I. Classification et mode d`action des inotropes positifs actuellement
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Pharmacologie – Michel Andréjak. MEDICAMENTS INOTROPES POSITIFS (TONICARDIAQUES, CARDIOTONIQUES) I. Classification et mode d’action des inotropes positifs actuellement utilisés en thérapeutique 1. Classes - Digitaliques (glucosides cardiotoniques). Amines sympathomimétiques et apparentés. Autres : inhibiteurs des phosphodiestérases. 2. Mécanismes - Augmentation du calcium pour inhibition de la Na/K-ATPase membranaire. Stimulation des récepteur β et dopaminergiques. Augmentation de l’AMPc. II. Glucosides cardiotoniques - Utilisation très ancienne. Origine végétale (digitale, strophantus, scille). Scille (ancienne Egypte). 1785 : Withering action de la digitale dans l’hydropisie. 1867 : Nativelle isole le principe actif de la digitale appelée la digitoxine (digitaline). Actuellement la seule molécule utilisée est la digoxine (forme très proche de synthèse). 1. Pharmacodynamique - Augmentation de la contractilité Facile à mettre ne évidence in vitro : augmentation de la vitesse de raccourcissement des fibres myocardiques (muscles ventriculaire, cœur isolée perfusé, etc.). Plus difficile sur l’animal entier ou chez l’homme (rôle des interférences du SNA) déplacement de la courge débit-pression TDVG = pour un même débit, moindre PTDVG). Mécanisme : inhibition NA-K-ATPase augmentation calcium. a. Mouvements normaux des ions sodium calcium et potassium. b. Blocage de la pompe sodium-calcium et donc une entrée d’ions calciques. Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011. Pharmacologie – Michel Andréjak. - Bradycardie sinusale Par stimulation du système vagal (effet expérimentalement supprimé par l’atropine). Par inhibition du système sympathique. Effet chronotrope négatif d’autant plus marqué sur le système sympathique est plus stimulé (exemple chez l’insuffisant cardiaque). Ces deux effets = conséquence d’une sensibilisation du baroreflexe. - Ralentissement de la conduction auriculo-ventriculaire Par stimulation du système vagal. Allongement PR (ou AH en électrophysiologie). - - - Sur les oreillettes A faibles doses, augmentation de la conduction et de l’excitabilité augmentation de la fréquence de tachycardies qui empreintent une voie de pré-excitation. A fortes doses, création de foyers d’automatisme pathologiques TSV. Sur His-Purkinje et ventricules : Augmentation d’automaticité et phénomènes de post-dépolarisations tardives : risque de troubles du rythme ventriculaire grave. Effets seulement aux fortes doses, conséquences d’une surcharge calcique intracellulaire. Effets extracardiaques - - - Vaisseaux : o Chez le sujet normal, vasoconstriction artérielle et veineuse (augmentation calcium dans le CML). o Chez l’insuffisant cardiaque, vasodilatation (effet vagal et surtout inhibition du sympathique). Reins : o Effets natriurétique indirect chez l’insuffisant cardiaque du faite de l’amélioration des conditions hémodynamiques + rôle de l’inhibition du système sympathique et du SRA. o Effets direct inhibition Na-K-ATPase des cellules tubulaires proximales. SNC : seulement à fortes doses, stimulation area postrema ( nausées, vomissements) et du cortex visuel ( dyschromatopsie, flou visuel). Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011. Pharmacologie – Michel Andréjak. 2. Digitaliques disponibles - Seulement la digoxine sous différentes formes : o Digoxine cp à 250μg. o Hémigoxine cp à 125μg. o Digoxine soluté buvable. o Digoxine inj (iv) pour adulte ou pour usage pédiatrique. 3. Pharmacocinétique - - Résorption digestive incomplète : 70%. o Surdosage digitalique par médicaments qui ralentissent le transit. o Grave car marge thérapeutique étroite (donc sous-dosage ou surdosage très facilement produit). Faible fixation aux protéines plasmatiques 20%. Fixation au niveau des muscles : cardiaque mais aussi squelettiques (réserve). Passage foeto-palcentaire (traitement de trouble du rythme fœtaux) et dans le lait. Elimination essentiellement (90%) par excrétion rénale (FG + sécrétion tubulaire). Demi-vie 36h si fonction rénale normal. Adaptation posologique impérative si insuffisance rénale. 4. Facteurs de variation de l’efficacité, interactions médicamenteuses - L’hypokaliémie augmente la sensibilité aux digitaliques et favorise la survenue de trouble du rythme idem hypomagnésémie. Idem si ischémie myocardique. Augmentation des troubles du rythme si concentrations excessives (digoxinémie ≥ 3ng/mL). Intérêt du suivi thérapeutique si IR, patient âgé, faible masse musculaire, etc. Bénéfice démontré pour digoxinémies entre 0,8 et 1,2 (mieux vaut être à la partie basse de la fourchette thérapeutique). Interactions médicamenteuses : o Résorption digestive : o Diminue par pansements digestifs, chélateurs. o Augmenté par atropiniques. o Fixation tissulaire : augmentation fixation myocardique par médicaments hypokaliémants (diurétiques, laxatifs, corticoïdes, etc.). o Sécrétion tubulaire : amiodarone, quinidine, macrolides augmentation digoxinémie. o Pharmacodynamiques : médicaments hypokaliémants, médicaments pouvant induire des troubles du rythme ventriculaire, sels de calcium intraveineux = contre-indication absolue. 5. Indications - Insuffisance cardiaque à bas débit (avec diurétiques et IEC) : diminution nombre des décompensations cardiaques justifient une hospitalisation sans augmentation de la survie. Trouble du rythme supra-ventriculaire (FA, flutter auriculaire). Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011. Pharmacologie – Michel Andréjak. 6. Effets indésirables - - Effets cardiaques (si surdosage, hypokaliémie, cardiopathie ischémique). o Trouble de conduction : bav (bloque auriculo-ventriculaire), bsa (bloque sino-auriculaire). o Trouble de l’excitabilité : o Ventriculaire : ESV (extrasystole ventriculaire) préférentiellement bigémiées ou répétitives, tachycardie ventriculaire (voir fibrillation ventriculaire si surdosage important). o Tachycardie jonctionnelle, TSA (tachycardie-supra-auriculaire). Effets extracardiaques : o Troubles digestifs : anorexie, vomissements, diarrhée. o Troubles visuels : dyschromatopsie vision colorée en jaune, flou visuel. o Trouble SNC : céphalées, paresthésies, confusion. o Autres : réactions cutanées, gynécomastie, thrombopénie. 7. Contre-indications - BAV 2 et 3, bloc sino-auriculaire non appareillées. (Si BAV 1er degré : CI relative). Hyperexcitabilité ventriculaire préexistante surtout hypokaliémie. WPW (syndrome de Wolf Parkinson Wright). Cardiopathies obstructives (CMO, RAC (rétrécissement aortique calcifié)). Administration de calcium intraveineux. Hypokaliémie, hypercalcémie. SCA (syndrome coronaire aigue). III. Inhibiteurs des phosphodiestérases utilisés come inotropes positifs - - Milrinone (Corotrope®). Enoximone (Perfane®). Pour perfusion intraveineux sous surveillance ECG continue (risque d’arythmies) et de la pression artérielle. Troubles de l’insuffisance cardiaque aigue en milieu spécialisée (USIC). Phosphodiestérases = enzyme de dégradation de l’AMPc. o Au niveau du cœur : augmentation de la force de contraction. o Au niveau des vaisseaux : vasodilatation. Effets favorables à court terme (augmentation du débit cardiaque + diminution des résistances à l’éjection VG = amélioration de la fonction cardiaque). Pas de bénéfice à long terme (ou effet délétère : augmentation de la mortalité subite dans les IC sévères). IV. Sympathomimétiques utilisés comme inotropes positifs - Adrénaline : médicament d’urgence dans le choc anaphylactique (médicament de référence), arrêt cardiaque avec MCE (massage cardiaque externe), intubation, ventilation, CEE, etc. , détresse cardio-circulatoire avec état de choc. Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011. Pharmacologie – Michel Andréjak. - - - Noradrénaline : collapsus. Dopamine : o A faibles doses < 5μg/kg/min : augmentation du débit rénal. o Doses moyennes 5-10μg/kg/min : effets β1. o Fortes doses > 20μg/kg/min : effet α d’où vasoconstriction + augmentation du travail cardiaque. Dobutamine (Dobutrex®). o Action préférentiellement β1 avec effet chronotrope plus marquée que l’effet inotrope. o Demi-vie courte 2 minutes d’où une administration intraveineuse. Dopexamine (Dopacard®) stimulation dopamine et β2 utilisé dans le traitement des poussées d’IC et syundrome de bas débit en chirurgie cardiaque. Isoprénaline (Isuprel®) : β1 + β2. Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011.
