III. Antagonistes - Cours de DCEM1 Amiens

Pharmacologie – Lionel Hary.
ADENOSINE
Adénomimétiques, Antagonistes
I. Introduction
1Métabolisme
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Présent partout.
Hydrolyse de l’AMP.
Groupes phosphates.
Transformation en inosine (puis hypoxanthine) ou AMP.
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Adénosine libéré durant ischémie à partir de l’AMP.
Demi-vie de 1 seconde (métabolisme, capture par les globules rouges).
Neuromodulateur du SNC ?
2. Récepteurs effets
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Récepteurs purinergiques P1.
Types :
o A1 : inhibition adényl-cyclase, ouverture canaxu potassiques.
o A2 : activation adényl-cycléase.
o A3.
Cœur
Vaisseaux
Bronches
Thrombocytes
Mastocytes
SNC
A1
Ralentissement rythme
Inotrope négatif
Vasoconstriction
Contraction
Sédation,
Anticonvulsivant,
Diminution libération de
neuromédiateur
Sécrétions intestinales
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A2
Vasodilatation
Dilatation
Anti-agrégant
Dégranulation
Stimulations,
Augmentations libération de
neuromédiateur
Inhibition
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II. Adénosinomimétiques
1. Adénosinomimétiques diretcs
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Adénosine Kronisin®.
o Anti-arythmisant.
o Traitement de tachycardie.
Adenosine monophosphate Adényl® :
o Proposé cimlme veino-tonique (mécanisme ?).
ADP agrégant plaquettaire.
ATP striadine® :
o Traitement de tachucardoes paroxystiques type Bouveret.
o Ne pénètre pas les cellules. Atépadène® utilisé dans traitement dorsalgies.
o ATP agit sur des récepteurs membranaires type P2.
2. Adénosinomimétiques indirects
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Dipuridamole Persantine®.
o Inhibition de recapture d’adénosine.
o Prévention d’accidents thromboemboliques (efficacité limitée).
Pentostatine Nipent®.
o Inhibition du catabolisme de l’adénosine (adénosine déaminase).
o Cellule privée d’inosine et métabolites (cf. synthèse protéines).
o Effet antinéoplasique et immunodépresseur.
o Potentialisation des effets de l’adénosine et de ses analogues antiviraux et
immunosuppresseurs.
o Toxicité, imitation. Traitement de leucémies à tricholeucocytes.
III. Antagonistes
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Des récepteurs A1.
Augmentation d’activité adényl cyclasique.
Bases xanthiques.
Caféine (CH3 en 1, 3 et 7), théophylline (CH3 en 1 et 3), théobromine (CH3 en 3 et 7).
1. Effets de caféine et théophylline
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Inhibition des récepteurs A1 :
o Accélération du rythme cardiaque.
o Effet antagoniste de la bronchoconstriction chez l’asthmatique.
o Stimulation SNC : vigilance.
o Stimulation respiratoire centrale.
Inhibition des phosphodiestérases (concentration élevée, AMPc augmente).
Augmentation du calcium intracellulaire (force de concentration augmenté).
Inhibition de libération d’autacoïdes (effet type cromoglycate).
Potentialisation d’activité de certains antalgiques (?) (caféine).
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2. Relations PK-PD
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Théophylline Utilisé pour les asthmatiques.
Mesure du FEV (= volume d’expiration forcée). Droite en pointillé = mesure globale de
l’évolution.
 Si on augmente la posologie on augmentera les effets.
 chez tous les sujets chez qui on n’a pas observé d’effet indésirable la concentration était
inférieure à 20μg/mL (sauf 2 exceptions).
Donc fourchette de concentration dans le plasma entre 10 à 20μg/mL.
o En dessous : pas d’effet.
o Au dessus : effet indésirable.
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Augmentation de la concentration plasmatique (ordonnée) en relation avec l’augmentation en %
de la posologie (abscisse).
Cinétique non linéaire : molécule essentiellement éliminée par métabolisme avec saturation des
systèmes enzymatique.
De plus certains de ces systèmes enzymatiques peuvent voir leur activité modulée (induction ou
inhibition enzymatique).
Il n’est donc pas possible de prévoir la concentration plasmatique de théophylline 
surveillance nécessaire !!!
3. Pharmacocinétique
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Biotransformation multiples.
Possibilité d’induction et d’inhibition enzymatique.
Demi-vie très variable (3 à 20h).
Suivi thérapeutique.
Concentration plasmatique souhaitée : 10 à 20μg/mL (10).
4. Indications
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Bronchodilatation.
Stimulation ventilation (la caféine chez nouveau-né, à 8 à 15mg/L, est meilleure pour cette
indication).
Stimulation vigilance.
Stimulation érythropoïétine.
5. Effets indésirables
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SNC : excitation insomnie, tremblements, convulsions.
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Cœur : tachycardie, arythmie.
Nausées, vomissements.
Valables pour caféine.
6. Présentation
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Théophylline.
o Dilatrane® sirop, suppositoire, LP.
o Euphylline LA ®.
o Tédralan®.
o Théostat Lp®.
o LA et LP pour diminuer le nombre de prises (et maximum moins haut).
Caféine injectable.
o Caféine présente dans de nombreuses présentations (stimulations, douleurs, etc.).
Dértivé théophulline : bamyfylline.
o Trentadil® : injectable, comprimé, suppositoire.
IV. Remarques
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Pentoxyphylline Torental® :
o Vasodilatation.
o Modifications de déformabilité érythrocytaire.
Autres inhibiteurs de phosphodiestérase :
o PDE type 3 : inotropes positifs.
o PDE type 5 : Viagra®.
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