Marion LAVOREL, Margaux MAZEAS
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GIORDAN Elodie BADE Laurie 07/02/11 Oncologie, R. de Crevoisier poly de l'année dernière disponible sur le réseau pédagogique. Le prof a précisé que c'était un cours important qui aborde des notions fondamentales. Cancérogenèse et histoire naturelle des cancers La cancérogenèse est un processus qui se fait en plusieurs étapes. Il est important de le connaître pour la prise en charge thérapeutique du patient. On va décrire les causes, les évolutions morphologiques, génétiques et moléculaires. Objectifs du cours: comprendre le développement d'un cancer à partir d'une lésion précancéreuse (= histoire naturelle) connaître les mécanismes conduisant à l'invasion tumorale et aux métastases I) Principales étapes de l’évolution d’une cellule normale vers une cellule cancéreuse: A) Gènes impliqués : Plusieurs gènes sont impliqués dans la cancérogénèse : - Oncogènes ou proto-oncogènes: normalement ils sont réprimés. Quand ils sont activés ils stimulent la division cellulaire. - Anti-oncogènes = gènes suppresseurs de tumeurs - Gènes impliqués dans le maintien, l’intégrité et la réparation du génome. Ils ne remplissent pas leur rôle lorsqu'ils sont mutés, ce qui entraine un cancer. Normalement: Etat pathologique : Lors d'un cancer, les oncogènes vont s'exprimer de façon anormale, les antioncogènes vont être mutés et ne seront donc pas fonctionnels. B) Mécanismes de la cancérogénèse : - Proto-oncogène : gène dominant, il y en a un sur chaque chromosome. L'expression d'un seul des deux suffit à entraîner un processus de cancer. - Anti-oncogène : gène récessif. Il faut l'inhibition des deux pour avoir un processus de cancer. Les oncogènes: sont responsables de la prolifération cellulaire. Ils codent pour des facteurs de croissance, des récepteurs de facteurs de croissance. Ils régulent également les facteurs de transcription ou des facteurs nucléaires. Ils sont responsables de transcription des petites protéines G ou des sérine thréonine kinases situées sur la membrane plasmique. Ils sont donc responsables de la multiplication cellulaire avec une action au niveau membranaire ou nucléaire. C) Pourquoi ces gènes s'expriment-ils? Protooncogènes: Il y a 3 mécanismes possibles: 1. mutation ponctuelle du gène: exemple: le récepteur de facteur de croissance est produit en quantité normale mais il est hyperactif. On fait des thérapies ciblées: Herceptine (médicament donné en cas de cancer du sein) = anticorps monoclonal qui cible spécifiquement la protéine HER2 responsable de la multiplication cellulaire. 2. amplification génique Le gène est amplifié et multiplié. Le gène est normal, la protéine qui en résulte aussi, mais sa sécrétion est amplifiée. 3. réarrangement chromosomique - soit il s'agit de 2 gènes côte à côte qui conduisent à la production d'une protéine normale en quantité très élevée. - soit il s'agit de la synthèse d'une protéine de fusion hyperactive (ex: hémopathie). Thérapeutique ciblée: inhibe spécifiquement les protéines de fusion. antioncogènes Ce sont des gènes suppresseurs de tumeur. Ils sont exprimés dans toutes les cellules normales. S'ils sont altérés, il y a un cancer dans le cadre de maladie familiale ou sporadique. Exemple: cancer du sein: BRCA1 et BRCA2 qui sont des gènes qui lorsqu'ils sont mutés, sont responsables de la prolifération tumorale. 10 à 15% des cancers du sein sont dus à la mutation de ces gènes. D) Etapes de la cancérogénèse (multi-étapes) 3 étapes : Initiation, promotion et progression Dysplasie/ Cancers in situ : phase pré-clinique (asymptomatique), dépistage Cancers invasifs et métastases : phase clinique, traitement La détectabilité du cancer se fait entre les deux. E) Caractéristiques des cellules cancéreuses Immortalité: capacité indéfinie de prolifération (perte de la sénescence): - Production autocrine de facteurs de croissance - Surexpression des récepteurs pour les facteurs de croissance - Mutation et activation constitutionnelle de ces récepteurs - Dérépression du gène de la télomérase/ mécanismes de maintenance des télomères Résistance à l’apoptose: sécrétion autocrine de facteurs de survie cellulaire (IGF-1, IGF2, IL 3) Autonomisation (division cellulaire): indépendance vis-à-vis des signaux de prolifération et insensibilité aux inhibiteurs physiologiques de la croissance cellulaire Capacité à induire une néo-angiogenèse Capacité d’invasion tissulaire et diffusion métastatique (perte de l’inhibition contact) F) Mécanismes de l’invasion Pression physique des cellules tumorales due à la croissance tumorale Réduction de l’adhésivité et de la cohésion des cellules tumorales Perte de l’inhibition de contact Production d’enzymes protéolytiques (collagénases, hydrolases, activateurs du plasminogène): dégradation de la matrice extracellulaire Remaniement de la trame conjonctive: stroma réaction Formation de néo-vaisseaux: néo-angiogenèse Migration des cellules tumorales II) Histoire naturelle du cancer A) Lésions précancéreuses et dysplasies Lésions pré-cancéreuses :lésions associées à un risque significativement élevé d’une évolution cancéreuse. Ces lésions sont acquises ou héréditaires et leur détection se fait grâce à une exérèse ou à une surveillance régulière. Dysplasies : État précancéreux acquis d’un épithélium caractérisé par une association d’anomalies de maturation, de différenciation et de multiplication, avec un respect de la membrane basale (3 niveaux de prolifération différents : légere (1) , moyenne (2) , sévère (3)) Exemples: col utérin, vessie, estomac L’évolution des dysplasies selon les facteurs environnementaux, immunitaires et génétiques: 3 possibilités : stabilité, récession, ou cancer (mais pas d’évolution obligatoire vers un cancer). B) Carcinome in situ = carcinome intra épithélial, ou non-invasif. C’est une prolifération de cellules épithéliales qui ne franchissent pas la membrane basale. Ici, tout l’épithélium est atteint (aussi les couches superficielles). Au niveau des épithéliums: - malpighien: col utérin, peau, lèvres, bouche, larynx, bronches - non-malpighien: glandes et canaux excréteurs (seins, colon), voies urinaires On peut y observer un certain nombre d’altérations histologiques (densité cellulaire augmentée, cytoplasme basophile, polymorphisme et anomalies nucléaires,…). Ils peuvent être observés transitoirement, sans évolution secondaire vers un cancer invasif (muqueuse utérine chez la femme enceinte) Ils sont accessibles au dépistage (ex : frottis cervicaux). Ils peuvent être traités (exérèse) ils sont asymptomatiques. Il existe des formes particulières à extension intra épithéliales : - maladie de Paget du mamelon: extension de l'épithélium cutané du mamelon d'un adénocarcinome mammaire - mélanome d’extension superficielle: (superficial spreading melanoma): extension initial intra-épidermique C) Carcinome invasif Carcinome micro-invasif : tout l’épithélium est atteint et la membrane basale est franchie. Carcinome invasif : le tissu conjonctif est aussi envahi. Plus il est envahi, plus le pronostic s’aggrave et le taux de guérison diminue. Les cancers sont détectables à partir 1 cm3, ce qui correspond à 10^9 cellules. imp: tout diagnostic de cancer se fait avec preuve histologique, sauf pour les tumeurs du tronc cérébral. Le carcinome invasif peut s’étendre par différents moyens : - envahissement loco-régional d’un organe proche par contiguïté - envahissement des vaisseaux (sanguins, lymphatiques) - envahissement des gaines nerveuses (ex : cancer de la prostate) - envahissement par voie canalaire (ex : cancer urothéliaux) - métastases = foyers tumoraux secondaires En fonction de l’extension tumorale, on aura différents symptômes : - destruction d’un organe : insuffisance - distension, effet de masse d’un organe : douleurs - envahissement d’un organe creux : occlusion - compression des vaisseaux (sanguins et lymphatiques) : oedèmes compression nerveuse : douleurs Syndrome para néoplasique: On pourra avoir d’autres symptômes en fonction des secrétions que peuvent effectuer les cellules cancéreuses dans la circulation sanguine, ce qui entraine une symptomatologie particulières. Ex : syndrome inflammatoire : interleukines sécrétées dans les cancers du rein syndrome de féminisation : oestrogènes sécrétés dans les cancers de l’ovaire hyponatrémie : ADH sécrétée dans les cancers bronchiques à petites cellules D) Métastases Ce sont des foyers néoplasiques situés à distance de la tumeur primitive, de même nature qu’elle et sans relation de contiguïté avec elle. Ex: métastases hépatiques, pulmonaires, osseuse. Dans l'os, on peut observer une ostéolyse mais aussi une ostéocondensation (cancer de la prostate) Le traitement sera systémique : on traitera le corps entier. 1. voies de dissémination : Lymphatique (vaisseaux, ganglions) ++ C’est la voie la plus fréquente de dissémination des carcinomes, mélanomes. Elle se fait dans les relais ganglionnaires de proche en proche. NB : on peut voir un gros ganglion dans un cancer qui n’est pas cancéreux mais simplement du à la réaction inflammatoire générée par la tumeur. Ex : dissémination ganglionnaire dans l’adénocarcinome du sein. Le quadrant supero-externe dissémine dans les ganglions axillaires. Le quadrant interne dissémine dans la chaîne mammelonaire interne. Hématogène ++ Voie très fréquente dans les carcinomes, et les sarcomes Elle va vers les organes « filtres » comme le foie (cancer digestifs), les poumons, ou l’os (cancer prostate, sein). Neurogène Via les fibres nerveuses. Ex : cancer de la prostate Par les cavités naturelles Comme les cavités pleurales, péritonéales, articulaires, les espaces méningés et le LCR… Iatrogène Lors du trajet de ponctions,de biopsies (anecdotique)… Ex : trajet d’une biopsie d’un ostéosarcome. La dissémination dépendra du type de cancer et de sa localisation initiale. 2. types de migration hématogène 3. fréquence des métastases Elle varie en fonction des tumeurs. Certains cancers ont tendance à donner des métastases, d'autres non, cela n'a pas de valeur pronostique. En effet, certains cancers cérébraux non curables avec 3% de survie après 5 ans ne donnent pas de métastases. Ex : - Glioblastome : dissémine pas ou exceptionnellement - Cancer bronchique à petites cellules : dissémine tout de suite, quasi systématiquement 4. Mode de présentation et évolution des métastases Les métastases peuvent se présenter sous différents aspects : unique, multiples, diffuses. Leurs apparitions peuvent être synchrone de la tumeur primitive (rarement) ou plus tardive, dans l’évolution de la maladie (le plus souvent). Leur évolution peut être plus ou moins rapide. Ex : - cancer de la prostate métastatique : évolution lente - cancer bronchique à petites cellules : évolution rapide Elles peuvent être plus ou moins différenciées : intérêt de l’immuno-histochimie pour les différencier de la tumeur primitive. E. Dénominations Conclusion L'histoire naturelle et le développement du cancer doit impliquer un diagnostic histologique. De plus, en fonction de la capacité à diffuser il faut réaliser un bilan d'extension. Cela permet de mettre en place un traitement adapté et définir une stratégie thérapeutique. - Pour un cancer qui métastase rarement et dont les conséquences locales entraînent la mort (ex : Glioblastome), le traitement sera local : chirurgie (surtout) et radiothérapie. - Pour un cancer qui métastase rapidement (ex : cancer bronchique à petites cellules), on privilégiera le traitement systémique : chimiothérapie (surtout), hormonothérapie, immunothérapie ou thérapeutique ciblée (pas de chirurgie).
