L`insuline - Médecine AMIENS
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L3 médecine AMIENS 2012/2013 – S6 UE2 – Pr J KHATER - Pancréas endocrine Pancréas endocrine 1 Introduction - - - Il existe deux types de tissus au niveau du pancréas : o Du tissu exocrine. o Du tissu endocrine (ilots de Langerhans) : 1 à 2% du pancréas. Les ilots de Langerhans sont : o Situés essentiellement au niveau de la queue du pancréas. o Sont très vascularisés et sont innervés par le SN ortho et parasympathique. o Trois types de cellules qui sécrètent différentes hormones (peptides) : o L’insuline sécrétée par les cellules β (70% des cellules des ilots). o Le glucagon sécrété par les cellules α (20%). o La somatostatine sécrétée par les cellules δ (10%). Elle agit par voie paracrine. Entre les ilots et les acini du tissu exocrine on trouve des cellules qui sécrètent le polypeptide-pancréatique (dont on ne connait pas bien l’action). L’insuline et le glucagon sont sécrété par exocytose, se retrouvent dans le sang et vont directement dans le foie par le système porte. Ces deux hormones sont souvent sécrétées en même temps bien qu’elles aient des effets opposés. Ce qui importe est le rapport entre la quantité d’insuline et la quantité de glucagon (plus que les valeurs absolue de l’une ou de l’autre). 2 Orientations du métabolisme énergétique - Le métabolisme énergétique est surtout celui des glucides et des lipides. Le glucose est la principale source d’énergie de l’organisme. 2.1 État postprandial - - Il a lieu après la prise d’un repas (± 4h), pendant la digestion et l’absorption, lorsque les nutriments présents dans le tube digestif passent dans le sang ou la lymphe. Vont entrer dans le sang par la circulation portale : o Des monosaccharides : glucose, lactose et fructose. o Des monomères de protéines : des acides aminés. o Des triglycérides, le cholestérol et les phospholipides. Ils sont emballés et formant dans le sang les VLDL et dans la lymphe les chylomicrons. Les monomères des glucides et des protéines entrent dans le sang et vont directement au foie par le sang portal. Par contre pour les lipides, les polymères sont emballés avec les apoprotéines sous forme de chylomicron (lymphe) ou VLDL (sang). 1 L3 médecine AMIENS 2012/2013 – S6 UE2 – Pr J KHATER - Pancréas endocrine - - - Le foie n’utilise pas de glucose comme substrat énergétique. Il le met en réserve : o Sous forme de glycogène avec la glycogène-synthase. o Des transformations plus complexes à partir du glucose et des acides gras pour mettre en réserve des TG. Ces TG peuvent rester dans le foie ou passer dans le sang pour rejoindre le tissu adipeux. o En surface des adipocytes on trouve une enzyme qui sépare les TG en glycérol et acides gras. AG et glycérol reforment des TG à l’intérieur des adipocytes. Le tissu adipeux : o Une certaine quantité de TG mise en réserve provient directement des TG de l’alimentation. o L’autre partie des TG vient du foie. Le glucose, non utilisé par le foie, est utilisé dans le muscle comme substrat énergétique et pour former des réserves. Dans les autres tissus l’énergie est fournie par le glucose et les acides aminés qui ont été préalablement transformés en corps cétoniques (dans le foie ou dans ces tissus). En postprandial, on utilise les nutriments absorbés pour fournir de l’énergie aux tissus (avec glucose et autres) et il y a une mise en réserve. C’est une activité anabolisante. 2.2 L’état de jeûne - 2 On ne retrouve pas d’absorption intestinale car il n’y a pas d’apports. On retrouve l’était de jeûne trois fois par jour : o Fin de matinée. o Après-midi. o Nuit. L3 médecine AMIENS 2012/2013 – S6 UE2 – Pr J KHATER - Pancréas endocrine - - - L’encéphale n’accepte comme source d’énergie que le glucose. L’organisme se débrouille donc pour donner du glucose et orienter son métabolisme pour que ce soit l’encéphale qui profite de cette production de glucose. Les possibilités de fournitures de glucose : o Le glycogène du foie. Le foie dispose d’une enzyme appelée la glucose 6phosphatase permettant la conversion du glycogène en glucose. o Le glycogène du muscle. Il n’y a pas l’enzyme capable de dégrader le glycogène en glucose. On utilise une enzyme qui le dégrade en pyruvate et lactate qui seront ensuite transformés en glucose par le foie. o Les autres tissus ont leur substrat énergétique à partir des acides gras lesquels sont fourni par dissociation des triglycérides du tissu adipeux. Ils sont pris en charge au niveau du foie où ils sont convertis en corps cétoniques. Si ils sont en grandes quantité ils sont éliminés en parti par le système respiratoire sous forme de cétones, cause de l’haleine d’acétone. o Si le glycogène hépatique ou musculaire est épuisé, le tissu nerveux a du glucose à partir des acides gras en passant par une néoglucogenèse hépatique. Dernier recours si le jeune se prolongé encore, est l’utilisation des protéines qui vont être dégradés en acides aminés. Lesquels sont des substrats pour la néoglucogenèse. Résumé : o Durant le jeûne c’est le catabolisme qui l’emporte. o Le glucose fourni est réservé aux tissus nerveux. o Lipides en passant par la néogluco fournissent l’énergie aux autres tissus. o En cas de jeune prolongé on peut avoir une dégradation des protéines. o Les deux hormones principales du pancréas interviennent pour orienter le métabolisme en état postprandial ou en état de jeune. 3 L3 médecine AMIENS 2012/2013 – S6 UE2 – Pr J KHATER - Pancréas endocrine 3 L’insuline - Elle a été découverte en 1822 (il y a assez longtemps). 3.1 Structure et synthèse - - L’insuline est un polypeptide avec deux chaines d’acides aminés : o La chaine A (21 acides aminés). o La chaine B (30 acides aminés). Cette molécule est sécrétée sous forme d’une pré-pro-insuline. Puis il y a une première étape de transformation dans le réticulum endoplasmique ou il y a clivage du peptide signal pour donner la pro-insuline. Dans l’appareil de golgi il y a scission du peptide-C pour donner dans des granules de sécrétions le peptide-C et l’insuline. Chez les patients diabétiques, le dosage du peptide-C (sécrété dans les mêmes proportions que l’insuline), permet d’apprécier la quantité d’insuline que le patient continu à sécréter. Ainsi on peut doser quelle est la participation de la production d’insuline du patient par rapport à l’insuline qu’on lui a injecté. 3.2 Sécrétion - Le stimulant majeur de la sécrétion d’insuline est le glucose. Le glucose circulant vient se fixer sur un système de transport GLUT-2 afin de rentrer dans les cellules β. Le glucose est alors transformé en pyruvate avec libération d’ATP. L’ATP ferme des canaux K+-ATP dépendant ce qui ouvre des canaux calcium. Il y a alors une entrée de calcium qui permet la migration des granules de sécrétion et donc la sécrétion de l’insuline. 3.3 Circulation & demi-vie - L’insuline circule libre car c’est un polypeptide. Sa demi-vie est assez courte (environ 5 minutes). 3.4 Mécanismes cellulaires d’action de l’insuline - - 4 Les récepteurs à l’insuline sont présents à peu près sur tous les tissus de l’organisme excepté : globules rouges, gonades, tubules rénales et tissu nerveux sauf au niveau de l’hypothalamus. En effet l’hypothalamus est un centre régulateur de la faim. Cette régulation se fait à partir de la glycémie. Le récepteur à l’insuline est un récepteur couplé aux enzymes (RTK). Après une cascade de réaction on observe les effets de l’insuline sur les tissus cibles que l’on peut classer en fonction de leur temps d’apparition, en trois types d’actions : o Des actions rapides, qui se produisent sur des bases de temps de l’ordre des secondes. Ce sont des actions de transport des substrats à travers la membrane des cellules du tissus cible : o Entrée de glucose. L3 médecine AMIENS 2012/2013 – S6 UE2 – Pr J KHATER - Pancréas endocrine - - o Entrée d’acides aminés. o Entrée d’ions potassium. o Des actions intermédiaires, qui se produisent sur des bases de temps de l’ordre de la minute. Ce sont des actions qui portent sur l’activité d’enzyme intracellulaire déjà présente : o Soit l’activité de ses enzymes est augmentée : enzymes anabolisantes. o Soit l’activité de ces enzymes est diminuée : enzymes catabolisantes. o Des actions longues, qui se produisent sur des bases de temps de l’ordre de l’heure. C’est une action sur le noyau pour permettre la synthèse d’enzymes qui n’étaient pas présentent dans le tissu cible. Il y a des modulations de l’activité des récepteurs. Ces modulations vont dans le sens des modifications d’affinité pour l’insuline : o Elle diminue sous l’influence des glucocorticoïdes. o En cas d’insuffisance surrénalienne il y a une augmentation de l’affinité. Le nombre de récepteurs par cellule de tissu cible : o Augmente au cours du jeune. o Diminue en cas d’obésité, de diabète, d’acromégale…. o Il y a une « down-régulation » c'est-à-dire qu’au fur et à mesure que l’insuline se lie sur des récepteurs, ceci sont internalisés ce qui diminue le nombre de récepteurs disponibles pour l’action de l’insuline. 3.5 Effets biologiques - L’insuline fait rentrer le glucose, elle favorise les effets anabolisants. C’est donc l’hormone de la période postprandial d’où son surnom « hormone de l’abondance ». Elle favorise le stockage énergétique. 3.5.1 Métabolisme énergétique - - - On favorise toutes les réactions qui utilisent le glucose. On défavorise toutes les réactions qui produisent du glucose. C’est donc un élément régulateur de la glycémie. C’est un élément majeur car c’est la seule hormone qui est hypoglycémiante. Les hormones hyperglycémiantes sont nombreuses (adrénaline, cortisol, glucagon). Le tissu cible premier touché par l’insuline est le foie. L’insuline passe dans le système porte et passe directement dans le foie : o Elle y active la glycolyse transformation du glucose en pyruvate. o Elle favorise les enzymes glycogénogénèse. o Elle inhibe les enzymes de la glycogénolyse et celle de la néoglucogénèse. Les deux autres tissus du métabolisme énergétique sont le muscle et le tissu adipeux. L’insuline va aussi agir sur le sens de la consommation du glucose : o Activation des enzymes de la glycogénogenèse musculaire. o Sur le tissu adipeux : o Diminution de lipolyse. Diminue la quantité d’acides gras libres qui est un des substrats de la néoglucogenèse. 5 L3 médecine AMIENS 2012/2013 – S6 UE2 – Pr J KHATER - Pancréas endocrine o Activation de la β-oxydation des acides gras par le foie. Cela a pour action de diminuer la formation de corps cétonique. En effet l’hormone est aussi une hormone anti-cétogène (la seule). Pathologie : Une complication majeure d’une absence d’insuline est la grande quantité de corps cétoniques dans l’organisme qui aboutit à un coma acido-cétosique qui peut aboutir à la mort. C’est une complication majeure du diabète sucré. 3.5.2 Métabolisme des protéines - L’insuline favorise l’entrée des acides aminés. Elle donne plus de substrat aux cellules et active la synthèse protéique. Elle inhibe la protéolyse. 3.5.3 Autres effets - L’insuline a une action sur la croissance et le développement. L’insuline est un facteur de croissance. Le diabète du sujet jeune, lorsqu’il n’est pas diagnostiquer et traiter à temps, va pouvoir entrainer des troubles de la croissance. Devant une stagnation de la courbe de croissance il faut penser éventuellement à un diabète. 4 Le glucagon - Il a été découvert assez récemment dans les années 50. 4.1 Structure et synthèse - Il s’agit d’un polypeptide qui est synthétisée sous forme d’un pré-pro-glucagon. Le glucagon peut être considéré lui-même comme la pro-hormone de ce qu’on appelle le « mini-glucagon » laquelle a des effets sur le cœur : chronotrope et inotrope positif. 29 acides aminés. 4.2 Circulation et demi-vie - Étant un peptide, le glucagon circule libre. Sa demi-vie est courte (5 minutes). 4.3 Les récepteurs - Les récepteurs au glucagon sont des RCPGs. Gs stimule la synthèse de l’AMPc. N’agit pas sur les muscles qui ne présentent pas des récepteurs au glucagon. Cependant on retrouve des récepteurs au glucagon sur le foie et le tissu adipeux. Le principal tissu cible étant le foie. 4.4 Les effets biologiques 6 Effets inverses de ceux de l’insuline, mais action moins puissante ! L3 médecine AMIENS 2012/2013 – S6 UE2 – Pr J KHATER - Pancréas endocrine 4.4.1 Métabolisme énergétique - - - Le glucagon est l’hormone catabolisante de la période de jeûne. Les hormones hyperglycémiants : glucagon, cortisol et adrénaline L’action du glucagon sur le foie est à l’origine : o Par stimulation d’une glycogénolyse, d’une production de glucose. o D’une stimulation d’une néoglucogénèse. o D’une diminution de la glycolyse et de la glycogénogénèse. Le glucagon a peu d’effet sur le tissu adipeux où il arrive à dose très faible. On y retrouve tout de même un effet majeur : stimulation de lipolyse et inhibition de lipogenèse. Au niveau du foie en stimulant la néoglucogénèse, il y a production de corps cétogènes. Le glucagon est donc cétogène. 4.4.2 Autres effets - Le glucagon est natri-urétique. À forte dose à cause du mini-glucagon, on peut observer sur le cœur des effets inotrope et chronotrope positifs. 5 Somatostatine - - La somatostatine inhibe la sécrétion d’insuline et de glucagon par voie paracrine. En tant qu’hormone sécrété au niveau gastro-intestinal elle a des effets inhibiteurs sur pas mal de fonctions du système digestif : o Elle inhibe la sécrétion acide de l’estomac. o Elle ralentit la vidange gastrique. o Elle diminue la contraction de la vésicule biliaire. Toutes ces actions ont pour but de retardé la digestion et l’absorption donc pour étaler la période postprandial. 6 Polypeptide pancréatique - Rôle physiologique encore incertain. Sa sécrétion est augmentée en cas : o D’hypoglycémie aigüe. o D’exercice musculaire. 7 Contrôle des sécrétions d’insuline et de glucagon - - La sécrétion d’insuline : o Est stimulée par l’alimentation. o Est inhibée par le jeûne. La sécrétion de glucagon augmente au cours : o Du jeune. 7 L3 médecine AMIENS 2012/2013 – S6 UE2 – Pr J KHATER - Pancréas endocrine - o De l’exercice physique. o Du stress. Il y a différents types de contrôles de ces sécrétions : o Contrôles par rétroaction négative. o Contrôle par anticipation. o Contrôle par le SNA. o Contrôle par des hormones. 7.1 Par rétroaction négative 7.1.1 La glycémie - - - 8 Le principal facteur qui intervient dans le contrôle de la sécrétion de l’insuline et du glucagon c’est la glycémie. La glycémie est : o Un peu inférieur à 1g/L (5,5mmol/L) en interprandial. o De l’ordre de 8mmlo/L en postprandial. o En cas de jeune elle est diminuée. En dessous de 2,5 mmol/L, il y a un dysfonctionnement de l’encéphale qui ne consomme que du glucose. En cas d’hypoglycémie on peut même aller jusqu’au coma. Toute augmentation de glycémie contrôle la sécrétion. Classiquement cette sécrétion se fait en deux phases : o Une sécrétion précoce, dans la minute qui suit l’augmentation de la glycémie, d’insuline préformée qui est stockée à proximité de la membrane par exocytose. o Une sécrétion plus tardive, dans l’heure qui suit le début de la prise alimentaire : o Insuline préformée qui est stockée à distance de la membrane. o Et insuline néoformée. o Inversement toute diminution de la glycémie inhibe la sécrétion d’insuline. Pour le glucagon : o Une baisse de glycémie stimule la sécrétion du glucagon. o Une élévation de la glycémie inhibe la sécrétion de glucagon. L3 médecine AMIENS 2012/2013 – S6 UE2 – Pr J KHATER - Pancréas endocrine 7.1.2 Concentration sanguine d’acides aminés - - Dans ce contrôle par rétroaction négative, si la glycémie joue un rôle majeur, ce n’est pas la seule à intervenir, il y a aussi un rôle majeur des concentrations sanguines en acides aminés, en particulier : o L’arginine. o La lysine. o La leucine. Lorsqu’il y a une diminution de concentration en acide aminé seule la sécrétion d’insuline est stimulée. Lorsqu’il y a une augmentation de la concentration des acides aminés ce sont en même temps l’insuline et le glucagon qui voient leur sécrétion stimulés. Ce contrôle à pour intérêt de réagir face à des repas qui sont soit riche en glucides soit riche en protéines : o Si le repas est riche en glucides (pauvre en protéines), il y a une diminution de concentration des acides aminés donc sécrétion d’insuline seule. o Si le repas est riche en protéines (pauvre en glucides), il y a une augmentation de concentration des acides aminés donc une sécrétion d’insuline et de glucagon. Le fait que le glucagon va être sécrété en même temps que l’insuline, cela prévient l’effet hypoglycémiant de l’insuline. 7.2 Par anticipation - - Ce contrôle se fait sur la sécrétion d’insuline en période postprandial et même un peu avant cette période postprandiale (d’où le terme par anticipation). Le contrôle de la sécrétion avant même l’augmentation de la glycémie se fait grâce à la sécrétion dans le tube digestif d’hormones gastro-intestinales : o Pour l’estomac la gastrine. o Pour le duodénum la sécrétine. o La cholécystrokinine (CCK). o Le peptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP). o Des glucagon-like peptide (GLP). Ces hormones sont toutes sécrétions en réponse à des aliments présents dans le tube digestif et stimulent tous la sécrétion d’insuline. GIP et GLP-1 = incrétines (Cf cours de Mme MAZIERE) Certaines de ces hormones inhibent la sécrétion du glucagon : o Le GLP-1. o La sécrétine. 7.3 Le SNA - - Le SN parasympathique (récepteurs muscariniques à l’acétylcholine) stimule la sécrétion d’insuline et de glucagon. Le SN orthosympathique par ses récepteurs à la noradrénaline : o α il stimule la sécrétion. o β il inhibe la sécrétion. Le bilan global de l’orthosympathique est : 9 L3 médecine AMIENS 2012/2013 – S6 UE2 – Pr J KHATER - Pancréas endocrine - o Une inhibition de la sécrétion d’insuline. o Une activation de la sécrétion de glucagon. Au niveau de l’hypothalamus on retrouve des récepteurs glucosensible qui en fonction de la glycémie peuvent mettre en jeu le SNA côté ortho ou parasympathique selon la valeur de la glycémie. 7.4 Hormones - - Certaines hormones ont un rôle un peu mineur mais qui est majoré en cas de pathologie d’excès de ces hormones. Il s’agit essentiellement du cortisol qui a tendance à faire o Diminuer la sécrétion d’insuline. o Augmenter la sécrétion du glucagon. La somatostatine a des effets inhibiteurs, par voie paracrine. 8 Physiopathologie - C’est la pathologie par insuffisance de sécrétion d’insuline qui prédomine. Elle correspond au diabète sucré et qui touche environ 2% de la population française. Ce diabète sucré peut être de deux types : o Diabète de type I / insulinodépendant / juvénile. o Diabète de type II / non-insulinodépendant / de la maturité (50ans). 8.1 Le diabète de type I - Il est dû à une absence de sécrétion d’insuline qui résulte d’une attaque auto-immune des cellules β des ilots de Langerhans. Souvent génétique, le traitement est d’administrer de l’insuline. Manifestations cliniques : o Polyurie-polydipsie. Glycémie est très élevée, le rein ne suit pas pour la réabsorption de glucose donc il est éliminé en grande quantité dans les urines. o Perte de poids. Le glucose qui a été absorbé est éliminé dans les urines, les tissus n’en profitent donc pas. Ces individus sont presque tout le temps en état de jeune (même en postprandial). o Complication majeur : coma acido-cétonique. 8.2 Le diabète de type II - - 10 On aussi des composantes génétiques mais il est fortement facilité par l’obésité. Ici ce n’est pas une destruction systématique des cellules β, mais : o Une insuffisance de sécrétion d’insuline par rapport au poids de l’individu. Cette sécrétion est devenue aussi peu stimulable par le glucose. o Insulino-résistance à l’origine d’une diminution de l’entrée de glucose dans les tissus. Ces deux circonstances font qu’il y a une augmentation de la glycémie. L3 médecine AMIENS 2012/2013 – S6 UE2 – Pr J KHATER - Pancréas endocrine - - - - Traitement : o Pour le sujet en surpoids, essayer de ramener le sujet à un poids normal. o Médicaments qui vont stimuler la sécrétion d’insuline ou diminuer l’insulinorésistance. La découverte de ce type de diabète ce fait de façon fortuite (par exemple bilan sanguin). En effet ce diabète évolue en bas bruit car la glycémie est plus basse que dans le diabète de type II. On ne retrouve jamais de coma acido-cétonique. Il y a des complications en cas de sursaturation de glucose dans les différents tissus : au niveau de l’œil, du tissu nerveux, des reins, etc. On peut aboutir à : o Polynévrite. o Insuffisance rénale. o Cécité. Le diabète sucré peut être du à un excès de sécrétion de certaines hormones : o L’hormone de croissance (dans l’acromégalie). o L’adrénaline (phéochromocytome). o Les glucocorticoïdes (endogène ou exogène dû à un traitement à forte dose). o Le glucagon peut générer un diabète sucré mais c’est extrêmement rare. 8.3 Excès d’insuline - L’excès de sécrétion d’insuline peut être dû à des tumeurs des ilots de Langerhans. Il peut être dû aussi à une trop grosse injection d’insuline dans le diabète de type I. Effet d’un excès d’insuline : hypoglycémie (risque pour l’encéphale qui peut aller au coma hypoglycémique). 11
