ischémique est une des principales causes d’insuffisance cardiaque et que
l’hypoglycémie augmente la mortalité chez ces patients à haut risque (étude ACCORD). Il ne sera pas
donc très éthique de procéder à une telle étude au regard des données actuelles.
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