184-187 Leung Ki 170_f.qxp 12.2.2009 15:24 Uhr Seite 184 CURRICULUM Forum Med Suisse 2009;9(9):184–187 184 Hépatite D En-Ling Leung Ki, Isabelle Pache, Darius Moradpour Service de Gastroentérologie et d’Hépatologie, CHUV, Lausanne Quintessence L’hépatite D chronique est la forme la moins fréquente, mais la plus sévère des hépatites virales chroniques. L’hépatite D ne s’observe qu’en combinaison avec une infection par le virus de l’hépatite B (HBV). Chaque patient dont l’antigène HBsAg est positif doit être mis au bénéfice d’un dépistage sérologique à la recherche d’une co-infection par le virus de l’hépatite D (HDV). Une hépatite D chronique doit être plus particulièrement recherchée dans les situations suivantes: hépatite active avec HBsAg positif et HBV DNA faible ou indétectable, exacerbation d’une hépatite B chronique avec anticorps IgM anti-HBc négatif, hépatite B aiguë sévère ou fulminante. Le traitement actuel consiste en l’administration d’interféron-a pégylé. Ce traitement n’est cependant curatif que chez 20% des patients environ. Une transplantation hépatique doit être envisagée chez les patients ayant une cirrhose avancée ou un carcinome hépatocellulaire d’extension limitée. Les mesures préventives contre l’hépatite D sont les mêmes que celles contre l’hépatite B. Summary Hepatitis D Chronic hepatitis D is the least frequent albeit most severe form of chronic viral hepatitis. Hepatitis D is only seen in patients infected with the hepatitis B virus (HBV). Every HBsAg-positive patient should be screened for concurrent hepatitis D virus (HDV) infection. Anti-HDV serology is the screening test of choice. Hepatitis D should in particular be searched for in the following situations: active hepatitis with positive HBsAg and low or undetectable HBV DNA, flare of a chronic hepatitis B with negative anti-HBc IgM, acute severe or fulminant hepatitis B. The current standard treatment of hepatitis D consists of pegylated interferon-a. Sustained virological response rates are approximately 20%. Liver transplantation should be considered in patients with advanced cirrhosis or limited hepatocellular carcinoma. Preventive measure for hepatitis D are the same as for hepatitis B. Introduction L’hépatite D chronique est la forme la moins fréquente des hépatites virales chroniques, mais également celle dont l’évolution est la plus dange- reuse. Si sa prévalence a diminué dans les régions endémiques classiques, on observe depuis quelque temps un certain regain d’activité en Europe centrale et du Nord en relation avec l’immigration de patients en provenance surtout d’Europe de l’Est et des Etats de l’ancienne Union soviétique. Nous présentons ci-dessous quelques-uns des aspects essentiels concernant la virologie et l’épidémiologie, l’évolution naturelle, ainsi que le traitement et la prévention de l’hépatite D. Virologie Le virus de l’hépatite D (HDV) a été découvert en 1977 [1] et c’est en 1986 qu’il a été cloné et séquencé [2]. Il s’agit d’un agent subviral, qui dépend pour la production du virion des protéines de l’enveloppe (HBsAg) du virus de l’hépatite B (HBV), dont la réplication proprement dite est cependant indépendante du HBV (fig. 1 x) [3]. L’infection HDV n’est par conséquent observée qu’en association avec une infection HBV. L’HDV possède un génome fait d’un RNA circulaire à brin unique et à polarité négative, d’une longueur de 1700 nucléotides. C’est le plus petit génome viral capable d’infecter l’homme. Compte tenu de sa variabilité génétique, on distingue au moins trois génotypes. Le génome viral ne code que pour deux protéines, le grand et le petit antigène delta (195, resp. 214 acides aminés, 24 resp. 27 kDa). Le premier nommé est indispensable à la réplication du génome viral et le second à la production du virion. Une particularité du génome HDV est qu’il contient un ribozyme, qui scinde le RNA par autocatalyse et qui est indispensable à la réplication. La réplication survient par synthèse d’un antigénome complémentaire, à partir duquel est transcrit un mRNA à cadre de lecture unique. Le mRNA code pour les deux formes d’antigène delta, la translation du grand antigène delta s’effectuant par RNA editing sous l’effet d’une enzyme cellulaire (ADAR-1). Une série d’observations laissent à penser que le HDV s’est développé au cours de l’évolution à partir du transcriptome humain [4]. On peut dire, en résumé, que la réplication du HDV dépend pour une large part de la cellule hôte. Le ribozyme constitue la seule activité catalytique codée par le virus. Toutes les autres fonctions catalytiques sont mises à disposition par la cellule infectée. Il est donc très difficile de développer des inhibiteurs spécifiques de la réplication du HDV. Vous trouverez les questions à choix multiple concernant cet article à la page 179 ou sur internet sous www.smf-cme.ch. 184-187 Leung Ki 170_f.qxp 12.2.2009 15:24 Uhr Seite 185 CURRICULUM Epidémiologie Environ 5% des porteurs du HBV à travers le monde sont co-infectés par le HDV, ce qui représente 15–20 millions de personnes, la prévalence locale du HBV n’étant toutefois pas directement corrélée à celle du HDV [5, 6]. A l’instar du HBV, le HDV est transmis par voie parentérale. Grâce à l’amélioration globale des mesures d’hygiène, au screening systématique des produits sanguins, au dépistage du HBsAg au cours de la grossesse, à la vaccination contre le HBV et aux mesures de prévention du HIV, la prévalence de l’infection à HDV a nettement diminué ces vingt dernières années dans les régions endémiques classiques, en particulier dans les pays méditerranéens [7]. On entend par régions endémiques classiques, les pays de la Méditerranée, mais aussi le Moyen-Orient, le bassin amazonien, ainsi que l’Afrique centrale et l’Afrique de l’Ouest. Avec l’ouverture de l’Est et l’immigration croissante en provenance de l’Europe de l’Est et des Etats de l’ancienne Union soviétique, nous retrouvons depuis quelques années chez nous un nombre croissant de patients porteurs d’une hépatite D chronique [8]. Les consommateurs de drogues par voie intraveineuses ne sont par conséquent plus la seule population à risque classique. Des 16 patients atteints d’une hépatite D recensés dans notre centre HBsAg HBsAg C d Ag DNA RNA HBV HDV Figure 1 Représentation schématique des virus de l’hépatite B (HBV) et de l’hépatite D (HDV). C, capside; d Ag, antigène delta. A Symptômes Forum Med Suisse 2009;9(9):184–187 au cours de l’année écoulée, cinq sont originaires d’Europe de l’Ouest ou d’un pays de l’ex-Union soviétique (Roumanie, Albanie, Moldavie) et cinq d’Afrique. Cinq autres patients ont été infectés par le HDV dans le cadre d’une consommation de drogues intraveineuses et seulement un patient vient d’un pays méditerranéen (Italie). Histoire naturelle On distingue en principe la co-infection, au cours de laquelle le HBV et le HDV sont transmis simultanément, de la surinfection, qui décrit une infection de HDV surajoutée chez un patient déjà porteur du HBV (fig. 2 x) [5, 6]. L’hépatite aiguë peut connaître une évolution sévère, voire fulminante dans environ 5% des cas. En cas de lésions hépatiques préexistantes, le taux d’hépatites fulminantes grimpe même à près de 20%. La co-infection à l’âge adulte HBV et HDV aboutit souvent à l’élimination spontanée des deux virus. La surinfection par le HDV passe en revanche à la chronicité dans environ 90% des cas. Comme le HDV est en règle générale dominant, on parle alors d’une hépatite D chronique. L’évolution naturelle de l’hépatite D chronique et les cofacteurs de la progression de la maladie n’ont pas encore été suffisamment étudiés. L’hépatite D chronique est habituellement caractérisée par une progression rapide vers la cirrhose et par un haut risque de dégénérescence vers un carcinome hépatocellulaire (HCC). Les patients infectés tôt dans l’enfance présentent ainsi souvent une cirrhose, si ce n’est même un HCC, dès l’âge de 20 à 30 ans. On connaît cependant également des cas d’évolution bénigne. Une transplantation du foie peut être suivie d’une infection HDV dite latente, au cours de laquelle le HDV reste présent dans le greffon en l’absence de récidive d’infection HBV manifeste. Dans ces cas, on peut assister en cas d’échec de la prévention de récidive de HBV (heureusement rares à l’heure actuelle) à une réactivation de l’hépatite D. Les patients avec co-infection par les virus HBV, HDV et le virus de l’hépatite C (HCV) avec ou sans infection simultanée par le HIV, présentent un défi B Mois 185 Symptômes Mois Figure 2 Evolution de l’infection HDV. A: Co-infection HBV-HDV. B: Surinfection HDV. ALT = alanine aminotransférase. Années 184-187 Leung Ki 170_f.qxp 12.2.2009 15:24 Uhr Seite 186 CURRICULUM clinique particulier. Le HDV ou le HCV peut alors constituer le virus dominant. Diagnostic L’infection HDV est souvent méconnue dans la pratique clinique. On recherchera la présence de l’anticorps anti-HDV signant la présence d’une infection HDV chez chaque patient avec HBsAg positif nouvellement documenté. Cette détermination est automatiquement réalisée dans notre centre devant tout nouveau cas de HBsAg positif. Une possible hépatite D chronique doit être évoquée plus particulièrement en présence d’une hépatite très active avec HBsAg positif et HBV DNA bas ou négatif (fig. 2). On pensera en particulier à une surinfection à HDV en cas d’exacerbation IgM anti-HBc négative chez des patients avec infection HBV chronique connue. Enfin, on recommande la recherche des anticorps anti-HDV dans les formes sévères ou fulminantes d’hépatite B aiguë. La mise en évidence à des fins de dépistage des anticorps anti-HDV est utile et fiable. Une infection B A Figure 3 Mise en évidence immunohistochimique de l’HBsAg (A) et de l’antigène delta (B). Biopsie du foie chez une jeune patiente avec hépatite D chronique. Le HBsAg est localisé dans le cytoplasme des hépatocytes, alors que l’antigène delta se situe dans le noyau cellulaire. Gracieusement mis à disposition par le Prof. Luigi Terracciano, Institut de pathologie de l’Université de Bâle. Réponse persistante (%) 60 50 43% 40 30 20 21% ~25% 17% 10 0 HIDIT [14] Niro [13] Castelnau [12] Erhardt [11] PEG-IFN-a a2a PEG-IFN-a a2b PEG-IFN-a a2b PEG-IFN-a a2b Adefovir Ribavirin pendant 12 mois pendant 48 semaines pendant 48 semaines pendant 72 semaines n = 14 n = 12 n = 61 n = 38 Figure 4 Résultats du traitement de l’hépatite D chronique par l’interféron-a pégylé (PEG-IFN-a). Les références entre les crochets concernent la liste bibliographique. Ni la combinaison avec la ribavirine dans l’étude de Niro et al., ni la combinaison avec l’adéfovir dans l’essai HIDIT-1 n’ont représenté une amélioration par rapport à une monothérapie de PEG-IFN-a. Forum Med Suisse 2009;9(9):184–187 186 par le HDV active est confirmée par une RT-PCR établissant la présence du HDV RNA dans le sérum. On pensera aussi à différentes alternatives comme la mise en évidence immunohistochimique de l’antigène delta dans le matériel de biopsie de foie (fig. 3 x) ou la recherche de l’IgM anti-HDV signalant une infection active. Le HBV DNA sérique est classiquement bas ou négatif dans l’hépatite D chronique. La virémie HDV peut varier de plusieurs niveaux de log, sans qu’elle soit corrélée de façon certaine avec l’activité de la maladie ou avec le taux de réponse au traitement antiviral. L’HBeAg est typiquement négatif, l’anti-HBe positif. Une biopsie de foie est fortement conseillée, car elle permettra d’objectiver le degré de l’activité inflammatoire et de la nécrose (grading), ainsi que le stade de fibrose (staging), et de documenter les cofacteurs éventuellement présents (par ex. alcool, surcharge martiale, «non alcoholic fatty liver disease» [NAFLD]). Traitement Les possibilités de traitement d’une hépatite D chronique restent malheureusement encore limitées à l’heure actuelle [9]. Comme la réplication du HDV et la production du HBsAg sont toutes deux des processus qui se déroulent indépendamment de la reverse transcriptase/DNA polymérase du HBV, les analogues nucléos(t)idiques agissant sur le HBV dont nous disposons aujourd’hui sont inopérants. Les études avec l’interféron-a (IFN-a) conventionnel ont montré que des dosages plus élevés et des durées de traitement plus longues que ceux utilisés dans l’hépatite B chronique sont nécessaires et que, malgré cela, les rechutes sont fréquentes à la fin du traitement. Des rémissions prolongées ont néanmoins été observées chez certains patients [10]. Ces cas sont d’ailleurs aussi intéressants dans la mesure où on observe une nette régression de la fibrose hépatique documentée initialement. Des études récentes avec l’interféron-a pégylé (PEG-IFN-a) aux doses utilisées dans le traitement de l’hépatite B et C chronique sur une durée d’un an ont trouvé des taux de réponse de l’ordre de 20% (fig. 4 x) [11–14]. Le PEG-IFN-a pendant au moins un an est par conséquent le traitement recommandé à l’heure actuelle. Le PEG-IFN-a2a est approuvé aujourd’hui en Suisse dans le traitement de l’hépatite B chronique, mais le traitement de l’hépatite D chronique ne figure pour l’instant pas spécifiquement dans les indications reconnues. Les essais cliniques sur la combinaison d’IFN-a ou PEG-IFN-a avec un analogues nucléos(t)idiqe agissant contre le HBV ou avec la ribavirine n’ont pas montré à ce jour d’amélioration par rapport à une monothérapie d’IFN-a ou de PEG-IFN-a. Les endpoints du traitement de l’hépatite D ne sont pas encore assez clairement définis. Les essais évoqués ci-dessus avec le PEG-IFN-a ont considéré un HDV RNA négatif à six mois comme un cri- 184-187 Leung Ki 170_f.qxp 12.2.2009 15:24 Uhr Seite 187 CURRICULUM tère de réponse durable au traitement. En ce qui concerne le devenir à long terme, on ne dispose toutefois que de quelques données isolées chez des patients sous traitement conventionnel d’IFN-a [10]. Il est vrai qu’on a pu documenter chez certains de ces patients une réponse biochimique et histologique durable même en cas de persistance du virus. Une détermination quantitative du HDV RNA tous les 3 à 6 mois peut être recommandée à titre de monitoring durant le traitement. Il n’existe cependant pas de «stopping rules», comme c’est le cas dans le traitement de l’hépatite C chronique. Nous mettons fin au traitement lorsque la virémie ne s’est pas modifiée après un an. Comme on le constate aussi dans l’hépatite B chronique, ces patients peuvent manifester une réponse tardive survenant dans les 6 à 12 mois après l’interruption du traitement (late response). Une négativation du HDV RNA ou une réduction de plus de trois logs de ce dernier après six mois de traitement constitue un facteur prédictif positif [11, 12]. Chez ces patients aussi nous interrompons le traitement au bout d’un an. Lorsque le HDV RNA se négativise plus tardivement dans l’évolution de la maladie, on peut prendre en considération une prolongation de la thérapie en fonction de la tolérance et en accord avec la caisse-maladie. Le dosage quantitatif du HBsAg pour le suivi du traitement est encore en cours d’évaluation [15]. Pour les patients avec cirrhose avancée et/ou un HCC, remplissant les critères dits de Milan (un nodule de <5 cm ou 93 nodules de <3 cm), la greffe du foie est une bonne option thérapeutique, car on est aujourd’hui en mesure de prévenir efficacement et de façon fiable les récidives d’infections à HBV et donc à HDV dans le greffon, grâce aux immunoglobulines et aux analogues nucléos(t)ides. Références 1 2 3 4 5 6 Correspondance: Prof. Dr Darius Moradpour Service de Gastroentérologie et d’Hépatologie CHUV BU44/07/2421 Rue du Bugnon 44 CH-1011 Lausanne [email protected] 7 8 9 Rizzetto M, Canese MG, Arico S, Crivelli O, Trepo C, Bonino F, et al. Immunofluorescence detection of new antigenantibody system (delta/anti-delta) associated to hepatitis B virus in liver and in serum of HBsAg carriers. Gut. 1977; 18:997–1003. Wang KS, Choo QL, Weiner AJ, Ou JH, Najarian RC, Thayer RM, et al. Structure, sequence and expression of the hepatitis delta viral genome. Nature. 1986;323:508–14. Taylor JM. Hepatitis delta virus. Virology. 2006;344:71–6. Salehi-Ashtiani K, Luptak A, Litovchick A, Szostak JW. A genomewide search for ribozymes reveals an HDV-like sequence in the human CPEB3 gene. Science. 2006;313: 1788–92. Farci P. Delta hepatitis: an update. J Hepatol. 2003;39: S212–S219. Rosina F, Rizzetto M. Epidemiology and natural history of hepatitis D. In: Thomas HC, Lemon SM, Zuckerman AJ, eds. Viral hepatitis. Third ed. Oxford, UK: Blackwell, 2005; 583–92. Gaeta GB, Stroffolini T, Chiaramonte M, Ascione T, Stornaiuolo G, Lobello S, et al. Chronic hepatitis D: a vanishing disease? An Italian multicenter study. Hepatology. 2000;32: 824–7. Wedemeyer H, Heidrich B, Manns MP. Hepatitis D virus infection – not a vanishing disease in Europe! Hepatology. 2007;45:1331–2. Farci P, Chessa L, Balestrieri C, Serra G, Lai ME. Treatment of chronic hepatitis D. J Viral Hepat. 2007;14(Suppl 1):58–63. Forum Med Suisse 2009;9(9):184–187 187 Les patients atteints d’une cirrhose du foie nécessitent un suivi régulier par des ultrasons de l’abdomen et des dosages de l’AFP tous les six mois pour le dépistage du HCC. Prévention Comme la transmission du HDV est semblable à celle du HBV, les mesures de prévention sont les mêmes pour les deux virus. Elles comprennent, outre la vaccination contre le HBV, qui protège contre les deux virus, un screening systématique des produits sanguins, un dépistage du HBsAg au cours de la grossesse et les mesures de prévention de l’infection par le HIV. Résumé et perspectives Bien que l’hépatite D ait connu ces dernières années un regain d’importance dans notre pays, elle est souvent méconnue dans la pratique clinique. Certains aspects importants de la virologie moléculaire et de la pathogenèse, de même que de l’évolution naturelle n’ont pas encore été tirés au clair. De plus, il n’existe que peu de données actuelles sur l’épidémiologie en Europe. La standardisation du diagnostic, une meilleure compréhension de la signification des différents génotypes du HDV, ainsi que l’optimisation des traitements actuellement disponibles revêtent une importance particulière. De nouvelles stratégies thérapeutiques devront néanmoins être développées pour améliorer les taux de réponse encore toujours insuffisants. 10 Farci P, Roskams T, Chessa L, Peddis G, Mazzoleni AP, Scioscia R, et al. Long-term benefit of interferon alpha therapy of chronic hepatitis D: regression of advanced hepatic fibrosis. Gastroenterology. 2004;126:1740–9. 11 Erhardt A, Gerlich W, Starke C, Wend U, Donner A, Sagir A, et al. Treatment of chronic hepatitis delta with pegylated interferon-alpha2b. Liver Int. 2006;26:805–10. 12 Castelnau C, Le Gal F, Ripault MP, Gordien E, MartinotPeignoux M, Boyer N, et al. Efficacy of peginterferon alpha2b in chronic hepatitis delta: relevance of quantitative RT-PCR for follow-up. Hepatology. 2006;44:728–35. 13 Niro GA, Ciancio A, Gaeta GB, Smedile A, Marrone A, Olivero A, et al. Pegylated interferon alpha-2b as monotherapy or in combination with ribavirin in chronic hepatitis delta. Hepatology. 2006;44:713–20. 14 Wedemeyer H, Yurdaydin C, Dalekos G, Erhardt A, Cakaloglu Y, Degertekin H, et al. 72 week data of the HIDIT-1 trial: a multicenter randomised study comparing peginterferon alpha-2a plus adefovir vs. peginterferon alpha-2a plus placebo vs. adefovir in chronic delta hepatitis. J Hepatol. 2007;46(Suppl 1):S4. 15 Manesis EK, Schina M, Le Gal F, Agelopoulou O, Papaioannou C, Kalligeros C, et al. Quantitative analysis of hepatitis D virus RNA and hepatitis B surface antigen serum levels in chronic delta hepatitis improves treatment monitoring. Antivir Ther. 2007;12:381–8.