06.09.2011 UE.2.9.S5 C4 Processus tumoraux La maladie cancéreuse Le cancer en France Chaque jour : - 700 nvx cas 400 décès 800 000 personnes atteintes par le cancer en vie Sur 60millions de Fr : 27 millions développeront un cancer. 1975 : 171 000 cas 1995 : 240 000 cas (Augmentation et vieillissement de la population, élévation de l’incidence) - Hommes : prostate, poumon, colon-rectum Femmes : sein, colon rectum, utérus Haut rhin : 8 000 nvx cas/an (2005) - 142 000 décès/an Hommes : 1ère cause de décès : 32% Femmes : 2èmes cause : 23%(1ères : maladies cardiovasculaires : 36%) 1ère cause : poumon (20 000 cas/an) 2ème cause : colon-rectum (7 750 cas/an) Fréquence relative des cancers chez la femme (88-92): - Sein : 21% Col utérin : 18% Estomac : 7% Peau 7% Ect… Fréquence relative des cancers chez l’homme (88-92) : - Trachée, bronches, poumons : 15% Œsophage : 10% Peau : 6% Prostate : 10% estomac : 10% Etc… 1 06.09.2011 UE.2.9.S5 C4 Définitions « Cancer » : est un terme G désignant toute maladie pour lesquelles certaines cellules du corps humain se divisent d’une manière incontrôlée (prolifération anarchique d’un clone cellulaire). Les nouvelles cellules résultantes peuvent : - Former une tumeur maligne (tumorogénèse) Ou se propager à travers le corps (métastase) Cycle cellulaire Origine clonale des cancers - Les cancers naissent à partir d’une cellule transformée, ils constituent une prolifération monoclonale. Une cellule subit l’altération de son génome et donne par division un clone. Les altérations génétiques peuvent s’accumuler au cours d’étapes successives. 2 06.09.2011 UE.2.9.S5 C4 Oncogenèse Processus biologiques complexes d’origine génétique aboutissant à la multiplication incontrôlée d’un clone cellulaire : Activité mitotique augmentée Réduction des mécanismes d’apoptose Aujourd’hui : connaissance plus précise de ces mécanismes à l’échelon moléculaire permettant la mise au point de mdts ciblés. Gènes associés aux pathologies cancéreuses Oncogènes Les gènes suppresseurs de tumeurs et Les gènes de réparation de l’ADN Les oncogènes - Appelés également proto-oncogènes ou c-onc Sont les régulateurs positifs de la prolifération cellulaire Ils deviennent hyperactifs et leur modification est dominante car il suffit qu’une des deux copies du gène soit modifiée On a identifié actuellement plus de 100 oncogènes Les plus connus sont les gènes Ha-ras, myc, ou abl Gènes suppresseurs de tumeurs - Ce sont des régulateurs négatifs de la prolifération cellulaire (les freins) Les deux copies de ces gènes sont inactivées dans les cancers Exemple le rétinoblastome Gènes des systèmes de réparation La troisième catégorie correspond aux gènes des multiples systèmes de réparation qui sont capables de détecter et de réparer les lésions de l’ADN qui ont modifié les oncogènes ou les gènes suppresseurs de tumeur. Mécanismes de l’oncogenèse Initiation : anomalies du code génétique, héréditaire (ex : BRCA-1 dans le cancer du sein) ou acquise (mutation d’un gène, délétion d’un fragment de chromosome (radiations), translocation entre 2 chromosomes, intégration de matériel génétique viral (oncovirus). Modification du génome + activation d’un oncogène ou répression d’un anti-oncogène + codage pour protéines stimulant la prolifération ou inhibant l’apoptose (mort programmée de la cellule) 3 06.09.2011 UE.2.9.S5 C4 Promotion (graisses, hormones) : stimulation de la prolifération Contrôle génétique de la division cellulaire Le cancer est dû à des altérations génétiques qui perturbent l’équilibre entre stimulation et inhibition de la prolifération cellulaire. Etapes de l’oncogenèse Initiation : elle ne concerne qu’une seule cellule qui va devenir « immortelle » Promotion : les cellules acquièrent lors de cette phase les caractéristiques qui vont lui permettre de créer un cancer Progression : les cellules filles de la cellule transformée sont sélectionnées pour donner des clones plus malins et acquérir des propriétés par exemple pour métastaser Mécanismes d’invasion tumorale - Perte de l’adhésion entre les cellules, de l’adhérence à la membrane basale et à la matrice du tissu interstitiel Protéolyse locale (protéases) Progression des cellules dans le tissu interstitiel (mobilité) Propagation des cellules 4 06.09.2011 UE.2.9.S5 C4 Comparaison cellules normales et cellules cancéreuses Cellules normales Mitoses peu nombreuses. Cellule normale. L’expression des proto oncogènes est rare. La sécrétion de facteurs cellulaires est rare et coordonnée. Les gènes suppresseurs de tumeurs sont effectifs. Cellules cancéreuses Mitoses fréquentes. Cellules hétérogènes anormales, noyau, vaisseau sanguin. Perte de l’inhibition de contact. Augmentation de la sécrétion des facteurs de croissance. Augmentation de l’expression des oncogènes. Perte des gènes suppresseurs de tumeurs. Mécanisme de la néo-angiogénèse tumorale Capacité de la tumeur à stimuler la genèse de nvx vaisseaux sanguins nourriciers par la sécrétion de facteurs de croissance des cellules endothéliales vasculaires (VEGF). Néoangiogenèse => vascularisation des tumeurs Rôles : - assurer la croissance Assurer la nutrition cellulaire Les étapes : - Initiation Promotion Progression Métastase Dissémination métastatique des cancers - Voies lymphatique (N) : vers les ganglions sentinelles et régionaux Voies sanguine : Pénétration dans le système vasculaire en traversant la paroi et migration vers d’autres organes Formation d’emboles multicellulaires Migration trans-endothéliale => métastase primaire (poumon +++) puis secondaires Invasion et métastases Certaines métastases sont déjà présentes au diagnostic initial de cancer même si elles ne deviennent cliniquement détectables que plusieurs années après le traitement de la tumeur primitive. 5 06.09.2011 UE.2.9.S5 C4 Dissémination métastatique des cancers Autres voies de dissémination : - Séreuses (plèvre péritoine) : poumon, ovaire, estomac, colon, sein Muqueuses : colon LCR : carcinomes, lymphomes Canal des os longs Facteurs de risque - Il existe de nombreux facteurs prédisposant au cancer : ils sont appelés cancérigènes, carcinogènes ou cancérogènes L’étude de ces facteurs s’appelle la cancérogenèse Ils peuvent être : Génétiques, c-à-d avoir une composante héréditaire (cas de certains cancers du sein) Environnementaux : tabac, alcool, UV, amiante, certaines infections (Hélicobacter Pylori, Human Papilloma Virus…) Origine des cancers Etats précancéreux : - - Anomalies génétiques : prédisposition familiale => consultation d’oncogénétique, gènes BRAC1 et 2 (sein-ovaire), syndromes de Lynch, de Lie Fraumeni, …) Anomalies congénitales : polypose rectocolique familiale, xéroderma pigmentosum, trisomie 21, ataxie-télangiectasie, neurofibromatose de Recklinghausen, déficits immunitaires Anomalies acquises Leucoplasie, cicatrices Maladie de Crohn, Cervicite, papillome Ectopie testiculaire Facteurs exogènes - Irradiation : cancers de la thyroïde, de la peau, des os, leucémies Chimiques : substances cancérigènes contenues dans le tabac, alimentation, amiante, mdts Infectieux (virus) : HV1, HV2, HVKS, EBV, HTLV, Hépatites B et C, HPV Immunodépression : iatrogène (greffe), virale (VIH/SIDA) 6 06.09.2011 UE.2.9.S5 C4 Facteurs de l’oncogenèse Les grands types de cancers - Les carcinome : ou épithéliomas cancer d’un épithélium, c-à-d une surface composé uniquement de cellules Les sarcomes : cancers proliférant dans des tissus « de support » comme les os ou les muscles Les cancers hématopoïétiques : cancers des cellules sanguines (leucémies, lymphomes, myélome). Classification des tumeurs malignes - Selon l’organe d’origine Selon le tissu d’origine Epythélium => carcinome Gandulaire : adénocarcinome Malpighien : épidermoïde Tissu conjonctif (mésenchyme) => sarcome (os, tissus mous) Cellules germinales (ovaire, testicules) Cellules neuroendocrines Cellules hématopoïétique => hémopathies myéloïdes et lymphoïdes Cellules gliales => gliomes 7 06.09.2011 UE.2.9.S5 C4 Diagnostic d’une maladie cancéreuse Type de tumeur - - Examen anatomopathologique et cytologique Immuno-histochimie (marqueurs tumoraux) Grade histo pronostique Biologie moléculaire (réarrangement de gènes) Cytogénétique (anomalies chromosomiques) Génomiques (« carte d’identité des tumeurs ») Extension Stade (I à IV) Classification internationale TNM Biologie : marqueurs tumoraux (surtout pour la surveillance) Etiologie : états précancéreux, recherche de carcinogène, prédisposition familiale, facteurs prédisposant (immunodépression) 8