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l ’ERYTHROPOIESE Pr D. BORDESSOULE 2005-2006 Hématologie A. Erythrocytes; C/E. Neutrophile; D. Eosinophile; J. Basophile; F. Monocyte; B. H. Lymphocyte; B. Lymphocyte à grains; I. Band Neutrophil; C. G. Platelets; Pr D. BORDESSOULE 2005-2006 l ’ERYTHROPOIESE Eléments nécessaires à l ’érythropoïèse Le fer nécessaire à la synthèse de l' Hémoglobine. 2 - La vitamine B12 + folates nécessaires dans les synthèses de DNA. 3 - Les autres vitamines Vitamine B6 nécessaire à: Î la synthèse de Hémoglobine. Î incorporation du fer dans la protoporphyrine III. Vitamine C Î rôle dans le métabolisme du Fer Riboflavine Pr D. BORDESSOULE 2005-2006 FER Le métabolisme du fer joue un rôle important dans l'organisme par sa participation à la synthèse d'hémoglobine. Sa fonction essentielle est le transport de l’Oxygène I - Répartition du fer dans l'organisme II - Etude dynamique du fer III – Régulation du métabolisme du fer IV- Exploration du métabolisme du fer ) Compréhension du mécanisme - des anémies microcytaires - des hémochromatoses ) Actualités en recherche fondamentale: le fer est vital+++ mais toxique+++ Pr D. BORDESSOULE 2005-2006 I- Répartition du fer dans l'organisme : Quantité totale de fer dans l'organisme = 3 à 4 g chez l'adulte. Fer libre très toxique +++ complexé avec des protéines dans les milieux extra et intra-cellulaires. Fer réparti en plusieurs compartiments : ª compartiment fonctionnel : 70 % érythroblastes et hémoglobine ª compartiment de stockage : 30 % ferritine ou hémosidérine ª compartiment de transport : 0,1 % transferrine ou sidérophilline Pr D. BORDESSOULE 2005-2006 Compartiment fonctionnel : 70 % 65 % Fer hémoglobinique ª 5 % Fer myoglobinique ª 0,5 % Fer enzymatique (metabolisme oxydatif) catalase, cytochromes, myéloperoxydase Pr D. BORDESSOULE 2005-2006 Compartiment de transport : 0,1 % 1 - Transferrine (Tf) ou sidérophilline +++ ª protéine dimérique ª synthétisée par le foie de façon inversement proportionelle à la synthèse de ferritine. ª saturée au 1/3 de sa capacité 2 - Récepteur de la transferrine : R-Tf ª glycoprotéine trans-membranaire. ª large domaine extracellulaire capable de se lier à 2 molécules de Tf donc 4 atomes de Fer. ª affinité R-Tf pour la Tf Ò avec la charge en Fer Tf diferrique > Tf monoferrique > Tf. ª2 formes - R-Tf1 présent sur : érythroblastes +++ - R-Tf2 présent sur : Pr D. BORDESSOULE 2005-2006 cellules tumorales + GR = O hépatocytes ++ ª cinétique intracellulaire: ¾ invagination du complexe R-Tf/Tf pH acide dans l’endosome dissocie le Fer du complexe Tf/R-Tf Fer libéré est stocké sur la Ferritine ¾ Retour à la membrane du complexe Tf/R-Tf Pr D. BORDESSOULE 2005-2006 Compartiment de stockage : 25 à 30 % (1 g) lieu ª tissus : foie, rate, moelle ª INTRACELLULAIRE: macrophages + hépatocytes ª mis en évidence par coloration de Perls au bleu de Prusse colore uniquement le fer non lié à l’ hémoglobine. z 3 formes de ferritine : apoferritine : molécule de ferritine sans fer (forme circulante) ª ferritine : stockage fer mobilisable. ª hémosidérine : stockage fer peu mobilisable. Pr D. BORDESSOULE 2005-2006 1) Ferritine : 50 % réserves, 15 % fer total z apoferritine : protéine hydrosoluble +/chargée de fer > 4000 atomes Fer. z libération rapide du fer Î transferrine. z synthèse augmente, si Ò du pool ferrique 2) Hémosidérine = 50 % réserves soit 10 % fer total z molécules de ferritine dénaturées ª agrégées en micelles insolubles. z réserves peu mobilisables, ª très lentement dégradées en ferritine. Pr D. BORDESSOULE 2005-2006 II - Étude dynamique du fer Le métabolisme du fer s'effectue en système fermé avec échanges entre les compartiments. ª en physiologie : apports et pertes sont une part infime de ce métabolisme. ª en pathologie : rôle +++ a) Elimination, apports, besoins Pertes physiologiques : faibles ª siège : 1 - urinaire < 0,1 mg/j (Ò si syndrome néphrotique) 2- desquamatives = 1 mg/jr ª peau, phanères ª muqueuses intestinales 3- Gynécologique : femme en activité menstruelle = 30 mg/cycle soit1 mg/jr Pr D. BORDESSOULE 2005-2006 Apports très supérieurs aux besoins ª ds 1 régime équilibré : 10 à 15 mg/24 H ª aliments riches en Fer : Fer héminique (viande rouge) : boudin 18 %, rognons 15 %, foie 11 % fer non héminique haricots secs 7 %, fruits secs 5 % épinards 3 % chocolat 3 % vin rouge ! + farines supplémentées ª absorption quotidienne 1 à 2 mg/jr soit 10 % fer ingéré ª régulation de l'absorption augmente le Fer ingéré 15 à 20 %. Besoins quotidiens : ª homme 1 à 2 mg/jr ª femme 2 à 4 mg/jr ª femme enceinte 6 mg/jr Pr D. BORDESSOULE 2005-2006 ALIMENTS à TENEUR ELEVEE en FER (en mg/100 g) Pr D. BORDESSOULE 2005-2006 Foie de porc Levure de bière sèche Cacao Caviar Foie de mouton Lentilles Soja Pistache Jaune d ’œuf Persil Haricots blancs Pois cassés Moules Abricots secs huîtres Amandes Noisettes Corned beef Figues sèches Sardines Noix Epinards Côte de bœuf Dattes Rumsteck Jambon Vin Lait de vache 19 17,3 12,5 11,8 10,9 8,6 8,4 7,3 7,2 6,2 6,1 6 5,8 5,5 5,5 4,7 4,5 4,3 4 3,5 3,1 3,1 3,1 3 2,6 2,3 0,3 à 0,5 0,04 b) Absorption du fer très important car la régulation du métabolisme du fer se fait au niveau de l'absorption. ª 10/30% seulement du Fer ingéré est absorbé. ª mécanisme mieux connu. plusieurs étapes : ª dégradation par les sucs digestifs des aliments pour libérer le Fer ferreux divalent. ª pH acide de l'estomac transforme le Fer ++ Î Fer +++ HCl ª absorption duodénale et jéjunum proximal sous de FER ferrique en plusieurs étapes : ¾ 1er tps : formation intra luminale de complexes Fe+++ - mucine ¾ 2ème tps : pénétration ds la cellule endothéliale grace à un récepteur membranaire du pole apical type intégrine ¾ 3ème tps : transport intra-cellulaire par une “ navette intra-cellulaire ”: mobil ferrine ou flavine ¾ 4ème tps : passage au pole interne sur les RTf dans la lumière vasculaire pour s'accrocher sur les valences libres de Tf Pr D. BORDESSOULE 2005-2006 Pathologie de l'absorption du fer par défaut ¾ achlorydrie gastrique: ª chirurgie => gastrectomie => vagotomie ª médicamenteuse: + anti acides = antiulcéreux ª buveur de lait ++++ Attention enfants ! ª reflux biliaires ¾ chélation du Fer+++ dans la lumière intestinale par: ª acide citrique ª sels minéraux (phytates) ª acide tannique (thé) ª argile (géophagie....), craie, farine ¾ accélération du transit intestinal: ª atrophie villositaire ª cause chirurgie iléale ¾ a-transferrinémie congénitale Pr D. BORDESSOULE 2005-2006 c) Mouvements internes du Fer Boucle de l'érythropoïèse ¾ Les érythroblastes incorporent le fer apportés par la Transferrine par l ’intermédiaire des récepteurs à la Tf 10 % érythropoïèse inefficace Î libération du fer dans la moelle Î les macrophages médullaires captent le fer libéré. ª 90 % érythropoïèse efficace Î GR passent dans le sang Î hémolyse physiologique après 120 jrs Î libération de fer (30 mg/jour) dans la rate et le foie Î puis le fer est transporté par la Tf vers la moëlle ¾ à l'état physiologique boucle entre les besoins de érythropoïèse et l'hémolyse physiologique. les réserves n'interviennent que pour compenser les déséquilibres. Pr D. BORDESSOULE 2005-2006 BOUCLE du FER Apport 10-15 mg/J Absorption 1 mg/J Pool de Réserve 30% Foie + rate + Tissus Macrophages + hépatocytes Hémosiderine Ferritine Pool de Transport 1% Pool Fonctionnel 60% Sang Moelle Erythropoïèse Transferrine (25mg/J) Siderophylline Fer (25mg) GR 90% GR 120J 10% lyse Hémolyse Tissulaire Pr D. BORDESSOULE 2005-2006 Macrophages Elimination 1 mg/J III – Régulation du métabolisme du fer A- Régulation de la synthèse des protéines liées au Fer. 1) La synthèse de transferrine et de ferritine est alternative. 2) Mécanisme de la régulation ª dépend du Fer intracellulaire. ª IRP : « protéine régulatrice du Fer ». ¾ aconitase = protéine fixe 4 atomes de Fer sulfuré ¾ une niche pour le fer intracellulaire ¾ niche complémentaire de l ’ ARNm des protéines ferriques ª IRE : « élément de régulation du Fer » ¾ ARNm complémentaire de IRP ¾ ARNm du R-Tf = 5 sites en 3’ de l ’apoferritine : 1 site en 5’ Pr D. BORDESSOULE 2005-2006 Pr D. BORDESSOULE 2005-2006 1- si Fer intra cytoplasmique Ô 2- si Fer intracellulaire Ò ¾ fixation de IRP sur R-Tf1 = 5 sites en 3’ protection de l’endonucléase ª stabilisation du RNA ª 1/2 vie prolongée ª Ò de la synthèse de R-Tf1 ¾ fixation de IRP sur l ’apoferritine : 1 site en 5’ ª blocage de la transcription ª Ô de la synthèse d ’apoferritine Pr D. BORDESSOULE 2005-2006 ¾ ª 4 Fer-4S Î IRP fermé ¾ pas de fixation de IRP sur IRE Ô R-Tf1 Ò apoferritine 3) Rôle central du foie lieu de synthèse (ferritine + transferrine) lieu de réserve (macrophages + hépatocytes) ¾ si les réserves s'épuisent : ª baisse de synthèse de ferritine. ª augmentation de la synthèse de Ttransferrine ª augmentation de l'absorption digestive. ª libération des réserves de ferritine afin de maintenir le pool ferrique ª mobilisation vers compartiment fonctionnel ª l ’anémie apparaît en dernier si les réserves augmentent : augmentation de la synthèse de ferritine pour accumuler le fer sous forme de réserves + augmentation hémosidérine. diminution de la synthèse de Tf d'où diminution de l'absorption digestive Pr D. BORDESSOULE 2005-2006 ¾ dysfonctionnement : inflammation Les macrophages, activés par IL1 + INFα, accumulent le fer dans les réserves sans libération dans le pool circulant : ª élévation ferritine et hémosidérine dans les tissus ¾ au maximum hémochromatose, coloration de Perls = nombreux sidéroblastes dans la MO. ª diminution transferrine et du pool ferrique circulant. ª diminution du fer fonctionnel dans le compartiment érythroblastique ¾ érythroblastopénie ¾ anémie. DONC les Anémies Inflammatoires sont: ª anémies microcytaires ª transferrine basse ou normale désaturée ª ferritine augmentée ª colo Perls : Fer stocké dans les macrophages Pr D. BORDESSOULE 2005-2006 B – Régulation de l’absorption intestinale notion ancienne la quantité de fer absorbé dépent du => nombre de valence libre de Tf dans le plasma ª si beaucoup de valences libres: le fer se fixe sur la Tf la quantité absorbée est importante Pr D. BORDESSOULE 2005-2006 ª si peu de valences libres: le fer reste dans la cellule endothéliale, qui desquame dans la lumière intestinale. progrés récents : ª dans les villosités de l’iléon proximal ⇒ les entérocytes indifférenciés du fond de la crypte villositaire reçoivent des signaux sur les besoins en fer par l’intermédiaire d’un rhéostat couple situé au pôle basal. HFE / β2 microglobuline / R-Tf + 2Tf internalisation dans un endosome et libération de fer qui régule les protéines de transport de fer de l’entérocytes Pr D. BORDESSOULE 2005-2006 Pr D. BORDESSOULE 2005-2006 => dans l’entérocyte différencié : synthèse adaptée des protéines nécessaires à la captation du fer alimentaire DMT1 couplé avec une réductase régule l’entrée du fer Pr D. BORDESSOULE 2005-2006 Pr D. BORDESSOULE 2005-2006 * au pole basal Ferroportine (Hephaestine), et la caeruléoplasmine Pr D. BORDESSOULE 2005-2006 Pathologie de l'absorption du fer par excés: ¾ hémochromatose familiale - mutations sur le géne HFE C282Y et H63D qui Ò l ’absorption du fer - mutations des autres protéines DMT1, ferroportine Pr D. BORDESSOULE 2005-2006 C – Régulation hormonale: l’hepcidine Pr D. BORDESSOULE 2005-2006 Pr D. BORDESSOULE 2005-2006 IV - Exploration du métabolisme du Fer Explorations statiques Fer sérique (sidérémie) Transferrine ¾ Dosage Radio-Immunologique : vn 1,70 – 3,30 g/l mais varie en fonction du sexe et de l’âge. ¾ Valeur calculée: Capacité Totale de Fixation du Fer (CTF ) Fer sérique + capacité latente de fixation (1/3) (2/3) Coefficient de saturation VN : 30 % rapport fer sérique / CTF Pr D. BORDESSOULE 2005-2006 Exploration des réserves : ¾ ferritine circulante : ª ne contient pas de Fer (apoferritine) ª mais varie parallèlement aux réserves ª dosage RI fiable ª vn : chez l’homme : 30 - 300 ng/ml chez la femme : 20 - 200 ng/ml ¾ Coloration de Perls : ª Fer non hémoglobinique se colore par le ferrocyanure de K sous forme de grains bleu de Prusse. ª en physiologie, sur la MO et le foie, = 10 % érythroblastes avec 1 à 3 grains:sidéroblastes. ª en pathologie: sidéroblastes en couronne ou « ring sidéroblastes » accumulation de fer dans les mitochondries périnucléaires Pr D. BORDESSOULE 2005-2006
