La neutropénie fébrile
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Toxicité commune des agents de chimiothérapie Jean-Pascal Machiels Service d’oncologie médicale CHIMIOTHERAPIE Synthèse des Purines et des Pyrimidines Nucléotides ARN MODIFICATIONS DE L ’ADN INHIBITION DE SYNTHÈSE DE L’ADN ANTIMETABOLITES ANALOGUES des BASES PURIQUES et PYRIMIDIQUES ADN AGENTS ALKYLANTS AUTRES INHIBITEURS DE L ’ADN Cyclophosphamide Ifosfamide 5-Fluoro-uracile Capécitabine Methotretate Pemetrexed Gemcitabine Sels de Platine BCNU Adriamycine Protéines INHIBITION DES MICROTUBULES ALCALOÏDES DE LA PERVENCHE Vinblastine Vincristine Bleomycine TAXANES Etoposide Taxol Taxotère Cabazitaxel Anti-métabolites METHOTREXATE Dihydrofolatereductase FH2 Purine Nucleotides FH4 Thymidylate Synthetase dUMP + N5-10 methylene FH4 5-FLUOROURACIL F dUMP dTMP CHIMIOTHERAPIE Synthèse des Purines et des Pyrimidines Nucléotides ARN MODIFICATIONS DE L ’ADN INHIBITION DE SYNTHÈSE DE L’ADN ANTIMETABOLITES ANALOGUES des BASES PURIQUES et PYRIMIDIQUES ADN AGENTS ALKYLANTS AUTRES INHIBITEURS DE L ’ADN Cyclophosphamide Ifosfamide 5-Fluoro-uracile Capécitabine Methotretate Pemetrexed Gemcitabine Sels de Platine BCNU Adriamycine Protéines INHIBITION DES MICROTUBULES ALCALOÏDES DE LA PERVENCHE Vinblastine Vincristine Bleomycine TAXANES Etoposide Taxol Taxotère Cabazitaxel Alkylant DNA strand Pt Pt Replication impaired CHIMIOTHERAPIE Synthèse des Purines et des Pyrimidines Nucléotides ARN MODIFICATIONS DE L ’ADN INHIBITION DE SYNTHÈSE DE L’ADN ANTIMETABOLITES ANALOGUES des BASES PURIQUES et PYRIMIDIQUES ADN AGENTS ALKYLANTS AUTRES INHIBITEURS DE L ’ADN Cyclophosphamide Ifosfamide 5-Fluoro-uracile Capécitabine Methotretate Pemetrexed Gemcitabine Sels de Platine BCNU Adriamycine Protéines INHIBITION DES MICROTUBULES ALCALOÏDES DE LA PERVENCHE Vinblastine Vincristine Bleomycine TAXANES Etoposide Taxol Taxotère Cabazitaxel SPINDLE POISONS / MECHANISM OF ACTION MICROTUBULE LEVEL SPINDLE POISONS / MECHANISM OF ACTION cellular level COMMENT NE PAS TUER UN PATIENT EN PRESCRIVANT DE LA CHIMIOTHÉRAPIE ? COMMENT NE PAS TUER UN PATIENT EN PRESCRIVANT DE LA CHIMIOTHÉRAPIE ? n NEUTROPHILES n PLAQUETTES n BILIRUBINE > 1500 /MM3 > 100 000/MM3 ET ENZYMES HEPATIQUES n CREATININE ET FONCTION RENALE PRATIQUEMENT n perte de cheveux: 2 à 3 semaines n nausée, vomissements: 4 premiers jours n mucite: 5-15 jours n fatigue: au long court n fièvre: urgence 5-15 jours n saignements: urgence 7-20 jours TABLE 18 : COMMON TERMINOLOGY CRITERIA FOR ADVERSE EVENTS V3.0 GRADE DEGRE DE TOXICITE UN EXEMPLE : LA NEUTROPENIE GRADE 0 Absence de toxicité Taux normal de neutrophiles GRADE 1 Toxicité légère > 1500 neutrop /mm3 GRADE 2 Toxicité modérée Entre 1000 et 1500 neutro/mm3 GRADE 3 Toxicité sévère Entre 500 et 1000 neutro/mm3 GRADE 4 Toxicité mettant le patient en danger < 500 neutro/mm3 GRADE 5 Décès Décès EFFETS TOXIQUES IMMEDIATS DE LA CHIMIOTHERAPIE Délai d’apparition Effets commun à la plupart des produits Quelques heures à - Nausées/ vomissements quelques jours - Nécrose tissulaire au point d ’injection - Phlébite - Hypersensibilité immédiate - Rash cutané CV = Centre de Vomissement ZN = Zone gachette des microrécepteurs SNC Tronc Cérébral ZG CV N. Vague efférent: réflexe de vomissement Tube Digestif Activation des Nerfs vague et splanchniques Chimio Libération de sérotonine par les cellules entérochromaffines ANTIEMETIQUES ■ Mediateurs - Central - Vomissements immédiats et retardés - aprepitant (inhibiteur récepteur NK; ORAL) ■ Mediateurs : récepteur à la neurokinine (Substance P) : récepteur à la HT3 (sérotonine) - Localisation périphérique - Vomissements immédiats - Sétrons (inhibiteur récepteur HT3; ORAL et IV) NAUSEES - VOMISSEMENTS: FREQUENCE > 90% > 60% < 10% BCNU Carboplatine Bléomycine Cisplatine (>50mg/m2) Cytosar (> 1g/m2 ) Vinblastine Cyclophosphamide Adriamycine Vincristine (>1,5g/m2 ) (>60mg/m2 ) DTIC (>500mg/m2 ) Campto Streptozocin Méthotrexate (>1,5g/m2 ) Mustine Procarbazine (orale) Vinorelbine TRAITEMENTS ANTI-ÉMÉTIQUES l Vomissements immédiats Chimio modérément émétisante l Antagoniste 5-HT3 x 1, J1 ou J1, J2, J3 l Dexamethasone 20 mg Chimio peu émétisante l Dexaméthasone, 8 mg x 1, IV lent TRAITEMENTS ANTI-ÉMÉTIQUES l Vomissements immédiats Chimio hautement émétisante (Cisplatine,…) l Aprepitant (Emend): inhibiteur des récepteurs NK1 J1, J2, J3 l Antagoniste 5-HT3 (Zofran, Novaban, Kytril,.. J1 l Dexaméthasone, 12 mg J1, 8 mg J2 et J3 l (Lorazepam, 1-2 mg x 1, IV) ANTIEMETIQUES à DOMICILE ■ Suivre protocole (Ondansetron-Dexamethasone) ■ Metoclopramide ■ Alizapride 20 mg 4x jour 50 - 100 mg 3x jour ■ Haloperidol 1,5 - 5 mg au coucher TRAITEMENTS ANTI-ÉMÉTIQUES Vomissements différés l - Métoclopramide, 0,5 mg/kg/6h, per os - Dexaméthasone, 8 mg/12h, per os, 2 jours puis 4 mg/12h, 2 jours l Vomissements anticipés - Lorazépam - Somnifère la veille - Thérapie comportementale TRAITEMENTS ANTI-ÉMÉTIQUES Deshydratation l l Médicaments l Conseils l oraux diététiques Combiner les anti-émétiques EFFETS TOXIQUES PRECOCES DE LA CHIMIOTHERAPIE Délai d’apparition Effets commun à la plupart des produits Quelques jours à Leucopénie quelques semaines Thrombopénie Anémie Alopécie: anthracyclines, taxanes Mucite Fatigue THROMBOPENIE n Transfusion plaquette n < 20 000 /MM3 n Saignement n Attention si fièvre G-CSF: Granulocyte-Colony Stimulating Factor Erythropoietine BAINS DE BOUCHE N°1 ET N°2 N°1 N°2 Bicarbonate de sodium 2,1 gr Chlorure de sodium 1,35 gr Saccharine 24 mg Arôme Caramel ou Vanille Eau distillée ad 300 ml Lidocaine HCL 250 mg Saccharine 15 mgr Arome citron/menthe Eau distillée ad 300 ml Etiologies de la fièvre chez le patient cancéreux - Infections 25-35% - Fièvre paranéoplasique 7-30% - Maladie de système non néoplasiques associées 10-20% - Fièvre médicamenteuse ou iatrogènes 5% - Autres causes 5% - Indéterminée 15-30% La neutropénie fébrile: définitions - Fièvre = un épisode de température orale > 38,5 °C ou une période de plus d’une heure supérieure à 38°C - Neutropénie = taux de neutrophiles < 500/mm3 ou < 1000/mm3 avec un nadir attendu à 500/mm3 Corticoides et neutropénie La neutropénie fébrile: définitions - Neutropénie « courte » = tumeurs solides - Neutropénie « longue » = tumeurs hématologiques Cas clinique Un patient de 23 ans est traité pour une néoplasie testiculaire avec métastases pulmonaires. Il a reçu sa dernière cure de chimiothérapie il y 8 jours. Il se présente en salle d’urgence pour de la fièvre. L’état général est excellent. L’examen clinique est normal. La température est à 38,9°C. La neutropénie fébrile Mise au point - Que faites vous en salle d’urgence ? Cas clinique Votre choix thérapeutique Augmentin Augmentin/ciproxine Glazidim Glazidim + amukin Glazidim + vancomycine Vancomycine La neutropénie fébrile Les pathogènes - Gram- Pseudomonas, E Coli, Klebsiella species Infections tissulaires (pneumonie, urinaire,…) ou septicémie - Gram+ Plus fréquemment depuis l’introduction - des β-lactams à large spectre, - cathéter implantable, - prophylaxie aux quinolones, - inhibiteurs de la pompe à proton Sipsas et al. Cancer 2005 La neutropénie fébrile Les germes résistants - Conséquence de l’utilisation des AB larges spectres et des β-lactams à large spectre: carbapenems - Gram- Pseudomonas, E Coli, Citrobacter species, Acinetobacter species Stenotrophomonas maltophila - Gram + Methicilline-resistant Staphilococcus aureus ou epidermidis Streptococus viridans Corynebacterium jeikueum, Bacillus, Lactobacillus, Rhodococcus Utilisation vancomycine avec enterocoque résistant Sipsas et al. Cancer 2005 La neutropénie fébrile Les pathogènes - Anaérobes < 5% Y penser si: colite neutropénique, infections intraabdominales abcès périrectaux abcès peridontaux ….. La neutropénie fébrile Les infections fongiques: quand y penser ? - Neutropénie sévère et prolongée - Utilisation d’antibiotique à large spectre - Utilisation de corticoïdes - Age avancé - Lourdeur de la chimiothérapie - Cathéter central - Sévérité de la pathologie sous-jacente Sipsas et al. Cancer 2005 La neutropénie fébrile Les infections fongiques - Candida: - locale, - candidémie (disséminée, aigüe ou chronique), - infection cathéter - Primaire ou secondaire - albicans, glabrata, krusei, tropicalis parapsilosis - résistance aux azolés apparaissent - Aspergillose: - invasive - sinus et poumon puis disséminé A craindre chez les patients hématologiques avec longue neutropénie La neutropénie fébrile Traitement - Rapidement avant le résultat des cultures - AB large spectre: - Piperacilline/tazobactam (Tazocin®) - Ceftazidine (Glazidim®) ou céfépime - Carbapenems - Quinolone en monothérapie: controversé - Aminoglycoside monothérapie: NON - Monothérapie - Plus ciblé quand germe identifié (1/3 des cas) Sipsas et al. Cancer 2005 La neutropénie fébrile Traitement - AB + Vancomycine d’emblée: NON sauf …. - uniquement dans les institutions où taux élevés de MRSA ou streptocoque viridans - suspicion clinique - AB + Aminoglycoside d’emblée: NON sauf …. La neutropénie fébrile Low-risk - Antibiotique oral : augmentin/ciproxine Qui le fait ? La neutropénie fébrile risque - Extend of illness - No symptoms - Mild symptoms - Moderate symptoms - No hypotension - No chronic obstructive pulmonary disease - Solid tumor or non-fungal infection - No dehydratation - Outpatient at onset of fever - Age < 60 Score 5 5 3 5 4 4 3 3 2 score > 21 = low risque = < 5% risques de complications sérieuses Klastersky JCO 2000 Oral antibiotics with early hospital discharge compared with in-patient intravenous antibiotics for low-risk febrile neutropenia Intravenous AB In patient (60) Oral AB Out patient (66) Death 1 0 Serious complications 0 1 Intolerance to AB 0 3 Persistance of fever 5 6 Mean cost per episode (£) 840 470 Mean nursing hours per episode 21 11 Innes et al., Brit. J. Cancer, 2003 La neutropénie fébrile Traitement: low risk - Hospitalisation peut avoir des effets secondaires: acquisition de germes résistants - Stabilisation à l’hôpital et puis traitement domicile - Traitement au domicile: amoxicilline/clavulanate (augmentin®) + ciprofloxacine (ciproxine ®) - Les patients doivent venir à l’hôpital au diagnostic, habiter prêt de l’hôpital, tolérer les médications orales, compliance pour retour si fièvre … F Cornelis, Cliniques Saint-Luc, UCL Cas clinique Question Le patient est traité par Glazidim en monothérapie. Trois jours après l’admission. Les neutrophiles sont mesurés à 150/mm3. L’état général du patient est excellent et l’examen clinique normal. Les prélèvements bactériologiques sont négatifs. La température est à 38,7°C Cas clinique Question Votre choix thérapeutique Carbapenem Glazidim Glazidim + amukin Glazidim + vancomycine Vancomycine Cas clinique Question Le patient est traité par Glazidim en monothérapie. Cinq jours après l’admission. Les neutrophiles sont mesurés à 175/mm3. L’état général du patient est excellent et l’examen clinique normal. Les prélèvements bactériologiques sont négatifs. La température est à 38,8°C Cas clinique Question Votre choix thérapeutique Carbapenem Glazidim Glazidim + amukin Glazidim + vancomycine Vancomycine La neutropénie fébrile Réponse au traitement - 2 jours quand low risk - 5-7 jours - On ne change pas l’antibiotique même si le patient continue à chauffer: - si le patient reste en bon état général - neutropénie courte - absence d’autres symptômes - On change antibiotique: - si germe résistant apparaît, - le patient se dégrade, - infection spécifique apparaît Sipsas et al. Cancer 2005 La neutropénie fébrile Réponse au traitement - Persistance de la fièvre - Causes: - Abcès, endocardite,… - Infection fongique - Germes résistants (toxo, virus, … - Causes non-infectieuses - A discuter: - Ajout anti-mycotique: oui si fièvre après > 5 jours et neutropénie ne va pas se résoudre rapidement - Ajout vancomycine: non si pas de suspicion clinique ou de germe isolé Sipsas et al. Cancer 2005 La neutropénie fébrile Réponse au traitement - Patient - Afébrile depuis 2 jours, - Neutrophiles remontés, - Bactériologie négative - Clinique négative STOP AB - Si infection et/ou germe documenté: traitement en fonction - Si reste neutropénique pour une longue période et fièvre résolue: controversé Sipsas et al. Cancer 2005 La neutropénie fébrile La bactériémie - 30 % des malades - Mortalité plus élevée: - importance de les prédire - peu de données pour les tumeurs solides - BUT : prédiction des complications des neutropénies fébriles en fonction de la présence ou pas d’une bactériémie Klastersky et al Intern J Antimicrob Ag 2007 La neutropénie fébrile La bactériémie MORTALITE PAS de bactériémie Bactériémie - Solides 3% 9% - Hématologiques 4% 13% COMPLICATIONS NON LETHALES 14% 31% Klastersky et al Intern J Antimicrob Ag 2007 La neutropénie fébrile La bactériémie MORTALITE - Polymicrobienne 13% - Gram + 5% - Gram - 18% - E. Coli 18% - Klebsiella 10% - Pseudomonas 31% Klastersky et al Intern J Antimicrob Ag 2007 Les détails qui font la différence l Neutropénie fébrile : Chaque heure de délai avant l'administration d'AB augmente l'hospitalisation de 8 heures . • Recommanda)ons actuelles : • La NF est une urgence médicale. • 1ère dose d'an)bio)que administrée dans l'heure du tri. • Les problèmes inhérents aux salles d'urgences : • accroissement du nombre de pa)ents • difficulté du triage • mul)ples intervenants • prise en charge pas toujours standardisée 56 Méthodes l "Febrile neutropenia Pathway" – – – – – Carte d'alerte portée par le pa)ent à présenter à l'accueil. Dispense de la salle d'aFente dès l'enregistrement à l'accueil. Tri de la NF au même niveau que l'AVC et l'infarctus du myocarde. Commande des an)bio)ques dès le tri. Standardisa)on informa)que : • Catégorie de plainte principale à part en)ère. • Kit de prise en charge diagnos)que. – An)bio)ques standards disponibles immédiatement, sans délais de transport. – Administra)on d'an)bio)ques avant la formule sanguine. 57 58 Résultats 59 Résultats • • • Réduc)on significa)ve du délai avant : - Prise en charge médicale : 40 % - Prise de sang : 40 % - Commande d'AB : 75 % - Administra)on d'AB : 66 % Rôle spécifique à certaines mesures : - Tri immédiat : gain de 30 min - Commande automa)que d'AB : gain de 105 min - Standardisa)on informa)que : gain de 28 min Mais risque d'administrer les AB avant le compte de neutrophiles ?? 67 % non neutropéniques aux urgences. 73 % néanmoins hospitalisés. et 24 % infec)on documentée, et 32 % neutropéniques. 60 Cas clinique Question Un patient de 64 ans est traité pour un cancer boronchique. Il a reçu sa chimiothérapie il y a 6 jours et se présente en salle d’urgence pour alétération de l’état général. Il a vomit 3 fois au cours de ces 12 dernières heures. Il a un pli cutané paresseux. ECG: Cas clinique Question Un patient de 64 ans est traité pour un cancer boronchique. Il a reçu sa chimiothérapie il y a 6 jours et se présente en salle d’urgence pour alétération de l’état général. Il a vomit 3 fois au cours de ces 12 dernières heures. Il a un pli cutané paresseux. ECG: BIOLOGIE : HYPOKALEMIE (1,9) , HYPOMAGNESEMIE, CRÉATININE 2.4 MG/DL TOXICITÉS VISCÉRALES Reins = Cisplatine Méthotrexate Vessie = Cyclophosphamide Ifosfamide Poumons = Bléomycine, Bulsulfan TOXICITÉS VISCÉRALES Syndrome main/pied = Doxorubicine liposomiale (Caelyx) Capecitabine (Xeloda) Diarrhée = Irinotecan (CPT-11) Perméabilité vasculaire = Taxanes (docetaxel ,paclitaxel) TOXICITÉS VISCÉRALES Cœur = Anthracyclines Doxorubicine 500 mg/m2 Epirubicine 1000 mg/m2 Polynévrite = Taxanes: docetaxel, paclitaxel Vinca alcaloides: vincristine,… Cisplatine, Oxaliplatine (froid) Perte d’audition = Cisplatine MERCI !
