Essais pharmacologiques chez l`animal

Pharmacologie. Lionel Hary.
ESSAIS PRECLINIQUES
Avant étude chez l’homme
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Evaluation d’activités et de toxicités de molécules susceptibles de devenir des médicaments.
Aspects qualitatifs et quantitatifs.
Caractérisation des effets, mécanismes d’action, prévision d’effets secondaires,
pharmacocinétique, relations doses/effets, puissance, efficacité, comparaisons ...
Pharmacologie expérimentale :
o In vivo chez des animaux.
o In vitro : organes isolés, cultures cellulaires, etc.
En parallèle :
o Toxicité.
o Galénique.
o Synthèse, pureté, stabilité, formes d’administration, etc.
Essais pharmacologiques chez l’animal
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Espèces (rat, souris, cobaye, porc, singe, chien, chat lapin, etc.).
Extrapolation à l’homme ?
Variabilité : réponse moyenne caractéristique de l’espèce (lots d’animaux homogènes).
Reproductibilité expérimentale.
Référence : comparé la molécule testée à une molécule qui existe déjà (molécule de référence).
Animaux sains.
Au fil des années, les études ont été faites sur des animaux pathologiques :
o S élection génétique ou induction.
o Hypertendus.
o Obèses.
o Epileptiques.
o Cancéreux.
o Diabétiques.
Conditions expérimentales très variables selon la classe du médicament..
A l’initiative du « promoteur ».
Comparaison à « référence ».
Toxicité
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Réglementations :
o Deux espèces (un rongeur, un non rongeur).
o Deux voies d’administrations (celle prévue, celle de la meilleure résorption).
Toxicité aigue : 1 dose DL 50 (dose létale 50%) (mg/kg).
Observation sur période (14j) de mortalité, symptomatologie, ..., dose maximale tolérée ?
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Toxicité chronique.
Administrations réitérées ;
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Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010.
Pharmacologie. Lionel Hary.
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Plusieurs doses (« gamme pharmacologique »).
« subaiguë » 2/4 semaines : cas d’utilisation ponctuelle.
« long terme » quelques mois : traitement chronique prévu.
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Observations
Comportement, croissance, mortalité, altérations fonctionnelles ?
Prélèvement biologiques, histologiques.
En fin de période d’administration et plus tard (réversibilité ?).
Prédiction d’accidents rares ?
Transposabilité de « non toxicité » ?
Toxicité importante : abandon sauf si c’est le premier médicament actif potentiellement dans
une pathologie particulière. Alors il y a une comparaison du rapport bénéfice-risque.
Essais de toxicités spécifiques
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Fertilité (traitement avant et après accouplement).
Tératogénèse :
o Nécessité d’espèces prolifiques.
o Plusieurs générations.
Mutagénèse.
Cancérogénèse.
Mêmes réflexions de transpositions.
Coûts.
L’ensemble des données est un pré-requis pour les études cliniques ultérieures dont les
participants médicaux doivent avoir connaissance.
QE : Si question à l’examen sur ce chapitre, question rédactionnelle et non QCM.
Cours d’Inès Masmoudi. PCEM2 2009-2010.