M 93 2015

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Dédicaces
A ma très chère mère Naima
Les mots semblent parfois si dénués de sens qu’il est difficile de
trouver des expressions qui puissent traduire mon amour, mon
attachement, et ma reconnaissance pour tous les efforts que tu as
fournis à mon égard.
Tu représentes pour moi le symbole de la bonté par excellence, la
source de tendresse, et l’exemple du dévouement qui n’a pas cessé de
m’encourager et de prier pour moi.
Ta prière et ta bénédiction m’ont été d’un grand secours pour mener
à bien mes études et ma vie toute entière.
Tu as fait plus qu’une mère puisse faire pour que ses enfants
suivent le bon chemin dans leurs vies et leurs études.
Tu as été toujours là pour moi, Ce travail n’aurait pu prendre de
forme sans ton soutien inconditionnel conjugué à l’affection dont tu
n’as cessé de m’entourer.
Je t’aime du plus profond de mon cœur.
Puisse DIEU le grand puissant te donner bonne santé et longue vie.
A mon très cher père Ali
Ce modeste travail est le fruit de tout sacrifice déployé pour notre
éducation, tu as toujours souhaité le meilleur pour nous.
Je voulais te remercier, d'avoir fait de moi ce que je suis aujourd'hui
et des valeurs que tu as si bien su m'inculquer, le respect et le
dévouement.
Tu m’as toujours appris que le travail est la clé de la réussite, et tu
m’a toujours encouragé et soutenu.
Tu as fournis beaucoup d’efforts aussi bien physiques et moraux à
notre égard.
J’espère de tout mon cœur qu’en ce jour tu es fier de moi et que je
réalise l’un de tes rêves.
Je t’aime énormément.
Puisse DIEU le tout puissant te protéger et t’accorder longue vie.
A ma chère sœur Chaimaa
Je ne trouve pas toujours les mots pour te remercier de l’amour que
tu m’as témoigné au cours des années, des paroles d’encouragement que
tu as su prononcer et du soutien extraordinaire que tu m’as offert mais
je laisse mon cœur te dire qu’il t’aime infiniment.
Tu es la personne avec qui je me sens à l’aise dans toutes les
circonstances, tu sais très bien me faire rire, tu m’a toujours soutenu et
aidé.
Tu as toujours été pour moi la sœur, l’amie et la confidente sur qui
je peux compter.
Je te dédie ce travail et souhaite que DIEU te protège et te donne
un avenir plein de bonheur et de succès.
A mon cher frère Anwar
Pour le soutien et le dévouement dont tu m’as fait preuve le long de
mes études et au cours de la réalisation de ce travail. Qu’il soit le
témoignage de mon affection et la récompense de tes sacrifices.
Je te souhaite tout le bonheur et le succès que tu mérites.
A mes chères sœurs
Pour vous deux, mes petits amours, je vous dédie ce travail.
Oumayma : Je t’aime ma sœur, tu es très chère pour moi, je te souhaite
un avenir florissant et une vie pleine de bonheur, de santé et de
prospérité.
Meryem : la toute petite et la plus mignonne des sœurs, tu es la
joie, le sourire, et la vie de notre petite famille. Je t’aime de tout mon
cœur.
Que Dieu te protège et te donne un avenir plein de bonheur et de
succès.
A mes très chères amies Soumia et Narjisse
Vous êtes plus que des amies, vous êtes des sœurs. En votre
compagnie, j’ai pu passer allègrement ces sept ans d’études dans la joie
et la bonne humeur.
Vous étiez toujours présentes pour me soutenir, m’écouter et
m’encourager, vous m’avez beaucoup aidée, je vous aime.
En témoignage de l’amitié qui nous uni et des souvenirs de tous les
moments que nous avons passé ensemble, je vous dédie ce modeste travail.
A ma chère amie Fatima Zahra
Tu m’as toujours soutenu, tu étais présente à chaque fois que
j'avais besoin de toi.
Sache que ta place dans mon cœur est inestimable.
Je te dédie ce travail en témoignage de mon amour et affection.
A mes chers amis Jihad, Sawssane, Youness, Mohammed
Je ne peux trouver les mots justes et sincères pour vous exprimer
mon affection et mes pensées.
Vous êtes pour moi des amis sur lesquels je peux compter.
A tous les membres de la famille RHEMIMET et la
famille BOUQUASBATE
Je vous aime et je vous dédie ce travail.
A tous ceux qui ont contribué de près ou de loin à la réalisation de ce
travail.
Remerciements
A Notre Maître et Président de Thèse
Monsieur le professeur A. BENTAHILA
Professeur de Pédiatrie Hôpital d’Enfant de Rabat
Vous avez bien voulu nous faire honneur en acceptant de présider
le jury de cette thèse.
Vos qualités humaines et professionnelles sont pour nous un
exemple à suivre.
Soyez assuré de notre vive reconnaissance et de notre profond
respect.
A Notre Maître et Rapporteur de Thèse
Madame le Professeur F. JABOUIRIK
Professeur de Pédiatrie Hôpital d’Enfant de Rabat
Vous m’avez fait le grand honneur d’accepter de me diriger dans ce
travail avec bienveillance et rigueur.
Votre attachement au travail bien fait est l’objet de ma
considération. Votre amabilité, votre dynamisme, votre dévouement
pour le travail et votre compétence ont suscité mon admiration.
J’espère être digne de la confiance que vous avez placée en moi en
me guidant dans l’élaboration et la mise au point de ce travail.
Veillez trouver dans ce travail, très cher maitre, le témoignage de
ma profonde gratitude et l’expression de mes sentiments les plus
respectueux.
A Notre Maître et Juge de Thèse
Madame le Professeur F. MANSOURI Professeur
d’Anatomopathologie CHU Ibn Sina Rabat
Vous nous avez honorés d’accepter avec grande sympathie de
siéger parmi notre jury de thèse.
Veuillez trouver ici l’expression de notre estime et notre
considération.
A Notre Maître et Juge de Thèse
Madame le Professeur S.EL HAMZAOUI
Professeur de Microbiologie
Je vous remercie vivement de l’honneur que vous me faites en
acceptant de juger notre travail.
Nous avons été touchés par la grande amabilité avec laquelle vous
avez accepté de siéger dans notre jury.
C’est pour nous l’occasion de vous témoigner respect et
considération.
Soyez assuré de nos remerciements sincères.
A Notre Maitre et Co-Rapporteur de Thèse
Madame le Professeur M. BOUJOUAL
Professeur de Gynécologie Obstétrique
Vous avez aimablement accepté de nous aider dans cette thèse,
nous en sommes touchés.
Avec tout le respect que nous vous devons, veuillez trouver ici,
l’expression de notre profond respect et nos vifs remerciements.
Sommaire
Introduction ........................................................................................................................1
Historique ............................................................................................................................3
Etude Analytique ...............................................................................................................5
Caractères généraux des herpesvirus humains ...........................................................14
1.
Classification des herpès virus : ................................................................................. 15
2.
Structure du virus HSV : ............................................................................................ 17
Physiopathologie...............................................................................................................28
1.
Primo-infection : ........................................................................................................ 29
2.
phase de latence : ....................................................................................................... 31
3.
Réactivation, Récurrences : ........................................................................................ 35
4.
Les facteurs de réactivation ........................................................................................ 36
5.
Neurovirulence : ........................................................................................................ 37
Epidémiologie ...................................................................................................................39
1.
Transmission d’HSV :................................................................................................ 41
2.
la prévalence .............................................................................................................. 44
3.
Co-infection HSV-VIH .............................................................................................. 46
Infections herpétiques et réponse immune...................................................................48
1.
Réponse immunitaire humorale : ................................................................................ 49
2.
Immunité cellulaire : .................................................................................................. 50
3.
L’immunité chez le nouveau-né : ............................................................................... 51
Clinique..............................................................................................................................52
1.
2.
herpès néonatal : ........................................................................................................ 53
1.1.
Mode de transmission et risque fœtal et néonatal :............................................... 54
1.2.
conséquences de l’herpès génital sur l’enfant : .................................................... 56
1.3.
évaluation du risque selon la situation maternelle : .............................................. 61
Primo-infection herpétique : ....................................................................................... 63
2.1.
Primo-infection herpétique habituelle :................................................................ 63
2.1.1.
Infection oro-labiale ..................................................................................... 63
2.1.2.
Herpès génital : ............................................................................................ 68
2.1.3.
Primo-infection oculaire herpétique : ........................................................... 72
2.1.4.
Primo-infections herpétiques cutanées : ....................................................... 75
2.2.
Primo-infections herpétiques sévères : Manifestations viscérales : ...................... 78
2.2.1.
Méningo-encéphalite herpétique : ................................................................ 78
2.2.2.
Œsophagite herpétique : ............................................................................... 82
2.2.3.
hépatite herpétique : ..................................................................................... 83
2.2.4.
Le syndrome de Kaposi-Juliusberg : ............................................................ 85
3.
Herpès et immunodépression : ................................................................................... 89
4.
Érythème polymorphe : .............................................................................................. 91
5.
Herpès récurrent : ...................................................................................................... 93
6.
Herpès anal et péri-anal :.......................................................................................... 100
Evolution ......................................................................................................................... 103
Diagnostic biologique..................................................................................................... 105
1.
Prélèvement : ........................................................................................................... 107
2.
Modalités de transport :............................................................................................ 108
3.
Techniques de diagnostic : ....................................................................................... 108
3.1.
Culture cellulaire : ............................................................................................ 109
3.2.
Cytodiagnostic de TZANCZ : ........................................................................... 112
3.3.
Microscopie électronique : ................................................................................ 113
3.4.
Détection du génome viral par PCR : ................................................................ 113
3.5.
Recherche d’antigènes viraux :.......................................................................... 115
3.5.1.
Révélation par immunofluorescence : ....................................................... 115
3.5.2.
Révélation par ELISA : .............................................................................. 116
3.6.
4.
Titrage des anticorps : ....................................................................................... 117
Indications des différentes techniques diagnostiques : .............................................. 121
4.1.
quand prélever chez le nouveau –né et l’enfant : ............................................... 123
4.2.
Diagnostic de l’herpès génital : ......................................................................... 124
4.3.
Diagnostic de la méningo-encéphalite herpétique : ............................................ 125
4.4.
Diagnostic de l’herpès oculaire : ....................................................................... 128
4.5.
Diagnostic des formes atypiques : ..................................................................... 131
Diagnostic différentiel ................................................................................................... 132
Traitement ....................................................................................................................... 134
1.
Les agents antiviraux : ............................................................................................. 135
2.
Mécanisme d’action des antiviraux : ........................................................................ 141
3.
Pharmacologie et toxicité : ....................................................................................... 144
4.
Indications: .............................................................................................................. 152
Résistance des HSV aux antiviraux............................................................................. 166
1.
Epidémiologie de la résistance : ............................................................................... 167
2.
Mécanisme de la résistance : .................................................................................... 168
3.
Facteurs de risque : .................................................................................................. 171
4.
Sensibilité aux antiviraux : ....................................................................................... 172
Alternatives thérapeutiques ......................................................................................... 174
Perspectives thérapeutiques ......................................................................................... 176
Prévention ....................................................................................................................... 179
Place des Interférons et Glucocorticoïdes .................................................................. 190
Conclusion ....................................................................................................................... 192
Résumés ........................................................................................................................... 195
Bibliographie................................................................................................................... 199
Liste des abréviations
ACV
: Aciclovir
ADN POL : Acide désoxyribonucléique polymérase
CDV
: Cidofovir
CMV
: Cytomégalovirus
CSH
: cellules souches hématopoitiques
EBV
: Virus Epstein barr
ECP
: Effet cytopathique
ELISA
: Enzyme liked immunosorbent assay
FCV
: Famciclovir
FOS
: Foscarnet
gB
: Glycoprotéine B
gM
: Glycoprotéine M
GSH
: Gingivostomatite herpétique
HSV
: Herpes simplex virus
HVEA
: herpes virus entry protein
ICP
: Infected cell protein
IgA
: immunoglobuline A
IgG
: immunoglobuline G
IgM
: immunoglobuline M
INF
: interferon
IV
: Intraveineux
KH
: Kératite herpétique
LCR
: liquide céphalorachidien
NF-KB
: nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells
(facteur nucléaire KB)
NK
: Natural Killer
PCV
: Penciclovir
TK
: Thymidine Kinase
TLR
: toll like receptor
TNF
: Facteur de nécrose tumoral
TP
: triphosphate
UL
: Segment long
US
: Segment court
VACV
: Valaciclovir
VP
: Protéine constitutive de la particule virale "virion protein"
VZV
: Virus de la Varicelle et du Zona "varicella-zoster virus"
Introduction
1
L'herpès constitue un problème de santé publique préoccupant, c’est une
affection virale en constante progression.
L’herpès est une des viroses humaines parmi les plus répandues dans le
monde. Les herpès simplex virus (HSV) sont des virus à ADN appartenant à la
famille des herpesviridae. L'espèce humaine en est le seul réservoir ; la
transmission est interhumaine. Il en existe 2 types : HSV1 et HSV2.
Si depuis plusieurs années, il était acquis que HSV1 était principalement
responsable de l'herpès labial et HSV2 de l'herpès génital, ces notions ne sont
plus vraies aujourd'hui. En effet, les deux formes virales peuvent affecter toute
région cutanéo-muqueuse.
C’est une maladie habituellement bénigne, mais volontiers récidivante, elle
peut réaliser des formes graves en particulier neurologiques ou néonatales, et la
gravité de l'herpès néonatal justifie sa prévention. Leurs récurrences ont un
retentissement sur la qualité de vie.
Parmi les objectifs de notre travail :
 Comprendre la physiopathologie de l’infection herpétique.
 Connaitre les différentes formes cliniques.
 Déterminer les méthodes utilisées pour le diagnostic clinique et
virologique des différentes manifestations herpétiques.
 Faire le point sur les actualités thérapeutiques utilisées pour le traitement
et la prévention des primo-infections et des récurrences.
2
Historique
3
Herpès vient du grec herpein, c’est-à-dire ramper comme un serpent (1).
Good Pasture, en 1929, imaginait déjà que le virus responsable de
l'infection herpétique, maladie récurrente cutanée muqueuse, persistait à l'état de
latence ou « dormant » dans les ganglions neurologiques périphériques sensitifs.
Il a fallu attendre plus de 40 ans après la découverte de HSV pour que
schneweiss en 1962 identifie 2 sérotypes d’HSV : HSV 1 et HSV 2.
Stevens et Cook, un demi-siècle après Good Pasture, confirmèrent son
hypothèse en isolant HSV dans les ganglions neurologiques périphériques
sensitifs de souris.
Puis rapidement Bastian et Al obtinrent les mêmes résultats chez l'homme à
partir de ganglions trijumeaux. En 1986, Mac Geoch et Coll séquençaient le brin
le plus court de l'ADN de HSV et deux ans plus tard le bras long. Le génome,
était alors entièrement décodé ce qui permettait la caractérisation de la fonction
et de la structure de la plupart de ses produits (2).
4
Etude Analytique
5
Observation: cas clinique
 Identité:
Il s’agit de l’enfant A.A, de sexe masculin, âgé de 4 ans, 2e dans une fratrie
de 3, non scolarisé, habitant Rabat, de niveau socioéconomique moyen.
 Motif d’hospitalisation:
Dysphagie avec lésions bucco-pharyngées.
 Antécédents personnels:

Enfant issu d’un mariage non consanguin

Enfant issu d’une grossesse suivie, menée à terme

Accouchement par voie basse médicalisé

Poids de naissance= 32000 g

Pas de notion de souffrance néonatale

Allaitement maternel exclusif jusqu'à l’âge de 6 mois

Puis diversification alimentaire complète

Bon développement d’acquisition psychomotrice

Bon développement staturo-pondéral

Bien vacciné selon le programme national d’immunisation
 Antécédents familiaux: Rien de particulier.
 Histoire de la maladie:
Le début de la symptomatologie remonte à une semaine par l’apparition de
lésions dermatologiques au niveau de la bouche et en péribuccal avec un refus
d’alimentation et une dysphagie.
6
Le tout évoluant dans un contexte de fièvre chiffrée à 39°-39,5 associé à
une altération de l’état général (asthénie et myalgie) avec des signes
respiratoires notamment toux et expectorations.
L’enfant est amené en consultation dermato-pédiatrique pour prise en
charge.
 Examen clinique :
 Examen général:

Enfant conscient, asthénique, fébrile à 38°, eupnéïque, conjonctives
normocolorées.

Poids: 18 kg (+1DS)

Taille: 104 cm,

absence de signe de déshydratation.
 Examen ORL:
Gingivostomatite avec muqueuses rouges, hémorragiques parsemées de
multiples érosions aphtoïdes avec haleine fétide:

Les gencives sont oedématiées rouges violacées saignantes

La face interne des joues, le palais, les amygdales et le pharynx:
érythémateux siège de vésicules de taille variable, des érosions arrondies et
des ulcérations grisâtres entourées d’un halot rouge
7
 Examen cutané:
Au niveau facial:

Lésions cutanées péribuccales et du menton sous forme de vésicules
groupées en bouquet sur un placard érythémateux mal limité

Certaines rompues font place à des ulcérations devenant
par la suite
croûteuses
 Examen des aires ganglionnaires:

ADP cervicales sensibles

ADP sous maxillaires
 Examen pleuro-pulmonaire:

Fréquence respiratoire: normale

Quelques râles d’encombrement trachéo-bronchique
 Examen cardiovasculaire:

B1 et B2 bien perçu,

absence de souffle ou bruits surajoutés
 Examen abdominal:

Abdomen souple, non douloureux

pas de masse palpable, pas d’hépato-splénomégalie
 Examen neurologique:

Enfant conscient, coopérant, orienté dans le temps et dans l’espace

Motricité et sensibilité conservées

Les réflexes ostéo-tendineux sont conservés
8
Figure 1’ : cas clinique, enfant de 4 ans présentant des lésions cutanées péribuccales et
du menton sous forme de vésicules groupées en bouquet sur un placard érythémateux
mal limité
9
Figure 2’ : cas clinique, certaines vésicules rompues font place à des ulcérations
devenant par la suite croûteuses
Figure 3’ : gingivostomatite avec muqueuses rouges).
10
Figure 4’ : cas clinique, gingivostomatite avec muqueuses rouges, hémorragiques
parsemées de multiples érosions aphtoïdes
 Conclusion clinique:
Enfant de 4 ans, sans ATCD pathologique notable, présentant depuis une
semaine des lésions dermatologiques au niveau de la bouche et en péribuccal
avec un refus d’alimentation associé à une dysphagie et une altération de l’état
général, chez qui l’examen clinique note une gingivostomatite avec muqueuses
rouges, hémorragiques parsemées de multiples érosions aphtoïdes associée à des
ADP cervicales et sous maxillaires.
 Diagnostic à évoquer:
Gingivostomatite d’origine infectieuse probablement virale.
11
 Bilan biologique:
 NFS: hyperleucocytose à légère prédominance lymphocytaire(58%)
 CRP: 26 mg/l
 Ionogramme sanguin:
Transaminase: valeur normale
Fonction rénale: urée sanguine, créatininèmie: normales
 Radiographie pulmonaire: pas de foyer pulmonaire visible
 Conclusion totale:
Enfant de 4 ans, ayant une dysphagie, un refus d’alimentation et une
altération de l’état général dans un contexte fébrile, une gingivostomatite avec
muqueuses rouges, hémorragiques parsemées de multiples érosions aphtoïdes
associés à des lésions cutanées péribuccales du menton sous forme de vésicules
groupées en bouquet sur un placard érythémateux mal limité. Avec au bilan
biologique une hyperleucocytose à légère prédominance lymphocytaire.
 Diagnostic retenu:
Devant l’évolution de la symptomatologie se résumant à l’AEG, la fièvre
chiffrée à 39°-39,5°, l’asthénie, les myalgies, la dysphagie et devant les lésions
vésiculaires sur fond érythémato-hémorragique de toute la cavité buccale avec
plus au moins un aspect aphtoïde et l’hyperleucocytose à prédominance
lymphocytaire : le diagnostic de gingivostomatite herpétique aigue a été retenu.
12

Conduite thérapeutique :

Soins buccaux : à base de :
 Bicarbonate 14%.
 Solution antiseptique : Eludril.
 Daktarin gel buccal : 3 x/jour.

Aciclovir : 10 mg/kg/j pendant 8 jours.

Amoxicilline+Acide clavulanique : Augmentin à la dose de 50
mg/kg/j pendant 8 jours.

Paracétamol : Antalgique et Antipyrétique : 50 mg/kg/j pendant 8
jours.

Evolution: favorable au bout d’une semaine:
 Apyrexie
 Amélioration de la symptomatologie bucco-pharyngée
 Disparition de la dysphagie et reprise de l’alimentation
13
Caractères généraux des
herpesvirus humains
14
1. Classification des herpès virus :
Les virus herpes simplex 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2) appartiennent à la
famille des Herpesviridae, constituée de grands virus enveloppés à acide
désoxyribonucléique (ADN) riches d’une information génétique acquise au
cours de la coévolution entre virus et hôte (figure 1) (3).
Les virus herpétiques partagent certaines caractéristiques physiologiques
telles que leur structure, un large génome d’ADN double brin, des traits
généraux de leur cycle de réplication, et notamment, leur capacité à établir la
latence.
Certaines particularités de propriétés biologiques des herpesviridae ont
mené à leur subdivision en trois sous-familles les α, β, et γ herpesviridae :
 La sous-famille des Alphaherpesvirinae comprend les virus herpès
simplex de type 1 (VHS-1; HHV-1) et de type 2 (VHS-2; HHV-2) ainsi que le
virus de la varicelle-zona (HHV-3). La classification de ces virus se base sur un
cycle réplicatif relativement court, une propagation rapide en culture, une
destruction efficace de la cellule infectée, la possibilité d'infecter plusieurs
lignées cellulaires in vitro et la capacité d'établir une infection latente
principalement dans les ganglions sensitifs (4).
 Les β-herpesvirinae (Cytomégalovirus (CMV appartient à cette famille)) :
ont un spectre d’hôte étroit, un cycle de réplication long et, en culture cellulaire,
ils entraînent une augmentation de la taille des cellules infectées, leurs sites de
latence sont moins bien connus, mais incluent les cellules lymphoréticulaires et
certains tissus glandulaires.
15
 Les γ-herpesvirinae (Virus Epstein-Barr (EBV) et l’herpès virus humain
8 (HHV8)) : sont lymphotropes : ils infectent essentiellement les cellules
lymphoblastoïdes et la latence concerne surtout le tissu lymphoïde (5). Ils ont un
spectre d’hôte limité à leur hôte naturel. Les deux virus constituant cette sous
famille ont un pouvoir oncogène (6).
Figure 1. Classification des herpès virus humains (7).
Les virus humains sont représentés en rouge.
16
2. Structure du virus HSV :
2.1. Particule virale ou virion :
La morphologie des HSV est celle de tous les herpèsvirus puisqu’ils
possèdent les mêmes éléments structuraux et leur morphologie est similaire en
microscopie électronique.
La particule virale mesure entre 120 et 200 nm de diamètre (figure 2). Elle
est composée des éléments suivants :
Une enveloppe sous forme de bicouche lipidique dérivée de la cellule hôte
infectée, une capside entourée d’un tégument et une molécule d’acide nucléique
linéaire de type ADN bicaténaire protégée au cœur de la capside.
La capside, protéique, de 100 nm de diamètre, est icosaédrique (polyèdre
régulier à 20 faces, 12 sommets, 30 arêtes) ; son nombre de triangulation T est
égal à 16, avec 162 capsomères (cinq par arête), dont 150 hexons et 12 pentons
(un par sommet). La structure icosaédrique confère aux capsides une énergie
libre minimale et par là une grande stabilité (figure 3,4). La VP5 (VP pour
protéine constitutive de la particule virale ou virion), protéine majeure de
capside des HSV (produit du gène UL19) entre dans la constitution des hexons
et de 11 des 12 pentons. Un 12e penton, constitué du produit du gène UL6, est le
« portail », creusé d’un canal par où entre le génome viral lors de son
encapsidation. Les capsomères sont reliés à leur base par un hétérotrimère
constitué d’une molécule de VP19 (produit du gène UL38) et de deux molécules
de VP23 (produit du gène UL18).
17
L’enveloppe
est
faite
d’une
bicouche
lipidique,
dérivée
par
bourgeonnement de la lamelle interne de la membrane nucléaire puis des
membranes cytosoliques de la cellule infectée ; elle porte un millier de courtes
spicules formées d’au moins 12 glycoprotéines virales (gB à gM) et de plusieurs
protéines virales non glycosylées (7) (8).
Entre capside et enveloppe, une substance amorphe appelé le tégument,
donne un aspect parfois asymétrique, il est largement non structuré bien qu'il
semble y avoir une certaine structure près des pentons de la capside (9) (10). Sa
morphologie serait principalement granulaire avec quelques éléments fibreux
(11). Il se compose d'une vingtaine de protéines virales dont plusieurs sont
impliquées dans l'initiation de la réplication du virus (telle que VP16 (UL48)) et
l'inhibition de la traduction de la cellule hôte (telles que le virus host shutoff
(vhs (UL41)) et UL48)) (12).
Figure 2 : Particule virale complète d’HSV (13).
18
Figure 3 : Icosaèdre (7).
Figure 4 : Structure schématique des herpesviridae (3).
A. Tous les virus de cette famille ont la même morphologie, de sorte qu’on
ne peut les différencier en microscopie électronique. 1. Glycoprotéines virales ;
2. tégument ; 3. exon ; 4. penton ; 5. enveloppe ou péplos.
B. La structure icosaédrique (polyèdre régulier à 20 faces, 12 sommets, 30
arêtes) confère aux capsides une énergie libre minimale et par là une grande
stabilité.
19
2.2. Génomes viraux :
Le génome des HSV, empaqueté dans la capside virale, est un ADN
bicaténaire linéaire codant 84 gènes et qui est circularisé lors de son entrée dans
le noyau de la cellule infectée. La taille du génome est d’environ 152 000 pb
pour HSV-1 et 154 000 pb pour HSV-2.
Il est composé de 2 fragments liés de façon covalente, désignés UL
(fragment long) et US (fragment court) (figure 5). L’orientation respective des
segments UL et US varie, ce qui conduit pour un même virus à faire coexister
quatre populations de molécules isomériques, sans que l’on connaisse la
signification de cette particularité.
Le génome viral des herpèsvirus humain est un ADN linéaire double brin
de 152 kD, qui code plus de 80 protéines : de régulation, de structure, et des
enzymes nécessaires à la réplication de l’ADN viral, comme la thymidine kinase
et l’ADN polymérase.
Des différences antigéniques et biologiques ont permis d’individualiser les
deux types viraux HSV1 et HSV2, mais ils possèdent un certain degré
d’antigénicité croisée.
À l'intérieur de chaque type viral, une variabilité a été secondairement mise
en évidence par les analyses du polymorphisme de restriction de l'ADN viral,
puis par le séquençage, en particulier dans certains domaines de glycoprotéines
d'enveloppe (14).
20
Figure 5 : Les six classes de génomes d’Herpesviridae (7).
2.3. Enveloppe virale :
L'enveloppe forme la surface externe du virion et possède un diamètre
d'environ 200 nm (15). À cause de sa bicouche lipidique d’origine cellulaire,
c’est un élément non pas de protection, mais de fragilité, véritable « talon
d’Achille » des virus à enveloppe. Elle rend compte de la sensibilité des
Herpesviridae aux solvants des lipides, aux détergents, aux désinfectants usuels,
21
aux pH extrêmes, à la chaleur et à la dessiccation. D’où leur inactivation rapide
dans le milieu extérieur et dans le tube digestif. Les Herpesviridae humains sont
donc transmis par des contacts interhumains intimes (7).
L’enveloppe virale comprend environ 12 types de glycoprotéines de
surface différentes (gB à gM) dont plusieurs sont impliquées dans l’attachement
et la pénétration du virus dans la cellule hôte. Deux de ces glycoprotéines (gB et
gD) sont utilisées pour le développement de vaccins contre l’infection au HSV,
et la gG comprend suffisamment de différences en acides aminés (aa) pour
servir de marqueur de différentiation pour le sérotypage du HSV (type 1 vs type
2).
2.4. Principales manifestations et propriétés biologiques des virus
herpétiques humains
Les HSV partagent quatre propriétés biologiques importantes :
1) Ils produisent tous une grande quantité de protéines impliquées dans le
métabolisme des acides nucléiques, la synthèse d'ADN et la modification des
protéines.
2) La synthèse de l'ADN viral et l'assemblage de la capside se déroulent dans le
noyau et l'assemblage final dans le cytoplasme.
3) La production de nouvelles particules infectieuses peut détruire la cellule.
4) La possibilité d'établir une latence chez l'hôte infecté (16).
22
2.5. Cycle de réplication virale :
Malgré leur diversité génétique, les virus de la grande famille des
Herpesviridae ont une stratégie commune de réplication. Après attachement de
l’enveloppe par des glycoprotéines virales sur des récepteurs, présents à la
surface de la cellule cible sur la membrane cytoplasmique, et fusion-lyse de
l’enveloppe virale avec la membrane cytoplasmique, la nucléocapside ainsi
libérée traverse le cytoplasme en empruntant le réseau des microtubules
cellulaires pour atteindre le noyau.
Les protéines du tégument et la capside virale sont relarguées dans le
cytoplasme. Une fois que le génome viral a pénétré dans le noyau, la molécule
d’ADN se circularise par la recombinaison des séquences inversées répétées
terminales. L’ADN linéaire viral nouvellement arrivé dans la cellule hôte se
circularise à son entrée dans le noyau.
L’infection productive d’une cellule par le VHS requiert plusieurs étapes
clés incluant :
 l’entrée du virus,
 l’expression des gènes viraux,
 la synthèse de l’ADN viral,
 l’assemblage et le bourgeonnement des virions.
2.5.1. L'attachement et l'entrée du VHS-1
L'entrée du virus dans la cellule hôte est un processus complexe qui
s'effectue en plusieurs étapes et mène ultimement à la fusion de l'enveloppe
virale et de la membrane cellulaire (15).
23
Pour initier l’infection, le HSV doit s’attacher à des récepteurs présents à la
surface des cellules et fusionner son enveloppe avec la membrane cellulaire. Les
glycoprotéines de l’enveloppe du VHS assurent l’attachement et la pénétration
du virus dans les cellules (figure 6).
Il est à noter qu’elles induisent également une réponse immunitaire de
l’hôte contre le virus. Les douze glycoprotéines de l’enveloppe du VHS, les gB,
gC, gD, gH et gL semblent spécifiquement impliquées dans ce processus. Les
gE et gI forment une partie du récepteur Fc, alors que la fonction des autres
glycoprotéines n’est pas encore tout à fait connue. L’attachement du virus est
initié par l’interaction de la gC et de la gB avec les glycosaminoglycans du
sulfate d’héparane de la surface cellulaire. Malgré le fait que ces interactions
intensifient l’efficacité de l’infection, la gC ne semble pas absolument
indispensable à cette étape puisque des cellules n’exprimant pas le sulfate
d’héparane demeurent permissives à l’infection par le VHS.
L’attachement viral est stabilisé par l’interaction de la gD et l’un des
nombreux co-récepteurs cellulaires nouvellement identifiés. Ces récepteurs
appartiennent à trois grandes familles et ceux-ci sont maintenant nommés
protéines herpétiques de l’entrée virale (Hve). HveA fait partie de la famille des
récepteurs du facteur tumoral nécrosant alpha (TNF-α). HveB, HveC (également
connu sous le nom de nectin-1α) et HIgR (nectin-2α) sont inclus dans la
superfamille des immunoglobulines.
Finalement, une troisième famille de récepteur comptant un seul membre a
été identifiée et consiste en un protéoglycan de sulfate d’héparane modifié (3-Oheparane sulfate sulfaté) HveC demeure le principal co-récepteur cellulaire
nécessaire à l’infection des cellules humaines par le VHS. La fusion de
24
l’enveloppe virale avec la membrane cellulaire s’effectue par un mécanisme
encore inconnu, mais qui semble nécessiter la gB et l’hétérodimère gH-gL (17).
Suite à la fusion, la capside virale est libérée dans le cytoplasme. Une partie
du tégument se dissocie ensuite de la nucléocapside et permet le relâchement de
certaines protéines pouvant moduler la cellule hôte pour créer un environnement
propice à la réplication du virus. La capside, quant à elle, s'accroche au niveau
des microtubules pour se déplacer jusqu'à l'enveloppe nucléaire où elle se lie aux
pores nucléaires pour injecter l'ADN viral dans le noyau. La structure du noyau
change pour permettre la production de virus et bloquer la réponse de la cellule
hôte. De plus, les protéines virales sont compartimentées pour permettre une
réplication de l'ADN viral efficace et la transcription des gènes tardifs (18) (19).
25
Figure 6 : Cycle de réplication d’un HSV (20).
Attachement et fusion-lyse : Ces deux opérations font intervenir sur le
versant viral des glycoprotéines d’enveloppe et sur le versant cellulaire des
héparanes sulfates (HS),
L’HVEM (herpesvirus entry mediator), membre de la famille des
récepteurs du TNF, la nectine-1 et la nectine-2, membres de la superfamille des
immunoglobulines, et des sites créés sur les héparanes sulfates par certaines 3O-sulfotransférases.
26
2.5.2. Expression des gènes
Les virus à ADN se servent de la cellule hôte de manière à exprimer leurs
propres protéines nécessaires à leur réplication et à leur prolifération.
De façon générale, les virus expriment deux types de protéines; les
protéines non-structurales impliquées dans la réplication de l’ADN viral et les
protéines de structure qui forment le virion et une partie de l’enveloppe virale.
Tous les virus herpétiques partagent la caractéristique d’une expression
séquentielle hautement régulée de leurs gènes.
Les gènes du VHS peuvent donc être classés en trois groupes selon leur
apparition dans le temps:
 les gènes très précoces (α);
 les gènes précoces (β) et;
 les gènes tardifs (γ).
Les gènes α sont transcrits immédiatement suite à l’infection et assurent la
transcription des gènes β qui codent pour des protéines impliquées dans la
réplication de l’ADN viral. Certaines protéines virales α et β entraînent
également l’expression des gènes γ, qui codent majoritairement pour des
protéines structurales (17).
27
Physiopathologie
28
 Définitions :
Avant d’aller plus loin, voici quelques définitions qui caractérisent les
modalités de l’infection (8) (21):
 primo-infection herpétique : premier contact infectant muqueux ou
cutané, symptomatique ou asymptomatique, avec le virus HSV1 ou HSV2 ;
 infection initiale non primaire : premier contact infectant symptomatique
ou non avec le virus HSV1 ou HSV2, chez un sujet préalablement infecté
par l’autre type viral ;
 récurrence : expression clinique d’une réactivation virale chez un patient
préalablement infecté par le même type viral ;
 excrétion virale asymptomatique : détection d’HSV1 ou HSV2 en
l’absence de signes fonctionnels ou de lésions visibles ;
 réactivations : périodes de réplication virale, séparées par des périodes de
latence, survenant soit sous la forme de récurrence clinique, soit sous la
forme d’excrétion virale asymptomatique.
1. Primo-infection :
La primo-infection herpétique est le premier contact infectant muqueux ou
cutané, symptomatique ou asymptomatique, avec les virus HSV1 ou HSV2 (22).
La réplication virale entraîne une lyse des cellules épithéliales et l’infection
des cellules nerveuses sensitives innervant le territoire cutané. La présence
d’une infection préalable par un des deux types d’HSV n’empêche pas une
infection par l’autre type.
29
La primo-infection génère une réaction immunitaire, cependant le virus
n’est pas éradiqué et persiste toute la vie.
Cette infection latente peut évoluer périodiquement vers une réactivation.
Les symptômes des récurrences sont moins importants que ceux de la primoinfection. La fréquence des récurrences diminue avec l’âge (23) (figure 7).
HSV se transmet par contact direct muqueux ou cutanéomuqueux avec un
sujet excrétant du virus à l’occasion d’une primoinfection, d’une récurrence
clinique ou d’une excrétion virale asymptomatique. Elle est favorisée par des
altérations du revêtement épithélial (22). Lors de la primo-infection herpétique,
le virus pénètre par une brèche cutanéo-muqueuse et se multiplie dans les
cellules épithéliales, avec formation d’un grand nombre de virions et la lyse des
cellules infectées (24). C’est là que débute la réplication du virus, qui exprime
70 protéines au cours d’un cycle productif qui dure 18 à 20 heures (25). Dans la
primo-infection, la durée de l’excrétion virale est en moyenne de 8 jours mais
peut atteindre 20 jours (26).
30
Figure 7 : Cycle évolutif de l’infection herpétique (13).
2. phase de latence :
Après la primo-infection, le virus disparaît rapidement et va, après
cheminement dans le nerf sensitif, se tapir dans le ganglion nerveux
correspondant (ganglion de Gasser pour HSV1, ganglion sacré pour HSV2) où il
reste quiescent en apparence, car la transcription du génome viral semble
permanente mais n’aboutit pas à l’expression des protéines virales (figure 8)
(24). En effet, Durant l’infection latente, il n’y a ni réplication de l’ADN, ni
expression de protéines virales, mais transcription d’ARN viraux particuliers,
anti-sens, les LATs (pour latency associated transcripts). Ce sont des ARN sans
31
queue de 3’ poly-adénines (A) et pourtant étonnamment stables, et accumulés en
grand nombre dans le noyau des neurones (7) (27).Le virus n'est pas mis en
évidence au sein des ganglions que sur la détection de séquence génomique par
des techniques d'amplification génique.
Dans son repère ganglionnaire, le virus herpétique est très peu accessible
au système immunitaire et notamment aux thérapeutiques (22).
Les immunités humorale et cellulaire interviennent pour limiter la
prolifération virale. Cependant, ces mécanismes de protection se révèlent
insuffisants en cas d’exposition aux facteurs déclenchants et influences diverse
(figure 9 et 10) (28) (29).
D’une façon générale, l’échappement des virus aux défenses de
l’organisme met en jeu deux types de mécanisme : le « camouflage » du virus
vis-à-vis de nos défenses, grâce à l’infection latente notamment, et le « sabotage
» de ces défenses (30). Les virus à acide ribonucléique (ARN) pratiquent surtout
la mutation des cibles : la réplication de l’ARN par les ARN polymérases ARNdépendantes ou la transcription inverse des rétrovirus par la transcriptase inverse
(reverse transcriptase [RT]) n’ont pas de mécanisme de correction d’erreurs d’où
une
grande
variabilité
génétique
(quasi-espèce).
Les
virus
à
acide
désoxyribonucléique (ADN) ont une grande stabilité génétique mais ont mis au
point un système de sabotage des défenses antivirales par piratage de gènes
cellulaires. Les virus ne détruisent pas les antiviraux, molécules artificielles de
création récente, tandis que les bactéries, entourées depuis toujours
d’antibiotiques naturels d’origine
microbienne, ont dû accumuler les
mécanismes de destruction de ce type de molécules (tableau 1) (3).
32
La latence est caractérisée par la persistance du génome sans expression
virale, ni réplication. En général le nombre de copies du génome viral est faible,
0.1 à 1 copie par cellule.
Figure 8 : Latence ganglionnaire de l’HSV1 (7).
Figure 9 : Latence des herpèsvirus (3).
33
Figure 10 : Établissement de la latence et réactivation du VHS-1 (31).
Tableau 1 : Stratégies d’échappement des virus (3).
CTL : lymphocytes T cytotoxiques ; IFN : interféron ; CMH : complexe majeur
d’histocompatibilité.
34
3. Réactivation, Récurrences :
Cet état de latence peut être rompu et le virus vient par voie axonale
centrifuge recoloniser le territoire cutanéo-muqueux où avait eu lieu la primoinfection, y provoquant des lésions plus limitées (récurrences) ou une excrétion
virale asymptomatique, toutes deux volontiers récidivantes.
En cas de primo-infection, la durée de l’excrétion virale est en moyenne de
8 jours mais peut atteindre 20 jours. Elle est de 2 à 4 jours en cas de récurrence.
L’intensité de la primo-infection herpétique, la survenue de récurrences
dépendent de la qualité des défenses immunitaires, cellulaires surtout. Celles-ci
impliquent les cellules présentatrices d’antigènes, les lymphocytes T CD4+ et
CD8+, les cellules NK (natural killer). L’inhibition des fonctions immunitaires
cutanées par les ultra-violets peut expliquer les récurrences herpétiques lors des
expositions solaires. Le rôle de la réponse humorale semble moins important. Le
taux des anticorps spécifiques synthétisés au cours de la primo-infection n’est
pas modifié par les récurrences qui peuvent survenir malgré un titre élevé.
Les symptômes cliniques sont cependant moins sévères lors d’un épisode
initial non primaire que d’une primo-infection. Bien que les deux virus soient
capables d’infecter chacun des deux sites, HSV1 semble mieux adapté à
l’infection et aux réactivations dans le territoire oro-facial et HSV2 à l’infection
et aux réactivations génitales.
La
primo-infection
génitale
à
HSV2
est
le
plus
fréquemment
asymptomatique ou méconnue. Elle survient 2 à 20 jours (en moyenne 6 à 7
jours) après le contact infectant. Les symptômes de la primo-infection sont plus
sévères chezle sexe féminin. La fréquence des récurrences est plus élevée en cas
35
d’herpès
génital
à
HSV2
qu’à
HSV1.
L’excrétion
virale
génitale
asymptomatique, tout comme l’excrétion virale asymptomatique salivaire, est
intermittente. Elle constitue un mode de transmission démontré de l’herpès
génital et de l’herpès néonatal. Elle est observée dans les 2 sexes et a été
démontrée dans plusieurs localisations : col utérin, vulve, pénis, urètre, région
anale, cavité buccale. Sur les muqueuses génitales, elle survient entre 2 et 8 %
des jours et représente un tiers des jours d’excrétion virale. Sa fréquence est très
variable d’un individu à l’autre.
L’excrétion virale asymptomatique peut exister au cours de la grossesse et
à l’accouchement. Les périodes d’excrétion virale « asymptomatique » sont en
fait plus souvent méconnues par les patients que réellement asymptomatiques :
une information précise sur l’herpès génital permet aux patients d’identifier ces
épisodes (24).
4. Les facteurs de réactivation
Les facteurs de réactivation connus sont :
 un épisode fébrile ;
 le stress,
 une anesthésie générale,
 un rapport sexuel (pour l’herpès génital),
 une infection,
 les menstruations,
 un état d’immunosuppression (cancers, leucémies, infection par le
VIH).
36
Pour l’atteinte ophtalmologique :
 l’exposition aux ultraviolets,
 une chirurgie oculaire,
 un traumatisme oculaire,
 un traitement local par corticoïdes ou analogues de prostaglandines.
Les b-bloquants sont en revanche connus comme favorisant la
régression des lésions herpétiques (29).
5. Neurovirulence :
La capacité à envahir le système nerveux central et à y produire des effets
délétères est une caractéristique importante de la pathogénie de nombreux
alphaherpèsvirus. L'HSV1 et l'HSV2 possèdent cette prédilection à infecter des
neurones des systèmes nerveux périphérique et central bien que les atteintes
nerveuses centrales aboutissant à une encéphalite herpétique demeurent
rarissimes.
La neurovirulence du VHS est habituellement reliée à sa virulence ou
pathogénicité et celle-ci peut être évaluée dans des modèles animaux
expérimentaux. La souris, le cochon dingue et les lapins sont les animaux les
plus utilisés et ceux-ci possèdent des caractéristiques propres aux différents
types d’infections étudiées. La souris, en raison de sa facilité de manipulation,
demeure le modèle animal le plus utilisé pour l’étude de la pathogénicité du
HSV. Suite à une inoculation intracérébrale ou intra-nasale du HSV, la
réplication virale mène habituellement à une encéphalite et à la mort éventuelle
de l’animal (17).
37
La neurovirulence inclut l'invasion du SNC depuis un site périphérique et la
réplication du virus dans les cellules neuronales. Le VHS-1 a la capacité
d'envahir le SNC et de se répliquer dans les neurones et les cellules gliales pour
produire une encéphalite aiguë, focale et nécrosante localisée dans les lobes
temporaux et frontaux de façon progressive (32). Pour atteindre le système
nerveux, le virus doit démontrer une très grande capacité de réplication (forte
virulence) pour permettre le transport rétrograde des virions et ainsi l'infection
des neurones. Puisque les cellules neuronales ne peuvent plus se diviser et ne
produisent donc pas d'ADN cellulaire, le VHS-1 est ainsi très dépendant des
enzymes qu'il code pour être capable de se répliquer (33).
Parmi les premiers facteurs viraux impliqués dans la neurovirulence
expérimentale, il faut citer les gènes codant les protéines liées à la réplication
enzymatique, ADN polymérase (pol) et thymidine kinase (TK). Ces deux
protéines sont essentielles à la réplication virale dans les neurones post
mitotiques, qui ne possèdent pas l’équipement enzymatique nécessaire pour
suppléer leurs fonctions : des mutations de ces deux protéines limitent la
virulence de l’infection. Le mécanisme d’action d’un autre gène de virulence
d’HSV a été récemment découvert et illustré dans un modèle d’interaction virushôte : il s’agit du gène γ34.5 codant la protéine ICP34.5 (ICP : infected cell
protein).
38
Epidémiologie
39
Ces virus sont répartis mondialement et affectent autant les pays
développés que ceux en voie de développement. Etant donné qu'aucun vecteur
animal n'a été décrit jusqu'à présent, l'humain demeure le seul réservoir de
transmission à d'autres humains. L'incidence du virus n'est pas affectée par les
variations saisonnières et le virus se transmet d'une personne infectée à une
personne susceptible lors de contact avec les muqueuses.
Étant donné que l'infection est rarement fatale, une grande partie de la
population est séropositive et est porteuse du virus sous forme latente créant
ainsi un énorme réservoir potentiel de transmission aux individus susceptibles
(34).
L’Herpes simplex virus (HSV) est un virus à ADN dont on connaît deux
types, HSV1 et HSV2, ayant un grand degré d’homologie mais différenciés par
des critères structuraux et épidémiologiques.
Les virus HSV sont présents dans le monde entier : 90 % de la population
sont infectés à l’âge adulte par HSV 1. La transmission virale est dans la
majorité des cas directe, par contact de la peau ou des muqueuses excrétant
l’HSV (35).
Plusieurs facteurs démographiques peuvent influencer l'acquisition du
VHS-1, dont la localisation géographique, le statut socio-économique, l'âge et la
race (34). Dans les pays en voie de développement, près du tiers des enfants de 5
ans et environ 70-80% des adolescents sont séropositifs pour le VHS-1. En
comparaison, dans les moyennes et hautes classes des pays industrialisés, la
séroconversion est d'environ 20 % pour les enfants de moins de 5 ans (36) (37).
À l'âge de 5 ans, aux États-Unis, près de 35 % des enfants afro-américains sont
séropositifs contre 18 % pour les enfants caucasiens (38) (39).
40
1. Transmission d’HSV :
Un individu séronégatif est un individu n'ayant jamais été en contact avec
le virus et ne possédant pas d'anticorps spécifiques. Un individu susceptible
développera une infection primaire après une première exposition au VHS-1 ou
au VHS-2. Lorsqu'il y a réactivation du virus, il s'agira d'une infection
récurrente. Un individu séropositif pour le VHS-1 ou le VHS-2 qui est infecté
par l'autre type pour la première fois développera une infection initiale nonprimaire. Alors qu'une infection exogène caractérise un individu séropositif qui
est infecté par une souche du même type, mais différente de celle l'ayant infecté
initialement.
Ce
type
d'infection
est
très
rare
chez
les
individus
immunocompétents (40).
L’homme est le seul réservoir de virus pour les virus herpétiques et la
contagion est strictement interhumaine. Ce réservoir est constitué par des
personnes infectées abritant les virus dans les ganglions sensitifs, les excrétant
par intermittence au niveau de la cavité buccale ou des muqueuses génitales et
les transmettant par contact rapproché, intime (41).
L’infection à HSV1 touche le plus souvent la moitié supérieure du corps,
en particulier la région céphalique (herpès orolabial, oculaire), mais des
infections HSV2 sont possibles dans cette localisation. HSV2 est responsable
des lésions de la partie inférieure du corps (organes génitaux, fesses) et des
infections néonatales (42).
HSV1 se transmet par contact direct avec un sujet excrétant du virus à
l’occasion d’une primo-infection, d’une récurrence ou d’une excrétion virale
asymptomatique.
41
L’excrétion virale asymptomatique existe aussi dans la salive (41). La
transmission par des objets (instruments de dentisterie, par exemple) ou par voie
aérienne est exceptionnelle (43).
La quantité de virus excrétée est plus élevée dans les premières heures de
formation des vésicules et décroît ensuite. Au décours d’une primo-infection
orale, la durée de l’excrétion est en moyenne de 8 jours mais peut atteindre 20
jours. Les pratiques sexuelles oro-génitales favorisent l’infection génitale à
HSV1. Les sports de contact sont des circonstances rares de contamination (41).
La transmission d’HSV-2 se fait par contact génital (et aussi par contact
orogénital). C’est une maladie sexuellement transmissible.
L’infectiosité des lésions est majeure, en particulier lors d’une primoinfection,
mais
l’excrétion
virale
asymptomatique
est
un
facteur
épidémiologique capital dans la transmission d’HSV-2. Le sexe féminin apparaît
plus exposé à la transmission sexuelle de l’herpès que le sexe masculin, sans
doute en raison d’une plus grande surface de la muqueuse génitale (transmission
plus fréquente dans le sens masculin-féminin que dans le sens fémininmasculin).
Par ailleurs, 70 % des contagions surviennent en période d’excrétion virale
totalement asymptomatique (41).
42
L’acquisition d’HSV-2 se fait généralement à partir de l’âge de 15 ans, et
les facteurs de risque sont liés principalement à :
 sexe féminin ;
 la sexualité, en particulier le nombre élevé de partenaires sexuels ;
 une sexualité précoce (précocité du premier rapport sexuel) ;
 les antécédents d’infections sexuellement transmissibles ;
 l’infection à VIH (une sérologie VIH doit être systématiquement
proposée à un patient consultant pour herpès génital) ;
 un niveau socioéconomique bas.

Transmission mère-enfant
La transmission de l’herpès au nouveau-né se fait :
– In utéro, par voie transplacentaire lors d’une primo-infection avec
virémie ou plus rarement par voie transmembranaire.
– à l’accouchement, par voie transcervicale ascendante à partir de lésions
du col utérin, par contact direct avec des lésions virales lors du passage dans la
filière génitale (avec les sécrétions cervico-vaginales maternelles infectées).
C’est le cas le plus fréquent. Ce risque augmente en cas de rupture prématurée
des membranes de plus de 6 heures, l'atteinte fœtale est alors corrélée à la durée
d'exposition: rare avant 4 heures de rupture et constante après 24 heures de
rupture et augmente aussi en cas de monitoring fœtal par électrodes de scalp.
C’est en cas de primo-infection maternelle dans le mois précédant
l’accouchement que le risque de transmission au fœtus est très élevé. Les autres
possibilités sont une infection initiale génitale non primaire, une récurrence
43
maternelle dans la semaine précédant l’accouchement, dans ce cas le risque de
contamination fœtale est beaucoup plus faible. Le plus souvent (2/3 cas) l’herpès
néonatal survient en dehors de tout antécédent d’herpès maternel : une excrétion
virale asymptomatique en est le mécanisme supposé.
-En période néonatale, la contamination du nouveau-né peut se faire à
partir d’un herpès orolabial ou génital, symptomatique ou non, chez la mère ou
dans l’entourage de l’enfant. Elle peut être aussi nosocomiale, à partir d’un
membre de l’équipe soignante ou d’un autre nouveau-né infecté de l’unité de
soins néonatale ou indirectement par l’intermédiaire du matériel (24).

Transmission indirecte
HSV est fragile et ne persiste que peu de temps dans le milieu extérieur.
Son pouvoir infectieux dans des conditions expérimentales est court (1 à 2
heures sur la plupart des supports, 72 heures sur des compresses humides). En
pratique clinique, les cas de transmission nosocomiale indirecte sont
exceptionnels par matériel médical mal désinfecté. Malgré l’absence d’étude
significative, le jury recommande de ne pas partager le linge de toilette en cas de
lésion herpétique évolutive (23).
2. la prévalence
La prévalence des anticorps spécifiques, et donc de l’infection latente dans
les populations, varie grandement selon l’âge, les mœurs, les pays et le type
d’HSV (7).
a. L’âge
En ce qui concerne l’HSV1, l’infection survient tôt dans l’enfance dans les
populations pauvres où, chez l’adulte, la prévalence des anticorps HSV1 varie
44
de 70 % à 80 %, voire 95 % dans certains pays. L’épidémiologie de l’HSV2 est
celle d’une infection sexuellement transmissible : la prévalence des anticorps
HSV2, nulle dans l’enfance, est chez l’adolescent fonction du nombre de
partenaires: de nulle pour les couples rigoureusement exclusifs et les personnes
vierges, elle peut atteindre 90 % en cas de multipartenariat (7).
b. Sexe
Le sexe féminin apparaît plus exposé à la transmission sexuelle de l’herpès
que le sexe masculin, sans doute en raison d’une plus grande surface de la
muqueuse génitale. En France, une enquête nationale a indiqué une prévalence
globale des anticorps anti-HSV2 de 13,7 % chez le sexe masculin et de 17,9 %
chez le sexe féminin (7) (44) (45).
c. Répartition géographique
Au sein du monde développé, la prévalence de l’infection génitale à HSV
est en hausse (46).
La séroprévalence d’HSV2 varie entre pays développés et pays en voie de
développement et entre même entre pays industrialisés :
 5 à 15 % en Europe de l’Ouest et au Japon ;
 10 à 30 % aux États-Unis, en Europe de l’Est, au Maroc, en Asie du
Sud/Est, en Afrique de l’ouest ;
 30 à 50 % en Amérique du Sud ;
 40 à 80 % en Afrique Centrale et en Afrique du Sud (21).
45
d. situation au Maroc
Dans notre pays, la prévalence de l’herpès ne peut être définit en l’absence
d’études faites à l’échelle nationale (47) et ce pour plusieurs raisons :
 Maladie soumise à une déclaration obligatoire.
 Sous notification.
 Irrégularités des déclarations.

Fréquence des formes asymptomatiques.
Les déclarations sont basées beaucoup plus sur une approche clinique et la
confirmation biologique fait défaut le plus souvent (48).
3. Co-infection HSV-VIH
L’infection à HSV2 constitue un facteur de risque pour l’acquisition et la
transmission du VIH, elle facilite considérablement les portages. Une sérologie
VIH doit être systématiquement proposée à un patient consultant pour herpès
génital.
L’herpès génital est devenu l’infection sexuellement transmissible (IST) la
plus fréquente chez les personnes infectées par le VIH. On estime qu’une IST,
ulcérative ou non, augmente le risque de transmission du VIH de 3 à 5 fois (41).
Cette co-infection fréquente VIH et HSV-2 résulte pour une part du même
mode de transmission sexuelle des deux virus, mais aussi de facteurs
inflammatoires et tissulaires qui augmentent la contagiosité.
Le VIH est fréquemment détecté dans les ulcérations génitales HSV2 de
patients VIH-1 séropositifs, et l’on sait que les lymphocytes CD4 présents dans
les lésions herpétiques sont les premières cibles pour le VIH. De plus, des études
46
in vitro apportent des arguments en faveur d’une synergie des deux virus, et du
rôle de la charge virale dans la transmission transcutanée du virus.
Des essais ont montré que le traitement et la prévention des IST réduisaient
le risque de transmission du VIH. Une stratégie thérapeutique et prophylactique
d’HSV2 devrait donc faire partie des mesures de protection contre l’infection
VIH.
Cette interaction entre les deux virus n’est pas seulement épidémiologique,
mais clinique, évolutive et réciproque.
L’infection HSV-2 est susceptible de stimuler la réplication du VIH avec
augmentation de la charge virale muqueuse et plasmatique.
Réciproquement, il est bien établi que l’infection VIH aggrave, par
l’immunodépression qui l’accompagne, la maladie herpétique en majorant la
fréquence et l’expression clinique des récurrences (ulcération chronique) et en
augmentant l’excrétion virale asymptomatique. Ces formes ulcéreuses
chroniques et extensives touchent 15 à 30 % des patients infectés par le VIH
(13) (49).
47
Infections herpétiques et
réponse immune
48
Les infections aux VHS impliquent une réponse immunitaire de l'hôte
autant par des mécanismes spécifiques que non-spécifiques. La première ligne
de défense contre l'infection initiale est la réponse immunitaire innée et elle
inclut des mécanismes inflammatoires non spécifiques qui apparaissent
parallèlement au pic de la réplication virale. D'un autre côté, la réponse
immunitaire adaptative (spécifique) se déclenche après l'exposition et se
développe entre 7 à 10 jours après l'infection aux VHS (34).
1. Réponse immunitaire humorale (25):
La primo-infection herpétique, premier contact avec HSV, est suivie de
l’apparition relativement tardive d’anticorps spécifiques : environ 10 jours pour
les IgM, et 15 jours pour les IgG et les IgA. Les IgM disparaissent en 3 mois,
alors que les IgG sont persistantes. Ces anticorps anti-HSV peuvent limiter
l’infection, mais n’empêchent pas la diffusion du virus et ne protègent nullement
l’individu contre les récurrences et les réinfestations.
Ils ne jouent aucun rôle dans l’infection latente. Cependant, dans les
modèles animaux, ils limitent les réinfections par des souches exogènes, et
jouent un rôle majeur en bloquant la diffusion du virus vers le système nerveux.
Les anticorps anti-HSV1 apparaissent dans l’enfance, alors que les
anticorps anti-HSV2 apparaissent dès le début de l’activité sexuelle, à partir de
l’âge de 15 ans.
L’intérêt diagnostique de la sérologie herpétique classique détectant les
anticorps anti-HSV dirigés contre des antigènes communs aux deux types est
limité, car elle ne permet pas de les distinguer. Seule une séroconversion a une
valeur diagnostique au cours d’une primo-infection herpétique. La sérologie
49
herpétique n’a aucun intérêt dans les récurrences. Les glycoprotéines
d’enveloppe sont les antigènes essentiels impliqués dans l’immunité humorale.
Les glycoprotéines gG, qui ont une homologie de séquence de 60 % entre les
deux sérotypes HSV, sont utilisées dans des tests sérologiques spécifiques de
type, récemment développés, utilisant comme antigènes les glycoprotéines
d’HSV1 (gG1) et d’HSV2 (gG2) pour différencier les deux types d’infection
virale.
2. Immunité cellulaire :
La réponse immunitaire cellulaire joue un rôle majeur dans le contrôle de la
sévérité de l’infection par l’Herpès simplex virus, aussi bien lors de l’infection
primaire que lors des récurrences (25).
La réponse cellulaire jouerait un rôle crucial dans le confinement d'une infection
primaire ou récurrente. Les infections mucocutanées ou génitales sont d'ailleurs plus
sévères chez les personnes ayant un faible niveau en cellules T CD8+. Lors d'une
infection, les cellules T CD4+ sont les premières à infiltrer les lésions causées par un
des VHS suivies des cellules T CD8+, permettant ainsi l'élimination du virus (50).
Chez les sujets immunodéprimés, les infections HSV sont plus sévères,
chroniques ou disséminées, ce qui n’est pas le cas des déficits humoraux isolés. Des
ulcérations chroniques sévères dues à HSV chez des patients infectés par le virus de
l’immunodéficience humaine (VIH) traduisent un profond déficit immunitaire
(CD4<200/ml). Les lymphocytes CD4 prolifèrent en réponse à l’antigène HSV, mais
la réponse cellulaire cytotoxique n’empêche pas la réactivation et les récurrences, au
cours desquelles la réponse immune ne survient que lorsque des lésions cytopathiques
se produisent au niveau de la peau : elle peut alors réduire l’intensité des lésions
périphériques à un niveau infraclinique (25).
50
3. L’immunité chez le nouveau-né :
Chez le nouveau-né ou le fœtus, l'immaturité des mécanismes de défense
contribue à augmenter la sévérité associée à certains agents infectieux. Plusieurs
facteurs peuvent influencer cette réponse, dont le mode de transmission et le
moment d'acquisition de l'infection.
La réponse humorale ne peut prévenir complètement la récurrence ou une
infection exogène chez la mère et les anticorps présents au niveau du placenta
offrent une protection partielle du nouveau-né (51) (52). Le statut sérologique de
la mère a d'ailleurs une grande incidence avec un taux de transmission de 3%
chez une femme ayant une récidive à l'accouchement, alors qu'il est de 30 à 50%
lorsqu'il s'agit d'une primo-infection (53). De plus, la quantité d'anticorps
neutralisants peut prévenir et améliorer le sort des nouveaux-nés exposés à l'un
des VHS. Des quantités plus élevées ont d'ailleurs été détectées au niveau du
placenta dans le cas de nouveaux-nés qui ne développaient pas d'infection à
l'accouchement (54). Néanmoins, la présence de ces anticorps n'influence pas
nécessairement les complications pouvant survenir par la suite.
Les nouveaux-nés produisent des anticorps IgM dans les 3 premières
semaines de l'infection, par la suite ceux-ci augmentent rapidement jusqu'à 2 ou
3 mois et restent détectables jusqu'à un an après l'infection. Par contre, les
nouveaux-nés ont une réponse aux lymphocytes T proliférants retardée par
rapport aux enfants plus âgés et la majorité n'aura pas de réponse détectable
avant 2 à 4 semaines après le début de l'infection. Ce délai pourrait être associé
avec une progression de la maladie. De plus, les nouveaux-nés infectés ont une
production diminuée d'IFN-a et les lymphocytes répondent aussi moins bien à la
génération d'IFN-a (52).
51
Clinique
52
Les infections causées par les HVS sont parmi les plus courantes et sont
associées à une grande variété de maladies. Les infections oro-labiale et génitale
sont les plus répandues, les infections néonatale, cutanée et oculaire présentent
également une certaine prépondérance. Rarement le tractus respiratoire et le
SNC (15).
1. Herpès néonatal :
L’herpès néonatal a été décrit en 1935, mais ce n'est que depuis 1971 que
l'on sait que la section herpétique du nouveau-né est le plus souvent la
conséquence d'une infection maternelle.
Les infections au virus de l'herpès simplex (HVS) néonatales peuvent être
causées par le virus de l'herpès simplex de type 1 (HSV-1) ou par le virus de
l'herpès simplex de type 2 (HSV-2) (55).
L’herpès néonatal est rare (1/2 000 à 5 000 naissances) mais grave et a fait
couler beaucoup d’encre sur sa prise en charge optimale.
On estime qu'environ 20 % des femmes enceintes sont infectées par l'HSV2, dont 80 % ignorent la présence du virus HSV (56).
80 % à 90 % des cas d'herpès néonatal sont acquis pendant la période
périnatale, à l'accouchement par une infection des voies génitales maternelles ou
in utéro par une infection ascendante, parfois même par des membranes
apparemment intactes. Il est rare d'observer une acquisition postnatale, mais elle
s'est déjà produite et était imputable à du personnel hospitalier ou à d’autres
soignants atteints d’herpès oro-labial (57).
53
1.1. Mode de transmission et risque fœtal et néonatal :

Mode de transmission :
La contamination fœtale in utero par voie hématogène transplacentaire lors
d'une primo-infection est exceptionnelle. Elle est responsable d’une prématurité,
d'une hypotrophie, et surtout d'embryofoetopathie (herpès congénital).
La contamination per-partum de l'enfant lors du passage dans la filière
génitale infectée est le mode de transmission le plus fréquent (90 % des cas). La
transmission peut se faire également par voie ascendante après ouverture ou non
de l’œuf. Ce type de contamination est responsable de l'herpès néonatal (6).
Enfin, la transmission peut être postnatale et est généralement attribuable
aux proches ou aux personnels médicaux présentant un épisode d'herpès labial,
mais elle peut également se produire lors de l'allaitement maternel par le biais
d'un sein infecté (34).
Le risque néonatal est fonction du type d'infection maternelle.
L’infection du nouveau-né s’observe beaucoup plus souvent lors d’une
primo-infection maternelle à HSV2 (75 %) que lors d’une récurrence (2 à 5 %).
Une infection primaire ou initiale est associée à un taux de transmission de
30 à 50% tandis qu'une infection récurrente est associée à un taux de
transmission de 3%, principalement parce que la quantité du virus sécrétée est
plus faible en raison d'anticorps préalables chez la mère transmis par le placenta
(53). Les anticorps maternels au niveau du placenta peuvent, dans une certaine
mesure, protéger l'enfant contre l'acquisition du virus lors de l'accouchement
(15).
54
En cas d'antécédent d’herpès génital chez la femme ou son conjoint, il est
estimé à 0,1 %. Une situation particulière est représentée par l'excrétion
asymptomatique du virus, qui se voit chez 0,1 à 1 % des femmes au moment de
l'accouchement et qui est responsable de 2/3 des cas.
Les risques de transmission sont fortement liés au fait que la majorité (7590%) des personnes infectées, ne sont pas au courant de leur statut ou sont
asymptomatiques. Bien que la majorité des symptômes cliniques associés à une
infection génitale primaire ou initiale soient similaires pour le VHS-1 et le VHS2, le pronostic varie beaucoup. En fait, le VHS-1 réactive rarement après la
première année d'acquisition, alors que les infections causées par le VHS-2 sont
associées à des récurrences plus fréquentes pendant plusieurs années (34).

Les facteurs de risque :
Les facteurs additionnels du risque d'herpès néonatal sont représentés par :

La prématurité.

La rupture prématurée des membranes (supérieure à 6 heures : plus la durée
de rupture des membranes est longue, plus le risque de transmission du
VHS-2 à partir d'une infection localisée au col de l'utérus augmente (15)).

La présence d'importantes lésions herpétique cervico-vaginales.

L'existence d'excoriations cutanées.

Une charge virale très importante et l'absence ou un titre faible d'anticorps
maternels (6).
55
1.2. conséquences de l’herpès génital sur l’enfant :
L’herpès néonatal (figure 11 et 12) est, de loin, le problème le plus
préoccupant au cours de la grossesse. Cependant, d'exceptionnelles atteintes in
utéro ont été observées.
Les infections diagnostiquées chez les bébés infectés lors ou peu après
l'accouchement se classent en trois catégories. La première consiste en une
infection localisée au niveau de la peau, des yeux ou de la bouche, la seconde est
une encéphalite associée à une infection de la peau, et la dernière correspond à
une infection disséminée affectant plusieurs organes incluant le SNC, les
poumons, le foie, les glandes surrénales, la peau, les yeux ou la bouche (34).
Environ 23 % des bébés ayant contracté une infection néonatale à l'un des VHS
feront partie de cette dernière catégorie et 60 à 75 % d'entre eux développeront
une encéphalite. En l'absence de thérapie, la mortalité dépasse les 80 % et la
majorité des survivants conserveront des séquelles importantes suite à
l'infection. Lorsque l'encéphalite n'est pas accompagnée d'une dissémination de
l'infection, le taux de mortalité est d'environ 50 % chez les nouveaux-nés non
traités (58).
Le traitement antiviral intraveineux administré très précocement a
transformé le pronostic en réduisant la morbidité et la mortalité (25).
L’herpès cutané du nouveau-né peut être un marqueur, mais il n’est présent
que dans environ 30 % des cas.
56

Les atteintes embryofœtales :
La transmission se fait par voie hématogène transplacentaire ou par voie
ascendante transmembranaire. Ces atteintes s'observent essentiellement lors des
primo-infections et seraient favorisées par l'absence d'anticorps anti-VHS 1.

VHS 2 peut-être responsable d’avortements spontanés, puisque le virus a
été isolé à partir de tissus embryonnaires ou d'endomètre après curetage
pour fausse couche.

L’embryofœtopathie est exceptionnelle et ne survient qu'en cas de primoinfection avant la 8ème semaine d'aménorrhée (SA). Il peut s'agir d'atteinte
du système nerveux central (hydrocéphalie, microcéphalie, calcifications,
convulsions, retard psychomoteur), de l'œil (choroïdienne, cataracte,
microphtalmie), du cœur (persistance du canal artériel), des membranes
(doigts courts ou absents) ou de la peau (vésicules) (59).

Les atteintes néonatales :
Les manifestations cliniques surviennent dès les 48 premières heures de vie
lors d’une contamination intra-utérine, du deuxième au vingtième jour lors de
contaminations per et postnatale (35).

Forme disséminée :
Dans les formes disséminées un exanthème vésiculeux est observé dans 50
% des cas, avec des bulles, des pustules, des érosions et des cicatrices. Des
placards bien limités, arrondis, œdémateux disséminés ont été signalés.
Les lésions prédominent aux sites de traumatisme : tête ou siège en
fonction du type de présentation. L’atteinte du système nerveux central est
57
fréquente avec convulsions, irritabilité, somnolence ou coma, hydroencéphalie,
quadriplégie spastique (35).
La plus sévère, elle se traduit par une défaillance polyviscérale avec
atteinte hépatique (hépato-splénomégalie ictère), syndrome hémorragique par
coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), atteinte surrénalienne, digestive,
rénale et pulmonaire.
Une encéphalite est présente dans la moitié des cas. Des lésions cutanées
évocatrices sont fréquentes mais inconstantes. La mortalité spontanée est
dramatiquement élevée (plus de 80 %) et des séquelles neuropsychiques
présentes chez la majorité des survivants. Sous traitement antiviral, la mortalité
reste importante, ce qui souligne les progrès à faire en matière de prévention et
de traitement précoce (55).

Forme localisée au SNC:
Elle débute plus tardivement, souvent vers la deuxième semaine de vie. Il
s'agit d'une méningoencéphalite néonatale de début progressif qui se traduit par
de la fièvre, irritabilité, des convulsions, parfois tension de la fontanelle
antérieure, opisthotonos,
signes pyramidaux, en quelques jours, le coma
s’installe, et elle peut s’accompagner de signes oculaires et cutanéomuqueux
(60). Le liquide céphalorachidien révèle la présence de lymphocytes (50 à
100/ml) avec protéinorachie et baisse du glucose. L’évolution est très néfaste
La mortalité est fortement réduite sous traitement antiviral (de 50 à 15 %),
et une diminution du taux de séquelles neuropsychiques à distance mais des
58
séquelles sont encore fréquentes (65 % des cas) (microcéphalie, retard
psychomoteur, cécité) sont toujours observées (25).

Formes localisées oculocutanées :
La forme la moins sévère est l’herpès localisé dont la mortalité est
exceptionnelle, mais qui peut s’accompagner de complications neurologiques
dans 30 % des cas, malgré le traitement antiviral (25).
L’atteinte cutanéo-muqueuse est la plus caractéristique, siégeant sur les
zones traumatisées lors de l'accouchement, sont souvent associées des lésions
buccales vésiculo-érosives et oculaires à type de conjonctivite ou kératoconjonctivite sévère (parfois isolées), lorsqu'il n'y a pas de dissémination, le
pronostic est dominé par le risque de récurrence, notamment oculaires (60).
Les conséquences d’une infection néonatale à herpès simplex virus
dépendent de la gravité de la maladie. Environ 30 % des nouveau-nés ayant une
pathologie disséminée décèdent, mais seulement 20 % des survivants ont des
séquelles neurologiques.
Inversement, 6 % des nouveau-nés ayant une atteinte du système nerveux
central meurent et environ 70 % ont des séquelles neurologiques importantes.
Actuellement, on note une diminution des formes disséminées au profit des
formes localisées. Ceci peut s'expliquer par l'augmentation de la séroprévalence
anti-HSV 2 chez les femmes en âge de procréer, ce qui entraîne une moindre
fréquence des primo-infections au cours de la grossesse, et également par une
meilleure prise en charge préventive, mais surtout thérapeutique des nouveaunés atteints.
59
Figure 11 : Herpès néonatal (35).
Figure 12 : Herpès néonatal (7).
60
1.3. évaluation du risque selon la situation maternelle :
Quatre manifestations de l’herpès génital maternel ont été individualisées
ont fait l'objet d'importantes études épidémiologiques. Ces quatre situations ont
permis de codifier les mesures de prévention de l'herpès néonatal et de diminuer
de façon importante le nombre de césariennes.
Situation n°1: primo-infection après la 34ème SA :
C’est une situation rare mais à haut risque pour l'enfant puisqu'on estime
dans ce cas la fréquence de la transmission de HSV à 50-75 %. Ce risque
semble, cependant, moindre chez les patientes déjà porteuses d'anticorps antiHSV (herpès initialement primaire) qui leur confère une certaine protection.
La primo-infection est classiquement facile à diagnostiquer lorsqu'elle est
symptomatique. Malheureusement, les formes asymptomatiques sont fréquentes
et rendent dans ce cas impossible toute mesure préventive pour le nouveau-né.
Situation n°2 : récurrence dans les 8 jours précédant l'accouchement.
C'est une situation plus fréquente et moins à risque pour le nouveau-né du
fait de la discrétion des lésions, de leur charge virale moins importante et de la
protection immunitaire déjà en place. La fréquence de la transmission du HSV à
l'enfant est ici estimée à 3-5%. Ce diagnostic de ces récurrences herpétiques
n'est pas toujours aisé. Certaines personnes reconnaissent bien leur crise grâce
aux prodromes et à une localisation fixe. Un examen minutieux de la vulve, du
vagin et du col est à effectuer au moindre doute au cours du 9ème mois et
systématiquement en début du travail.
61
Situation n°3 : antécédent d’herpès génitale dans le couple.
C'est une situation fréquente, puisque 3 à 5 % de la population générale à
un antécédent d’herpès génital connu, mais à risque nettement plus faible. On
estime à 1/1000 le taux de transmission du HSV à l'enfant dans cette situation.
Il est donc important, dès le premier examen obstétrical, de demander à la
patiente si elle ou son partenaire ont déjà présenté un herpès génital, et si celuici a été authentifié par un prélèvement virologique. Cette notion d'histoire
d'herpès dans le couple sera clairement notée dans le dossier obstétrical. Il
faudra être particulièrement attentif à la survenue d'une récurrence au cours du
9ème mois.
Situation n°4 : aucune manifestation d’herpès génital.
Il s'agit de la population la moins à risque de transmission materno-fœtale
du HSV. Il est tout à fait possible d'avoir présenté une primo-infection
parfaitement asymptomatique puisque seulement 3 à 5 % de population se
présentent avec des antécédents d’herpès génital alors que 8 à 20 % des
individus ont une sérologie HSV2 positive.
De plus, lors des prélèvements réalisés au moment de l'accouchement chez
les patientes sans antécédent d’herpès génital, le virus est retrouvé dans 0,4 à 0,9
% des cas. On estime ici le risque d'herpès néonatal à 1/10.000. Cependant, la
proportion majeure largement dominante de ce groupe et l’efficacité des
mesures préventives, dans les autres groupes de patientes connues comme ayant
présenté un herpès génital, suffisent à ce que ces femmes tout-venantes sans
aucun facteur de risque reconnu soient à l'origine des 2/3 d’herpès néonatal (61).
62
2. Primo-infection herpétique :
2.1. Primo-infection herpétique habituelle :
Asymptomatique dans 90 % des cas, elle survient habituellement chez
l’enfant entre 6 mois et 4 ans. Elle est bénigne le plus souvent, mais
cliniquement plus sévère dans ses manifestations cutanéo-muqueuses et
générales que l’herpès récurrent (25).
2.1.1. Infection oro-labiale
Les symptômes associés à une infection primaire par le VHS-1 varient
énormément et sont fréquemment asymptomatiques. Ils comportent une
combinaison de fièvre, de toux, de lésions vésiculaires ou ulcéreuses, de
gingivostomatite, d'œdèmes et d'adénopathies. La gingivostomatite est la plus
commune des manifestations cliniques spécifiques à une infection primaire par
le VHS-1 durant l'enfance (62).
a. Gingivostomatite herpétique aigue chez l’enfant:
92 % des enfants ont une atteinte oro-labiale soit isolée sous forme de
gingivostomatite aphtoïde intra-buccale stricte ou avec quelques éléments
labiaux ou cutanés péri-buccaux (figure 13), soit associée à d’autres lésions
cutanées plus distantes, en particulier aux extrémités des membres supérieurs
(cas classique du panaris herpétique) (63).
La clinique de l’herpès cutanéo-muqueux chez l’enfant est dominée par la
gingivostomatite herpétique (GSH), manifestation de primo-infection à HSV1,
dont le pic d’incidence se situe avant 3 ans.
La gingivostomatite affecte de 16 à 30 % des enfants ayant une infection
primaire au VHS-1, mais la plupart des cas ne sont pas diagnostiqués (64).
63
Il s’agit d’une affection autolimitée de 10 à 14 jours, dont la première
semaine d’évolution est douloureuse en raison de la dysphagie qu’elle entraîne,
qui
peut
nécessiter
une
réhydratation
parentérale
et
l’administration
d’antalgiques.
La GSH du jeune enfant est responsable d’une morbidité non négligeable,
synonyme d’hospitalisations et de coûts dérivés par l’absentéisme des parents.
L’évolution est en règle bénigne, à l’exception des formes étendues.
Malgré le caractère stéréotypé de la clinique de la GSH, le diagnostic reste
encore souvent méconnu par les médecins généralistes et les pédiatres. Ce retard
diagnostique a habituellement peu de conséquences sur l’évolution bénigne en
quelques jours, mais peut avoir un impact psychologique et social sur la famille
et le coût de la prise en charge médicale.
Elle est la manifestation la plus fréquente des primo-infections oropharyngées.
Le plus souvent due à HSV1, elle touche principalement l’enfant entre 6
mois et 5 ans.
Après une incubation de 6 jours en moyenne (2 à 12 jours), la forme
typique de l’enfant réalise un tableau bruyant dans un contexte d’altération de
l’état général et fièvre à 39-40 °C, accompagnant une gingivostomatite touchant
la partie antérieure de la cavité buccale : la muqueuse rouge, hémorragique est
parsemée de multiples érosions aphtoïdes touchant les lèvres, qui sont érosives
et croûteuses (25).
Les gencives sont tuméfiées, rouges, violacées et saignent au contact. La
face interne des joues, des lèvres, le palais, les piliers amygdaliens, le pharynx
64
sont oedématié et érythémateux. Sur ce fond érythémateux se développe un
semis de vésicules de taille variable, qui se troublent, se rompent rapidement
laissant place à des érosions arrondies, des ulcérations à fond jaunâtre ou
grisâtre entourées d’un liseré rouge vif (figure 14 et15). Les ulcérations
aphtoïdes plus ou moins confluentes très douloureuses rendent l’alimentation
difficile. L’haleine est fétide (35).
La dysphagie, la fièvre, les vomissements et le refus d’alimentation
peuvent conduire à une déshydratation, principale complication chez l’enfant
(25). Les complications plus sévères impliquent l'obstruction des voies
respiratoires supérieures, la dissémination de l'infection et le risque de
développer une infection secondaire à certaines bactéries, ce qui peut nécessiter
une hospitalisation (65).
La stomatite s’accompagne souvent de lésions cutanées péribuccales, du
menton et parfois des ailes du nez. Ce sont des vésicules groupées en bouquet
sur un placard mal limité inflammatoire qui se rompent donnant ulcérations et
croûtelles (35).
Outre la fièvre, l’examen clinique retrouve des adénopathies cervicales
volumineuses, sensibles, sous-maxillaires ou jugulo-carotidiennes.
Les douleurs disparaissent en 1 semaine, les ulcérations cutanéomuqueuses cicatrisent sans séquelle en 10 à 15 jours (35). L’évolution est le plus
souvent favorable et se fait vers la guérison, durée considérablement raccourcie
par l’aciclovir (25).
65
Dans les pays en voie de développement, la gingivostomatite complique
souvent une autre maladie infectieuse comme la rougeole. Elle est plus sévère et
extensive. Une dissémination viscérale peut conduire au décès (35).
Figure 13 : Gingivostomatite herpétique aiguë (22).
66
Figure 14 : Gingivostomatite herpétique (7).
Figure 15 : Gingivostomatite herpétique (25).
67
b. Angine herpétique :
L’angine herpétique peut s'intégrer dans le cadre d'une stomatite aiguë, pas
extension de contiguïté, mais également être isolé. Les lésions sont plus
postérieures que dans la stomatite avec atteinte amygdalienne et/ou pharyngée.
c. Rhinite herpétique :
Une rhinite aiguë de primo-infection est également possible associant une
obstruction nasale à des vésicules péri-narinaires, une fièvre et des adénopathies
cervicales (35).
2.1.2. Herpès génital :
Devant un herpès anogénital chez un nourrisson ou un enfant, il faut
toujours évoquer la possibilité d’un abus sexuel, particulièrement si les lésions
sont provoquées par HSV 2, mais aussi par le HSV1.
Elle survient en général chez l’adolescent (35), des lésions génitales isolées
peuvent se voir quand des caractères stricts de primo-infection sont appliqués
(isolement du virus et séroconversion). Lors d’atteinte génitale isolée, HSV1 est
habituellement responsable chez le jeune enfant, sans association avérée avec
des sévices sexuels (63).
L'infection génitale est principalement causée par le VHS-2, bien que la
proportion associée à une transmission du VHS-1 soit en augmentation. Le
VHS-2 serait transmis lors de rapport sexuel tandis que le VHS-1 serait
probablement transmis par contact orogénital. La transmission s'effectue
principalement durant des épisodes d'excrétion virale asymptomatique chez les
individus infectés (15).
68
La primo-infection génitale est le plus souvent asymptomatique (50 à
90%). Une primo-infection symptomatique peut être observée 2 à 20 jours après
avoir été en contact avec le virus (6 à 7 jours en moyenne). Elle est plus
fréquente et souvent plus sévère chez le sexe féminin (vulvite érosive) (44) (66)
(67).
Dans l'enfance, HSV1 peut être responsable d'une primo-infection génitale,
par auto inoculation à partir de la gingivostomatite dont elle est contemporaine.
a. Primo-infection génitale chez le sexe féminin :
Souvent précédée de prodromes (douleurs, prurit, paresthésies, brûlures,
dysurie, écoulement vaginal ou urétral), se développe une vulvo-vaginite
vésiculo-ulcéreuse avec œdème vulvaire (figure 16 et 17), ulcérations extensives
à toute la vulve, parfois à contour polycyclique, pouvant s’étendre sur le périnée
et la racine des cuisses, le pubis et les fesses. Des signes généraux sont présents
dans 30 à 60% des cas, avec fièvre, myalgies, altération de l’état général et
parfois
même
des
signes
méningés
(méningite
lymphocytaire
aiguë
spontanément résolutive). Des leucorrhées jaunâtres sont fréquentes et une
surinfection bactérienne est possible. Les douleurs mictionnelles sont constantes
et une rétention aigue d’urine peut être associée.
Plusieurs sites sont souvent concernés : atteinte vaginale, cervicite parfois
asymptomatique ou érosive, une endométrite, une urétrite avec dysurie. Il y a
des adénopathies inguinales douloureuses bilatérales (13).
69
Figure 16 : Primo-infection herpétique génitale (68).
Figure 17 : Primo-infection herpétique génitale (24).
70
b. Primo-infection génitale chez le sexe masculin :
Les symptômes locaux et régionaux sont le plus souvent moins bruyants et
consistent essentiellement en érosions balano-préputiales avec adénopathies ou
vésiculo-pustules érosives sur le fourreau de la verge (figure 18), elles
deviennent croûteuses et disparaissent (13).
Figure 18 : Primo-infection herpétique génitale (68).
c. évolution :
La primo-infection génitale guérit en 8 à 15 jours. Cependant, une
excrétion virale asymptomatique sur les muqueuses génitales, en particulier chez
le sexe féminin, peut persister jusqu’à 20 jours, voire 3 mois après l’épisode
initial (13). Il persiste un haut risque de contagiosité jusqu’à cicatrisation des
lésions (44).
71
Les lésions génitales de primo-infection guérissent en passant par une
phase de dessèchement en zone cutanée. L'évolution est, là aussi,
considérablement raccourcie et la sévérité de la symptomatologie atténuée par
l'Aciclovir (55).
d. L’herpès génital chronique :
L’herpès génital chronique (ulcération excédant un mois sans tendance à la
guérison) peut être la première manifestation clinique de l’infection herpétique
chez l’immunodéprimé et ne pas avoir été précédé par des épisodes cliniques
antérieurs de récurrence ou de primo-infection (69).
2.1.3. Primo-infection oculaire herpétique :
Les primo-infections oculaires peuvent s’observer fréquemment chez
l’enfant. C’est la première cause de cécité d’origine infectieuse dans les pays
développés (25).
HSV1 est le plus souvent en cause, et une atteinte cutanée ou labiale est
associée à l’atteinte oculaire dans 72 % des cas, ce qui souligne le rôle de l’autoinoculation. C’est donc un motif fréquent de consultation d’autant que les
corticoïdes locaux fréquemment utilisés en ophtalmologie peuvent aggraver
et/ou déclencher le tableau clinique en l’absence d’une couverture virale (13).
Cliniquement, l'herpès oculaire est très varié dans sa présentation et peut
concerner toute la surface oculaire (70). La primo-infection oculaire herpétique
s’accompagne de signes généraux à type de fièvre, d’asthénie, d’adénopathies
pré-auriculaires douloureuses. Les signes oculaires sont limités dans la majorité
des cas à une conjonctivite folliculaire pouvant s’associer à des vésicules du
bord libre et des paupières (71) (figure 19 et 20).
72
L’infection herpétique peut toucher la paupière (blépharite), la conjonctive
(conjonctivite), la cornée (kératite), mais aussi l’uvée et la rétine (uvéite,
rétinite), et les atteintes sont parfois associées (25).
Dans la majorité des cas, la primo-infection survient entre 6 mois et 5 ans,
l’immunité d’origine maternelle protégeant les nourrissons. Les cas d’infections
primaires néonatales sont rares et souvent plus graves, avec des cas de
choriorétinites sévères. Dans deux tiers des primo-infections, une kératite
superficielle apparaît. Elle est le plus souvent aspécifique : kératite ponctuée
superficielle, microdendrites, ulcérations serpigineuses. Le plus souvent
l’infection reste purement épithéliale, les mécanismes immunitaires n’étant pas
encore enclenchés (29) (72).
En cas d’atteinte oculaire, il s’agit soit de quelques vésicules herpétiques au
niveau des paupières (figure 19), soit d’une conjonctivite uni- ou bilatérale avec
hyperhémie modérée et sécrétions claires ; cette conjonctivite peut être associée
à une kératite en règle limitée à la présence d’une fine ponctuation superficielle
(73) (74) (75).
Le passage transplacentaire des IgG anti-HSV maternel autorise une
immunité partielle pendant environ 6 mois. Après ce délai, la diminution de
l’immunité passive permet une infection primaire à l’HSV, à l’âge de 5 ans près
de 60% de la population a été contaminée par ce virus.
La majorité des primo-infections passent inaperçues : seul 6% des sujets
développent une atteinte clinique, qui dans la majorité des cas siège au niveau de
la sphère péribuccale (76) (figure 20).
73
La kératoconjonctivite herpétique est difficile à différencier chez l’enfant,
en l’absence de lésions vésiculeuses cutanées, d’une conjonctivite à adénovirus
(63). En général unilatérale, elle s’observe surtout chez l’enfant. Elle débute par
une sensation de corps étranger, de douleurs associées à un larmoiement, une
photophobie, parfois des troubles visuels, un œdème palpébral avec présence
inconstante de vésicules ou d’ulcérations herpétiques évocatrices. La
conjonctivite disparaît en 2 à 3 semaines, la kératite peut persister plus
longtemps (35).
L’atteinte cornéenne est représentée par une kératite ponctuée superficielle
ou par des vésicules épithéliales qui ne prennent pas la fluorescéine. Ces
vésicules peuvent s’ulcérer et aboutir à la formation de microdendrites. En
raison du caractère primaire de la maladie, l’atteinte cornéenne est en règle
limitée à l’épithélium (77). Le caractère unilatéral et l’hypoesthésie cornéenne
sont deux éléments cliniques fortement en faveur de l’origine herpétique de la
kératite.
La kératite herpétique dont la gravité est liée aux ulcérations de cornée,
pouvant aboutir à une perte de vision, parfois associées à une uvéite ; l’herpès
oculaire nécessite un avis spécialisé (24).
Souvent les altérations cornéennes sont superficielles et guérissent
rapidement (60). Les atteintes oculaires primaires entrainant peu de séquelles,
contrairement aux atteintes récurentielles (22).
74
Figure 19 : Vésicules herpétique au niveau de la paupière (78).
Figure 20 : Primo-infection herpétique chez un nourrisson (78).
2.1.4. Primo-infections herpétiques cutanées :
Les primo-infections herpétiques cutanées (figure 21) surviennent dans des
circonstances particulières (79).
Tous les sites cutanés peuvent être concernés par un herpès localisé
pouvant correspondre à une primo-infection ou à une récurrence isolée (25).
Le VHS-1 peut causer toute une série d'infections cutanées chez l'enfant
mais de plus en plus de cas impliquent le VHS-2 (15).
Des lésions cutanées isolées peuvent se voir chez l’enfant quand des
caractères stricts de primo-infection sont appliqués (isolement du virus et
séroconversion) dans 8 % des cas (63).
75
La principale manifestation clinique est celle affectant les doigts (panaris
herpétique). Cette infection est fréquemment observée chez les jeunes enfants
suite à une primo-infection type gingivostomatite herpétique (HSV1).
L’herpès digital (succion du pouce ou des orteils chez le nourrisson en
primo-infection orale), dont le panaris herpétique (3) (figure 22 et 23). L’œdème
douloureux, inflammatoire du doigt est précédé d’une sensation de brûlure ou de
prurit. Si les vésicules sont présentes elles se groupent en bouquet, et peuvent
même confluer en une volumineuse phlyctène à contenu trouble. Les vésicules,
l’absence de tension pulpaire, même s’il existe une lymphangite doivent
permettre de poser le diagnostic et de le différencier d’un panaris à pyogène,
évitant ainsi une excision chirurgicale inutile et contre-indiquée (35).
L’herpès de la main, terme à préférer à celui de « panaris herpétique » car
les régions péri-unguéales ne sont pas les seuls sites infectés (pulpe, paume,
poignet).
La possibilité de transmission nosocomiale de l’herpès à partir de la main
d’un soignant a été démontrée. Le respect des précautions universelles
d’hygiène (port des gants, lavage des mains, etc.) permet la prévention de cette
transmission (23).
On citera encore l’herpès de la joue (inoculé par un baiser) (25).
76
Figure 21 : Primo-infection herpétique cutanée (80).
Figure 22 : Panaris herpétique suite à
Figure 23 : Herpès récurrent digital (22).
une gingivostomatite herpétique (enfant de 2ans) (81).
77
2.2. Primo-infections herpétiques sévères : Manifestations viscérales :
2.2.1. Méningo-encéphalite herpétique :
La méningo-encéphalite herpétique est la plus fréquente des méningoencéphalites aiguës graves (82). Elle est considérée comme la cause la plus
commune d'encéphalite sporadique et fatale dans les pays industrialisés (15). Au
niveau du SNC, une infection par l'un des VHS peut également impliquer
pratiquement toutes les régions et causer des encéphalites, des méningites, des
radiculites et des myélites.
L'encéphalite herpétique se rencontre chez l'enfant (3) et s'observe aussi
chez le nouveau-né et atteint le tiers des bébés ayant contracté une infection
néonatale à l'un des VHS. Elle est principalement causée par le VHS-1 mais le
VHS-2 peut être responsable de 2 à 6 % des cas d'encéphalite; les deux virus
étant responsables de manifestations cliniques similaires (83).
Celles-ci se présentent sous forme de fièvre, un état de conscience altéré,
une pensée désordonnée, un comportement bizarre et des désordres
neurologiques localisés. Les signes cliniques et les symptômes reflètent une
atteinte au niveau des lobes temporaux (15). L'encéphalite se caractérise par un
processus nécrosant impliquant les régions temporales et sub frontales du
cerveau, mais pouvant également affecter les régions frontales, pariétales et
occipitales.
Chez le nouveau-né, les signes neurologiques sont moins évocateurs, mais
les signes cutanés très souvent présents.
78
Selon les études épidémiologiques, environ le tiers des encéphalites serait
causé par une infection primaire et les autres cas résulteraient d'une infection
secondaire telle qu'une réinfection ou une réactivation.
Les manifestations cliniques renseignent souvent sur la région du cerveau qui est
affectée. D'ailleurs, des lésions asymétriques nécrosantes bilatérales sont observées sur
le cortex orbital et temporal. La nécrose est associée à une inflammation diffuse et une
infiltration lymphocytique périvasculaire (84). Il s'agit d'une maladie progressive et, en
l'absence d'un traitement antiviral, la mortalité peut dépasser 70 % avec seulement 2,5
% des patients qui pourront retrouver des fonctions neurologiques normales (34) (83).
La mortalité a été réduite à 50-54% avec l'arrivée de la vidarabine et à
approximativement 20 % avec l'aciclovir dans les 6 mois suivants l'infection. En effet,
chez les patients traités à l'aide de l'aciclovir, le taux de morbidité a diminué et
actuellement une proportion entre 38 à 56 % de ces patients retrouve une vie normale
après la maladie (85).
La pathogenèse de cette infection n'est pas encore entièrement élucidée, car
bien que le virus ait la capacité de se propager très facilement, l'encéphalite
herpétique fatale a une très faible incidence et se limite principalement aux
zones temporales et frontales. Plusieurs théories existent sur les voies utilisées
par les VHS pour atteindre le SNC. Lors d'une infection primaire, il a été
démontré dans des modèles animaux que le tractus olfactif permet au virus
d'atteindre le SNC et de se propager (15). D'ailleurs, chez des patients ayant été
atteints d'une encéphalite herpétique, des antigènes contre les VHS ont été
détectés dans le tractus olfactif, le cortex, les lobes temporaux, l'hippocampe et
d'autres parties du cerveau. De plus, il semblerait que dans plus de 50 % des cas,
l'encéphalite herpétique soit causée par une souche virale différente de celle
79
responsable de l'herpès labial. Le virus peut aussi établir sa latence dans les
branches mandibulaires et maxillaires du ganglion trijumeau des individus
infectés (15).
Les virus de l’Herpès simplex sont rarement une cause de méningite isolée
chez l’enfant. Ils sont habituellement responsables de méningoencéphalites.
Chez le nouveau-né, ils peuvent être responsables d’infections particulièrement
graves et disséminées (86). L’infection du système nerveux et de ses enveloppes
par les virus de l’Herpès simplex est habituellement responsable d’une
méningoencéphalite, et les signes d’encéphalite sont souvent considérés comme
indispensables au diagnostic. La prévalence est faible : un à deux cas par million
d’habitants par an. Les formes pédiatriques représentent environ 30 % de
l’ensemble des infections neuroméningées à virus de l’Herpès simplex. La
présentation clinique des méningoencéphalites herpétiques est assez stéréotypée:
troubles de conscience (90–100 % des cas), fièvre (90–95 % des cas), céphalées
(35–75 % des cas), troubles de la personnalité (85 % des cas), convulsions (40–
85 % des cas) (87). Il s’agit d’une encéphalite primitive, c’est-à-dire en rapport
avec la réplication directe du virus dans le parenchyme cérébral.
Chez l’enfant, la responsabilité des virus de l’Herpès simplex dans les
infections néonatales et dans les méningoencéphalites est bien connue. En
revanche, les méningites herpétiques sans encéphalite représentent une entité
clinique rare.
À ce jour, aucun polymorphisme génétique spécifique des souches de
HSV-1 n’a pu être relié formellement à l’encéphalite herpétique. En terme de
fréquence, il est également impossible de mettre en évidence un lien entre
l’existence d’un déficit immunitaire cellulaire et la survenue préférentielle de
80
l’encéphalite herpétique. Il s’agit d’une complication rare d’une infection
bénigne à HSV-1. Le faible nombre de cas associé à la gravité des lésions
générées par le virus font suggérer des facteurs liés à l’hôte puisqu’une possible
sensibilité accrue de certains patients a été évoqué dans le cadre de cas
familiaux. Quelques travaux expérimentaux utilisant des modèles animaux
mettent en exergue le rôle majeur de la réponse de type immunité innée,
principalement concernant la réponse de type interféron (IFN), dans le contrôle
de l’atteinte du système nerveux central par le virus. Ces premières données ont
été en partie vérifiées chez certains enfants qui semblent prédisposés
génétiquement à l’encéphalite herpétique.
C’est une atteinte très ciblée sur la voie de la réponse innée mise en place
au cours de l’infection par HSV via les IFN α/β et IFN γ sous la dépendance du
toll-like receptor 3 (TLR3) au niveau des cellules de type fibroblastiques et/ou
neuronales. Cependant, chez ces patients, la pénétrance des mutations
responsables de ce déficit est incomplète, ce qui suggère l’existence d’autres
facteurs encore inconnus (88) (89).

Encéphalite herpétique du nourrisson
L’EH survient habituellement avant l’âge de 1 an (l’âge médian est de 7,5
mois), mais elle est possible jusque vers 3 ans. La notion d’un bouton d’herpès
chez un proche est très inconstante. De même, les lésions cutanées d’herpès sont
rares et ne doivent surtout pas écarter le diagnostic d’EH. Le début est progressif
et peu évocateur : syndrome fébrile, troubles digestifs. En quelques jours,
s’installe une somnolence qui évolue vers l’altération progressive de la
conscience tandis que la fièvre reste élevée (40 °C). La survenue retardée, 2 à 3
jours après le début du syndrome infectieux, des convulsions, est très évocatrice
81
du diagnostic d’EH. Celles-ci sont typiquement focales, souvent brachiofaciales. Elles ont tendance à se répéter, de façon subintrante, évoluant
volontiers vers un état de mal convulsif tandis que la conscience se dégrade
parallèlement (90).
2.2.2. Œsophagite herpétique :
Elle peut survenir, rarement, chez l’enfant immunocompétent, au cours
d’une infection à HSV1, manifestée par une dysphagie aiguë sans cause évidente
à l’examen buccopharyngée (63).
L’œsophagite à Herpès est classique chez les patients immunodéprimés
mais peut également se retrouver chez des enfants en bonne santé, en particulier
de sexe masculin. L’œsophage est l’organe viscéral le plus fréquemment atteint
par
ce
virus.
Les
signes
cliniques
classiques
chez
les
patients
immunocompétents incluent l’odynophagie (60%), la fièvre (52%) et les
douleurs rétrosternales (46%). On retrouve des lésions oro-labiales dans environ
25% des cas de même que des prodromes sous forme de symptômes des voies
respiratoires supérieures dans également 25% des cas. Il s’agit principalement
du virus de type I. Il existe de rares cas d’infection par l’Herpès de type II, en
particulier chez les nouveau-nés. Il s’agit le plus souvent d’une primo-infection,
provenant de la dispersion d’une lésion oro-labiale.
Les lésions sont classiquement situées dans les 2/3 distaux de l’œsophage,
mais aussi parfois sur l’ensemble de l’œsophage et peuvent être présentes dans
l’estomac. Elles se caractérisent par des lésions d’œsophagite ulcérée
aspécifique, le plus souvent multiples. Elles sont parfois très étendues. A
l’examen histologique, les lésions les plus spécifiques sont observées dans la
muqueuse avoisinant les ulcérations. Il s’agit d’inclusions virales situées dans
82
les cellules épithéliales (Cowdry type A) : les inclusions sont intranucléaires et
d’aspect en verre dépoli et sont entourées d’un anneau de chromatine en leur
périphérie. On note fréquemment une perte de cohésion des cellules infectées et
une hyalinisation de leur cytoplasme. Certaines cellules sont multinucléées et
géantes. On n’observe généralement pas de tissu de granulation car les lésions
sont le plus souvent à caractère aigu. Les lésions sont habituellement
caractéristiques à la coloration par l’hématoxyline-éosine ; une coloration
immunoperoxydasique dirigée contre le virus herpétique peut être utile.
Le traitement par l’aciclovir chez les patients immunocompétents peut
accélérer la résolution des symptômes et la guérison muqueuse (1 à 2 semaines
sans traitement) mais le bénéfice réel de la thérapie reste à ce jour inconnu.
Cependant des complications (hémorragie, perforation) sont possibles.
Bien qu’elle
ne
soit
pas
la
première
cause
à
évoquer
chez
l’immunocompétent, l’origine herpétique d’une œsophagite ne doit pas être
ignorée et, une analyse virologique sur la biopsie devra être systématiquement
réalisée (91) (92).
2.2.3. hépatite herpétique :
Les hépatites herpétiques sont rares en période néonatale et chez l’enfant.
Cette infection se présente exceptionnellement sous forme d'une hépatite
fulminante isolée.
Les deux types d’HSV peuvent induire indifféremment une hépatite sévère
ou fulminante (93). L’hépatite est rare mais grave. Survenant au cours de la
primo-infection ou de récurrence, elle atteint surtout les immunodéprimés.
83
Elle peut, dans certains cas, atteindre des patients qui ne présentent pas de
déficit immunitaire lié à une pathologie ou une thérapeutique. Quelque soit son
mode de survenue, le diagnostic d’hépatite herpétique est rarement évoqué sur
les seules données cliniques. En effet, l’éruption cutanéo-muqueuse vésiculeuse,
évocatrice d’une infection herpétique n’est pas constante ou parfois méconnue.
Les autres signes cliniques ne sont pas spécifiques. Les plus couramment décrits
associent une fièvre, une hépatomégalie et des douleurs abdominales. Les signes
biologiques d’hépatite sont constamment marqués avec des transaminases qui
peuvent dépasser 100 fois la valeur supérieure normale. Le nombre de
leucocytes
est normal ou diminué.
La
survenue
d’une
insuffisance
hépatocellulaire est fréquente et celle d’une CIVD (coagulation intra-vasculaire
Disséminée) n’est pas exceptionnelle.
Il faut évoquer rapidement l’étiologie herpétique car dans ce cas l’évolution
est favorable sous traitement précoce par l’aciclovir. Mais malgré les traitements
antiviraux par voie générale, l’évolution de l’hépatite herpétique est encore
souvent fatale, même si des cas d’évolution favorable ont été rapportés.
Miyazaki et al ont proposé plusieurs hypothèses permettant d’expliquer la
dissémination et l’atteinte hépatique observée au cours de certaines infections
herpétiques :
(a) une grande quantité de virus dépasserait la capacité des systèmes de
défense de l’organisme,
(b) le déficit des fonctions des macrophages et des lymphocytes T
cytotoxiques permettrait la diffusion de l’infection,
84
(c) l’association d’une réactivation et d’une infection par une nouvelle
souche augmenterait le potentiel infectant,
(d) certaines souches virales auraient un tropisme hépatique avéré.
La survenue d’une hépatite herpétique après l’administration de produits
anesthésiques a déjà été rapportée. Le monoxyde d’azote pourrait altérer le
système immunitaire, notamment les phagocytes mononuclées et prédisposer ces
patients à certaines infections (94) (95).
2.2.4. Le syndrome de Kaposi-Juliusberg :
Le syndrome de Kaposi-Juliusberg (KJ) correspond à une surinfection
virale à Herpès Simplex Virus (HSV), disséminée, d’une dermatose
préexistante, habituellement une dermatite atopique (DA) (figure 24 et 25).
Chez l’enfant surtout survient le syndrome de Kaposi-Juliusberg par greffe
du virus herpétique sur un eczéma profus (96).
L’eczéma herpeticum (figure 26 et 27) est la forme la moins rare : c’est une
infection cutanée à HSV survenant chez un enfant présentant une dermatite
atopique en poussée, infection primaire dans 80 % des cas. Il complique une
récurrence dans 20 % des cas (23). Ce diagnostic doit être envisagé
systématiquement devant l’aggravation, la rechute ou la résistance au traitement
de toute dermatose vésiculeuse, bulleuse ou érosive.
Le tableau clinique, d’emblée inquiétant, débute par une éruption de
vésicules ombiliquées, groupées, puis d’extension progressive à une partie du
corps, pouvant même se généraliser, et cela dans un contexte fébrile à 39-40 °C
avec altération de l’état général, adénopathies et œdème facial.
85
Elles siègent sur les localisations de la dermatose sous-jacente qui devient
oedémateuse et érythémateuse. Les vésicules débordent vite sur la peau saine.
Les poussées successives prédominent au visage qui est oedématié. Parfois les
pustules deviennent hémorragiques, confluentes, entraînant des décollements
épidermiques. Une atteinte oculaire est possible (35).
Sur 15 patients atteints de dermatite atopique dans une série de 50 PIH
certaines, 5 avaient une atteinte cutanée grave de type syndrome de KaposiJuliusberg, associée pour deux d’entre eux à une atteinte oculaire (âge moyen de
PIH 12,6 mois pour ce sous groupe de 5 enfants atteints de syndrome de KaposiJuliusberg). Cependant, des formes localisées bénignes d’herpès (primaire et/ou
récurrent) sont connues au cours de la dermatite atopique, en particulier chez
l’enfant de plus de 3 ans. La séroprévalence HSV1 est identique chez des
enfants atteints de dermatite atopique et chez des témoins (63).
Lorsque l’évolution est favorable les vésiculopustules se dessèchent, se
recouvrent de croûtelles adhérentes puis disparaissent en 2 à 3 semaines avec
parfois des cicatrices séquellaires.
Des complications neurologiques graves (méningoencéphalite), ou
viscérales, ou septicémiques sont possibles. La gravité potentielle de cette
infection herpétique cutanée impose un traitement par aciclovir, utilisé chez
l’enfant à la dose de 5 mg/kg/8 h par voie intraveineuse (55).
L’évolution, souvent fatale autrefois chez le nourrisson, est actuellement
favorable grâce aux thérapeutiques antivirales. Parfois subsistent quelques
cicatrices varioliformes.
86
Figure 24 : Syndrome de Kaposi-Juliusberg chez un enfant (35).
Figure 25 : Syndrome de Kaposi-Juliusberg chez un enfant (97).
87
Figure 26 : Eczéma herpeticum (25).
Figure 27 : Eczéma herpeticum (41).
88
3. Herpès et immunodépression :
Chez l’enfant immunodéprimé, des formes récidivantes ou chroniques ont
été décrites comme chez l’adulte. Le facteur particulier chez l’enfant est la
possibilité de déficits immunitaires primitifs rares sous-jacents (63).
Les personnes présentant une déficience au niveau du système immunitaire
suite à certaines thérapies, maladies ou à des problèmes de malnutrition ont un
risque augmenté de développer une infection sévère aux VHS (15).
Presque toujours dues à HSV1, les lésions cutanéomuqueuses sont
étendues, nécrotiques, persistantes. Elles peuvent se généraliser et se compliquer
d’atteintes viscérales (24). Qu’il s’agisse d’immunodépression congénitale
(syndrome de Wiskott-Aldrich, ataxie-télangiectasie) ou acquise non VIH
(hémopathies,
chimiothérapie,
immunosuppresseurs,
post-transplantation
médullaire ou d’organes), l’herpès est souvent chronique et peut être atypique
comme chez le sujet VIH positif. Il peut s’agir de bouquets de vésicules,
d’ulcérations croûtelleuses polycycliques avec halo érythémateux, d’ulcérations
muqueuses. Une fièvre, une leucopénie, des localisations viscérales peuvent s’y
associer (35).
De plus, il a été démontré qu'une excrétion virale asymptomatique peut se
produire chez les hôtes immunosupprimés (98). D’une façon générale, les
réactivations sont plus fréquentes et plus sévères en cas d’immunodépression
liée à un déficit de l’immunité cellulaire T (99).
Chez l’enfant immunodéprimé, les lésions cutanées chroniques ulcéronécrotiques se voient plus souvent au cours de l’infection à VZV qu’au cours de
89
l’infection à HSV. Les lésions muqueuses subaiguës font discuter les candidoses
et le syndrome de Stevens-Johnson (63).

Co-infection avec le VIH :
Une co-infection avec le VIH est aussi liée à une augmentation de la
sévérité des symptômes cliniques des infections causées par les VHS chez les
patients immunodéprimés. À travers le monde, la séroprévalence des infections
aux VHS est d'ailleurs plus élevée chez les patients atteints du VIH
comparativement à la population générale, puisqu'elle s'élève à environ 90100% pour le VHS-1 et à 52-95% pour le VHS-2 (100). Les infections aux VHS
sont également plus sévères chez les patients atteints du VIH à cause de la
réplication très active du virus et de la résistance à la thérapie antivirale qui peut
se développer. D'un autre côté, les personnes atteintes d'infections génitales aux
VHS ont 2 à 3 fois plus de risques d'acquérir le VIH. Les lésions au niveau de la
muqueuse génitale favorisent probablement l'infection par le VIH (101).

Modification des propriétés biologiques du virus VIH en
présence de virus HSV :
Un certain nombre de travaux fondamentaux effectués in vitro mettent en
évidence la facilitation de l'expression du virus VIH en présence du virus HSV.
En effet, l'expression dans la cellule du virus VIH dissimulé par la coinfection par le virus HSV. La co-infection de cellules par les 2 virus augmente
considérablement la transcription in vitro du virus VIH. In vitro, quelques
travaux ont décrit les mécanismes potentiels d'induction de la réplication du VIH
par l'herpès simplex virus.
90
Celle-ci pourrait être liée à la transactivation du virus VIH par le jeu
d'interactions moléculaires de protéines herpétiques sur le LTR du VIH, ou être
secondaire à la sécrétion de cytokines pro inflammatoires. Une autre hypothèse
est la formation de particule VIH pseudotypées par des glycoprotéines de
surface du HSV 2 dans les sécrétions génitales conférant au VIH un tropisme
accru pour les cellules des muqueuses génitales. Des études complémentaires
sont encore nécessaires pour confirmer ces hypothèses et préciser si l’inhibition
de la réplication du HSV 2 doit être considérée dans la réduction du risque de
transmission du VIH. Enfin, le virus HSV peut augmenter in vitro le spectre de
cellules susceptibles infection par le virus VIH.
C'est ainsi qu'il a été démontré en microscopie électronique que des
kératinocytes CD4- obtenus à partir de malades VIH+, HSV+ contiennent de
nombreux virus VIH et HSV.
L'ensemble de ces résultats sont en faveur de données concernant
l'augmentation de la survie des patients VIH+ traités par Aciclovir et de la
diminution du virus VIH plasmatique en cas de suppression du virus HSV (55)
(102).
4. Érythème polymorphe :
Il n’y a pas de spécificité pédiatrique nette, et l’on retrouve chez l’enfant la
relation érythème polymorphe récidivant-herpès, même en l’absence de critères
cliniques d’infection à HSV (63).
L’herpès est la première cause d’érythème polymorphe récurrent (23).
Les récurrences d’herpès (le plus souvent HSV 1, mais parfois HSV 2) sont
la cause la plus fréquente d’érythème polymorphe (EP), en particulier dans les
91
formes récidivantes. Les poussées d’EP suivent de quelques jours (en moyenne
7 à 10) les récurrences herpétiques. Toute récidive cliniquement patente
d’herpès n’est pas obligatoirement suivie d’une poussée d’EP. Certaines
poussées d’EP peuvent être déclenchées par des récidives herpétiques
asymptomatiques, dont on connaît la fréquence. Le lien de causalité herpès/EP
n’est donc pas toujours cliniquement évident (103).
L’éruption est constituée de maculopapules rouges foncés de 2 à 3 cm de
diamètre prenant l’aspect en cocarde caractéristique sur les sites cutanés ( figure
28) (mains, poignets, coudes, genoux, chevilles), et d’érosions ou ulcérations
muqueuses très douloureuses (lèvres, bouche).
L’évolution se fait par poussées successives souvent fébriles mais rarement
subintrantes. La récidive est possible à chaque récurrence, et justifie alors une
prophylaxie virale au long cours (25).
Le nombre de poussées d’EP est très variable d’un sujet à l’autre (de 1 à
plus de 10 par an) et, chez une même personne, la survenue d’un EP n’est pas
constante après une recrudescence herpétique. La pathogénie de l’EP postherpétique est discutée (104). Bien que le virus ne soit pas mis en évidence en
microscopie électronique ou isolé en culture, les antigènes gB (glycoprotéine B :
constituant majeur de l'enveloppe virale) des HSV ont été détectés au sein des
kératinocytes des lésions d'érythème polymorphe, et l'ADN viral des HSV a été
retrouvé dans des lésions par Polymerase Chain Reaction (PCR) (105). Plusieurs
équipes ont mis en évidence de l’ADN d’HSV dans les lésions d’EP. L’EP serait
la conséquence d’une réaction immunitaire à médiation cellulaire dirigée contre
l’ADN pol virale contenue dans les kératinocytes (104).
92
Le traitement de l'érythème polymorphe associe des corticostéroïdes
topiques et un antiviral. En cas de récidives fréquentes, un traitement antiviral au
long cours est préconisé (106) (107).
Figure 28 : Érythème polymorphe (107).
5. Herpès récurrent :
Dès la primo-infection, le virus établit une infection latente dans les
ganglions nerveux sensitifs. Le virus est ensuite capable de se réactiver,
entraînant des infections récurrentes qui peuvent devenir chroniques (108).
Cependant, la majeure partie des récurrences surviennent cependant dans le
territoire de primo-infection (109).
93
Les
récurrences
cliniques,
favorisées
par de
nombreux facteurs
déclenchants :
 infection générale fébrile ;
 UV ;
 règles ;
 stress ;
 traumatisme ;
 chirurgie régionale ;
 injection de morphine intrathécale ;
 rapports sexuels (pour l’herpès génital) (26).
1.1. Herpès récurrent muco-cutané :
Peu de données sont disponibles sur la prévalence de l’herpès récurrent
muco cutané chez l’enfant non immunodéprimé.
L’étude prospective de Kuzushima et al. signale que 20 %des enfants de
leur cohorte suivie prospectivement pendant 3 ans ont eu des récurrences de
stomatite (63).
Dans l’enquête 1994-2001 de Bordeaux, sur 80 enfants hospitalisés, 6
observations ont été attribuées à une forme récurrente. Deux enfants présentaient
un tableau d’eczéma herpeticum associé à une récurrence herpétique oro-labiale
évidente à l’interrogatoire. Quatre autres enfants avaient par contre un tableau
clinique typique de primo-infection (gingivostomatite herpétique). Un des
enfants avait même un refus alimentaire complet à l’admission. L’âge moyen
était plus élevé (58 mois) que le groupe primoinfection.
94
Ces données, ainsi que celles de Kuzushima et al. , peuvent faire penser
que le diagnostic de primo-infection herpétique est quelquefois abusif.
Cependant, il ne peut pas être totalement exclu que la présence d’IgG anti-HSV1
sans détection d’IgM puisse être secondaire à une difficulté technique dans la
détection des IgM. Un prélèvement sérologique très tardif pourrait également
expliquer ce résultat.
Le problème des récurrences buccales attire l’attention des stomatologistes,
car elles semblent favorisées par les actes de dentisterie traumatiques. Les
formes cutanées récurrentes ne semblent pas différentes de celles de l’adulte.
Dans les suites de l’herpès néonatal et chez l’immunodéprimé (cas des
greffes de moelle pour leucémie), le problème est plus fréquent et s’inscrit dans
un diagnostic différentiel élargi. L’autre problème abordé dans la littérature
concerne les récidives d’encéphalite herpétique, en règle sans signe muco-cutané
marqueur (63).
1.2. Herpès orolabial récurrent :
Des prodromes (sensation de cuisson, picotements ou prurit), associés à
une plaque érythémateuse précèdent de quelques heures l’apparition de
vésicules en tête d’épingle, groupées en bouquet, qui confluent parfois en
formant une bulle, puis se rompent laissant place à une érosion suivie d’une
croûte qui tombe en quelques jours.
La guérison spontanée se fait en 1 à 2 semaines. Les signes
d’accompagnement sont absents ou minimes (fébricule, petite adénopathie).
95
L’herpès récurrent peut siéger n’importe où, mais pour un malade donné la
récidive a lieu au même endroit, déterminé par le siège de la primo-infection
herpétique (24).
L’herpès orolabial représente un vaste réservoir de virus et les récurrences
sont fréquentes : elles représenteraient 95 % de l’ensemble des manifestations
herpétiques (110).
La fréquence des récurrences diminue avec l’âge (24).
1.3. Herpès oculaire récurrent :
L’herpès oculaire est la cause principale d'infection oculaire responsable de
cécité dans les pays industrialisés et la seconde, derrière le trachome, dans les
pays en voie de développement (15).
Comme pour les autres localisations, les épisodes d’herpès oculaire (figure
29) peuvent être déclenchés par différentes causes telles que la fièvre, la fatigue,
l’exposition aux ultra-violets, un traumatisme, une intervention chirurgicale. A
la différence des autres localisations cutanéo-muqueuses, les récidives
herpétiques cornéennes peuvent entraîner des séquelles anatomiques et
fonctionnelles.
L’herpès simplex virus est à l’origine d’une très grande variété de
manifestations cornéennes, certaines très typiques, d’autres beaucoup plus
difficiles à reconnaître, provoquées par différents mécanismes pathogéniques :
réplication virale, phénomènes immunitaires, troubles trophiques, toxicité des
thérapeutiques utilisées (111) (29).
L’infection à HSV1 (ou plus rarement à HSV2) touche l’œil. La
conjonctivite folliculaire (figure 30) , uni- ou bilatérale, peut se compliquer
96
d’atteinte cornéenne : c’est la kératite superficielle, typiquement dendritique
(figure 31) avec ulcération caractéristique en feuille de fougère, susceptible de
guérir sans séquelles, ou, plus grave, la kératite profonde, stromale, au fur et à
mesure des récidives et des réactions immunopathologiques qui s’y associent (7)
(29).
Les KH liées à une primo-infection sont très proches des formes
récidivantes de l’enfant, qui touchent volontiers plusieurs types de tissus
oculaires, associant kératite, conjonctivite et blépharite (112) (113).
Cliniquement, l’herpès oculaire est très varié dans sa présentation et peut
concerner toute la surface oculaire. Sur les paupières, la réactivation herpétique
entraîne une blépharite aiguë vésiculaire. Le prélèvement viral fait le diagnostic
à la phase vésiculaire, mais le diagnostic rétrospectif est parfois difficile au stade
des croûtes. La réactivation conjonctivale serait la plus fréquente des
réactivations herpétiques sur la surface oculaire.
Elle peut être isolée, ou associée à une réactivation cornéenne ou intraoculaire. En cas de conjonctivite herpétique, la présentation est typiquement
celle d’un nodule hyperhémié. Le prélèvement peut être utile, car la souche
retrouvée au niveau de la conjonctive est souvent la même que celle d’une
éventuelle kératite associée. Par ailleurs, le traitement corticoïde de ces nodules
de réactivation herpétique peut être très dangereux. La kératite herpétique
débutante typique est dendritique. La dendrite est, en fait, l’arborescence de
plusieurs
lésions
élémentaires,
vésiculaires,
entourées
d’une
réaction
inflammatoire. Le virus est concentré dans les vésicules, et les cellules de
l’immunité dans les lames cornéennes adjacentes. La réactivation cornéenne
herpétique peut prendre cependant une forme plus atypique sous la forme d’une
97
kératite ponctuée, d’une ulcération marginale ou d’un ulcère géographique.
Dans tous les cas, l’unilatéralité et l’anesthésie cornéenne sont des éléments
diagnostiques importants. À ces lésions, s’ajoutent des signes cornéens liés à la
réaction inflammatoire qui suit la kératite de départ : opacités stromales
numullaires, anneau de Wesseley, nécrose stromale focalisée. Enfin, l’atteinte
cornéenne peut comporter des séquelles des réactivations herpétiques passées («
fantôme» de la dendrite, mauvaise adhérence de l’épithélium) ou secondaires à
l’anesthésie
cornéenne
(ulcère
torpide,
épithéliopathie
toxique,
néovascularisation, surinfection, perforation). Ces troubles cornéens consécutifs
à l’infection et/ou à la réaction immunitaire sont regroupés sous le terme de «
kératite métaherpétique » (114).
La maladie herpétique cornéenne est caractérisée par la survenue de
récidives douloureuses et surtout le risque d’altération de la fonction visuelle
d’autant plus grand que les récurrences sont fréquentes et sévères. On distingue
d’ailleurs les kératites épithéliales qui guérissent rapidement sous traitement
antiviral topique seul des atteintes stromales, plus traînantes, qui nécessitent
l’association d’antiviraux et d’anti-inflammatoires stéroïdiens. Les progrès dans
l’évolution de la prise en charge des kératites herpétiques ont été
particulièrement marqués au cours des 20 dernières années. Les nouveaux
antiviraux topiques sont à la fois plus efficaces, moins toxiques et pénètrent
mieux dans le stroma. En outre, l’herpès cornéen est désormais pris en charge
comme une maladie chronique (115).
98
Figure 29 : Herpès récurrent péri-oculaire (24).
Figure 30 : Conjonctivite folliculaire (78).
Figure 31 : Kératite herpétique superficielle,
dendritique (29).
L’ulcération en feuille de fougère est très
évocatrice d’herpès.
99
6. Herpès anal et péri-anal :
6.1. Chez le nourrisson :
L’infection herpétique est une affection commune chez les enfants. Sa
localisation anogénitale chez un nourrisson est rare.
L’infection herpétique du nourrisson à localisation anogénitale (figure 32)
est rarement rapportée. Seulement 2 cas (l’un génital et l’autre fessier) ont été
rapportés dans une série de 74 enfants ayant une primo-infection herpétique (2,8
%) plusieurs hypothèses ont été évoquées notamment :

Une réactivation d’un herpès anogénital néonatal asymptomatique, qui
reste très peu probable ;

Une contamination d’origine orolabiale secondaire à un abus sexuel
orogénital ;

Une contamination accidentelle oro-anale par le nourrisson ou par l’un des
membres de la famille ayant un herpès asymptomatique.
L’herpès périnéal est habituellement secondaire à un HSV 2, qui est
responsable aussi de l’herpès du nouveau-né après une contamination lors du
passage de la filière génitale. Cependant, depuis l’épidémie du sida, et suite à
des pratiques sexuelles orobuccales, les primoinfections génitales à HSV1 sont
devenues très fréquentes. Cette évolution épidémiologique a augmenté le risque
de primo infection génitale à HSV1 au cours de la grossesse et donc celui
d’infection néonatale à HSV1.
Une infection herpétique anogénitale chez un nourrisson ou un enfant n’est
pas synonyme d’un sévice sexuel. Cependant, il doit être toujours évoqué (116).
100
Figure 32. Lésions péri-anale, érythémateuses, vésiculeuses groupées en bouquet
associées à des érosions confluentes en plaques (116).
101
6.2. Chez les adolescents :
Il est dû à HSV1 ou plus souvent à HSV2 est acquis majoritairement lors
de rapports sexuels chez des jeunes des deux sexes. Il peut s’agir de l’extension
d’une PI génitale ou d’une authentique PI ano-rectale. La PI associe de la fièvre,
des douleurs ou un prurit anal, des adénopathies inguinales, des vésicules, puis
des érosions visibles au niveau de la marge anale et de la peau avoisinante. La PI
peut s’accompagner d’une proctite douloureuse avec écoulement anal purulent
et ténesme. Les recrudescences surviennent dans un tiers des cas et sont
annoncées par des paresthésies péri-anales et anales. Des signes de
dysautonomie urinaire et fécale peuvent être présents lors de la PI et des
recrudescences (43).
102
Evolution
103
Les données évolutives les plus précises sont fondées sur la seule étude
thérapeutique contrôlée d’effectifs suffisants. Le groupe placebo de l’étude (30
enfants) a eu des lésions buccales pendant une durée médiane de 10 jours (de 2 à
12 jours) et une fièvre pendant une durée médiane de 3 jours (de 1 à 6 jours).
Les lésions extra-buccales ont duré jusqu’à 16 jours (médiane 5,5), les
difficultés d’alimentation entre 3 et 14 jours (médiane 7 jours), les difficultés à
boire de 1 à 11 jours (médiane 6 jours) et l’excrétion virale de 1 à 10 jours
(médiane 5 jours). L’hospitalisation a été requise pour 3 enfants dans ce groupe,
après la randomisation initiale, qui nécessitait une évolution de moins de 72
heures.
On conclue donc que le groupe de malades traités par Aciclovir (15 mg/kg,
5 fois par jour 7 jours) présentent une durée réduite de tous des symptômes de la
PIH, ainsi que celle de l’excrétion virale, ce qui peut avoir un intérêt
prophylactique.
Dans les formes graves, L’utilisation intraveineuse d’Aciclovir pourrait être
bénéfique (63).
104
Diagnostic biologique
105
Le diagnostic clinique de la plupart des infections par un virus herpès
simplex est suffisamment évocateur pour pouvoir se passer d’un diagnostic
virologique de certitude. Néanmoins, les difficultés diagnostiques d’une
infection herpétique reposent sur les caractéristiques de l’histoire naturelle de la
maladie : le caractère souvent asymptomatique de la primo-infection, la latence,
la réactivation asymptomatique ou non, les deux types de virus dont la
localisation est de moins en moins bi-polaire et enfin la bénignité habituelle à
laquelle on doit opposer les cas graves et rares d’herpès néonatals et
d’encéphalites herpétiques. Le diagnostic biologique reste incontournable en
cas :
 d’infection grave nécessitant un diagnostic rapide sensible et spécifique
(encéphalite herpétique, infection chez l’immunodéprimé) ;
 infection atypique ou asymptomatique (herpès génital) où des mesures
préventives s’imposent (prévention de la transmission materno-fœtale et
dépistage précoce de l’herpès néonatal) ;
 infection chronique où une information au patient sur l’histoire naturelle de
sa maladie est importante.
Toutefois, le diagnostic virologique a longtemps été considéré comme
inadapté à une prise en charge efficace de la pathologie herpétique du fait de sa
lenteur, son coût et la faisabilité de l’isolement, de même que l’absence de test de
détection « rapide » d’antigène et la sérologie non informative dans une pathologie
latente. D’autre part, le développement et la commercialisation récente de
nouvelles techniques de diagnostic moléculaire et la sérologie permettent de
distinguer les différents sous-types de virus ce qui doit nous inciter à réviser notre
position et ainsi démystifier le diagnostic biologique de l’herpès (117).
106
1. Prélèvement :

Technique de prélèvement :
La technique de prélèvement et sa conservation conditionnent les résultats.
D’après les recommandations de la conférence de consensus sur les herpes virus,
le prélèvement doit être réalisé par le praticien ou le biologiste au laboratoire.
La qualité du prélèvement pour la détection du virus ou de ses composants
– génome ou antigène – est primordiale. Il doit être le plus précoce possible, et
en cas de lésions vésiculeuses ou ulcéreuses porter sur des lésions fraîches,
avant toute application d’antiseptique, avant le stade des croûtes (3).
Dans le cas d’une éruption vésiculeuse typique, le liquide vésiculaire et les
cellules du plancher des vésicules les plus fraîches doivent être prélevés à l’aide
d’un écouvillon par rotation ferme, sans faire saigner. Dans le cas d’infections
asymptomatiques orales ou génitales il faut écouvillonner largement la surface
de la muqueuse et recueillir les sécrétions. L’écouvillon ou les sécrétions
doivent être déchargés sur des lames pour le cytodiagnostic et le diagnostic
direct par immunofluorescence et dans un milieu de transport pour les autres
techniques. La totalité de l’écouvillon doit être mise dans le tube contenant le
milieu de transport. Si l’écouvillon est trop long, il faudrait le couper afin de
pouvoir fermer le tube hermétiquement.
107
 Matériel nécessaire :
 écouvillon stérile ;
 milieu de transport fabriqué au laboratoire de virologie contenant des
antibiotiques et des antifongiques. Milieu Eagle additionné de sérum de
veau foetal (1 %) de glutamine et (1 %) d’antibiotiques (pénicillinestreptomycine).
Les milieux commercialisés comme le milieu de transport Multi-Microbe
Média (M4) prévus pour la survie des chlamydia et mycoplasma, peuvent être
utilisés pour les herpès virus (118) (119).
2. Modalités de transport :
Le prélèvement doit être acheminé dans les meilleurs délais au laboratoire,
entre 2 et 4 heures idéalement. Dans le cas où le transport serait différé, le
prélèvement doit être conservé à + 4 °C ou à – 80 °C si le délai est supérieur à
36 heures (24).
Pour des études différées, la congélation à −80 ◦C préserve l’infectiosité du
prélèvement, mais non la congélation à −20 ◦C. Cette température est tout à fait
déconseillée pour l’isolement, mais reste acceptable pour la PCR (3).
3. Techniques de diagnostic :
L’herpès fait partie des infections virales où les techniques de détection
directe du virus l’emportent largement sur les techniques sérologiques (3).
108
3.1. Culture cellulaire :
 Isolement du virus
L’isolement du virus par inoculation à des cellules en culture in vitro a été
qualifié de technique de référence, pour cinq raisons :
 IL est d’exécution facile avec, en cas de lésions vésiculeuses fraîches, un
effet cytopathique (ECP) très évocateur en un à deux jours. En cas d’excrétion
asymptomatique, salivaire ou génitale, l’ECP peut prendre 4 à 5 jours, mais on
pourrait rendre un résultat plus tôt en détectant des antigènes viraux très
précoces par immunomarquage de la culture cellulaire inoculée depuis 24
heures;
 l’isolement détecte les virions véritablement infectieux qui peuvent
persister, malgré leur fragilité, dans le prélèvement si les conditions de transport
sont respectées ;
 le prélèvement, dans le cas de l’herpès, porte sur des lésions ou des
sécrétions d’accès facile ;
 L’isolement est nécessaire à la détermination de la concentration efficace
médiane (CE50) des antiviraux usuels, en cas de résistance au traitement (3).
L’isolement du virus en culture cellulaire constitue la méthode de référence
du diagnostic d’herpès, mais actuellement les techniques d’amplification
génique PCR (polymerase chain reaction) sont plus largement utilisées.
Les échantillons sont inoculés sur des cellules en culture (par exemple des
fibroblastes (MRC-5), des cellules d'adénocarcinome pulmonaire humain
(A549), des cellules épithéliales de rein extraites d'un singe vert africain (Vero),
etc.) qui sont susceptibles à l'infection et développent des effets cytopatiques
109
suite à la réplication des VHS. Ces effets se produisent généralement entre 24 et
48 heures après l'inoculation et se caractérisent par un gonflement, une lyse et un
décollement des cellules infectées. Il est possible d'isoler du virus à partir de
lésions cutanées, de LCR, de l'urine, d'écouvillon génital, du sang, de la gorge,
du nasopharynx, des conjonctives, du liquide amniotique et d'aspiration
duodénale (chez les enfants) (120).
Les cellules les plus couramment utilisées sont les cellules diploïdes de
fibroblastes humains MRC5.
Après filtration du prélèvement, le liquide filtré est mis en culture dans des
boites contenant les cellules (MRC5) et incubées à 37°C. Le délai d’apparition
de l’effet cytopathogène varie entre 24 heures et 15 jours. Il dépend de la
quantité de virus présente dans les lésions.
L’effet cytopathique (ECP) (figure 33) est fait initialement de foyers de
cellules rondes et réfringentes, tendant à s’empiler en grappe de raisin avec des
foyers rapidement confluents. À partir de liquide de vésicule fraîche, il est
habituel d’avoir en 24 heures un ECP évocateur. À l’isolement, les souches
d’HSV2 donnent souvent quelques syncytiums à deux ou trois noyaux. En
coloration, le noyau est hypertrophié (ballonné), occupé par une vaste inclusion
éosinophile amorphe, tandis que le nucléole a disparu, et que la chromatine est
marginée en mottes basophiles sur la membrane nucléaire.
110
Figure 33. Effet cytopathique d’un HSV (7).
À côté de quelques cellules claires au noyau normal où l’on distingue le
réseau de chromatine et le nucléole, on observe dans les cellules plus colorées
l’ECP du virus. Il se traduit par l’augmentation de volume du noyau rempli par
une inclusion éosinophile homogène, par la disparition du nucléole et par la
margination de la chromatine le long de la membrane nucléaire qui apparaît
épaissie (7).
 Quelle méthode ?
La culture cellulaire est la méthode de référence puisqu’elle présente
comme avantages :
 La mise en évidence du caractère infectieux du virus ;
 Le typage possible de l’HSV ;
 Le diagnostic des infections asymptomatiques.
111
Toutefois, le résultat peut être influencé par la qualité du prélèvement et le
transport. De plus, elle est réservée au laboratoire équipé pour la culture
cellulaire (24).
La confirmation définitive des effets cytopathiques nécessite l'utilisation
d'anticorps monoclonaux spécifiques à chaque type de HVS à l'aide des
méthodes immuno-enzymatiques (ELISA) ou d'immunofluorescence. Ces
résultats combinés avec les examens cliniques permettent de définir le statut de
la maladie. En effet, la culture possède l'avantage d'isoler le virus infectieux qui
est la preuve définitive d'une infection par l'un des VHS. Ainsi il est de plus
possible d'évaluer la sensibilité du virus isolé aux antiviraux et déterminer son
empreinte moléculaire pour des données épidémiologiques ou des enquêtes de
contrôle des infections (121) (122).
Le délai de rendu des résultats peut être long en fonction du délai
d’apparition de l’effet cytopathogène qui varie entre 24 heures et 2 semaines
(71).
3.2. Cytodiagnostic de TZANCZ :
Le cytodiagnostic de TZANCZ est un outil important du diagnostic de
maladies bulleuses telles que l’herpès (123).
Il s’agit d’un examen cytologique permettant de visualiser après coloration,
des lésions cellulaires dues aux herpes virus. Ces lésions se traduisent par la
présence d’inclusions nucléaires éosinophiles entourées d’un halo clair avec une
margination de la chromatine au niveau de la membrane nucléaire.
112
 Ses avantages sont le coût faible, sa simplicité, et sa rapidité (identique à
celle de l’immunofluorescence) ; ce qui permet d’éliminer rapidement des
diagnostics différentiels (maladies bulleuses...)
 Ses inconvénients sont sa
faible sensibilité qui ne permet pas de
différencier les infections par Herpès simplex et VZV (23).
3.3. Microscopie électronique :
La microscopie électronique sur liquide de vésicule permet le diagnostic
rapide en quelques minutes d’éruption à Herpesviridae, mais ne permet pas de
différencier HSV, VZV et CMV.
L’introduction rapide de techniques modernes de diagnostic a réduit son
utilisation malgré ses avantages objectifs (7).
3.4. Détection du génome viral par PCR :
La PCR fait appel à l’amplification des séquences d’ADN viral, permettant
la détection du virus en très faible quantité dans un tissu suspect. C’est la
méthode de choix la plus sensible pour le diagnostic de la méningoencéphalite
herpétique (41).
Les techniques d’amplification génique sont de plus en plus utilisées pour
le diagnostic des infections herpétiques. Plusieurs gènes peuvent être ainsi
amplifiés : le gène de l’ADN pol, de la TK ou des glycoprotéines gB, gD et gG.
Ce sont des techniques d’amplification génique suivie ou non de technique
d’identification par hybridation sur sonde spécifique. Les techniques de PCR en
temps réel automatisées, quantitatives ou qualitatives ont montré une très bonne
sensibilité et spécificité. La rapidité de ces techniques permet un rendu de
résultat dans les deux heures qui suivent le prélèvement. La qualité des résultats
113
est conditionnée par le choix de la technique d’extraction, le type
d’amplification (qualitative ou quantitative) et la méthode de révélation.
Cette technique est actuellement réservée pour le diagnostic des méningites
et méningo-encéphalites herpétiques. Elle pourrait également être appliquée aux
autres localisations et au diagnostic des infections asymptomatiques.
Elle est aussi très utile pour détecter une excrétion virale asymptomatique
ou une lésion tardive (7).
 Avantages : c’est la technique la plus sensible, dont le résultat dépend moins
des conditions de transport et de conservation. De plus, le prélèvement peut
être congelé à – 20 °C.
 Inconvénients : sont représentés par le risque de contamination (faux
positifs), et la présence d’inhibiteur (faux négatifs) dans certains
prélèvements, et le coût élevé de l’examen en réactif et en équipement,
examen hors nomenclature (23).
Les tests PCR peuvent être réalisés sur les écouvillons cutanés, l'urine, les
selles, le LCR, les biopsies et plusieurs autres tissus. Plusieurs amorces ciblant
d'autres gènes dont U, la gD ou la TK peuvent aussi être utilisées et permettent
de déterminer le type du VHS par digestion de l'ADN amplifié avec des
enzymes de restriction (124). Le PCR est plus sensible que la détection
d'antigènes ou la culture de virus et remplace donc progressivement ces
techniques de détection (125).
Par conséquent, la détection et la quantification de l’ADN viral par PCR est
un examen de plus en plus pratiqué, notamment la PCR en temps réel, qui a
l’avantage de réduire le risque de faux positif par contamination du prélèvement
114
par les produits amplifiés d’une réaction précédente et de quantifier les copies de
l’ADN viral. La PCR est remarquablement sensible, par exemple trois à quatre
fois plus sensible que l’isolement par inoculation à des cellules en culture pour
déceler une sécrétion génitale asymptomatique. Cependant, lorsqu’elle est
positive, elle ne signifie pas obligatoirement que le prélèvement contient du
virus infectieux, puisque la relation entre quantité de l’ADN viral appréciée par
PCR en temps réel et la contagiosité n’ayant pas été établie. Quoiqu’il en soit,
appliquée au LCR, la PCR est devenue l’examen de référence pour le diagnostic
de l’encéphalite herpétique, et son usage est à encourager pour le diagnostic de
lésion génitale (3).
3.5. Recherche d’antigènes viraux :
La recherche d’antigènes peut se faire soit par immunofluorescence soit par
ELISA qui sont des méthodes d’utilisation courante et de réalisation rapide
(délai de réalisation: 1 à 5 heures) mais de sensibilité médiocre pour des lésions
à un stade avancé (croûte) (24).
3.5.1. Révélation par immunofluorescence (118) :
Elle est effectuée sur un frottis des cellules de la base de la vésicule
herpétique ou sur le culot cellulaire obtenu après centrifugation du prélèvement
déchargé dans le milieu de transport. Après fixation avec l’acétone refroidie, les
anticorps monoclonaux sont déposés sur le frottis. Après incubation et lavage, le
conjugué marqué à la fluorescéine permet de révéler la réaction. Ainsi la lecture
microscopique montre une inclusion nucléaire fluorescente au stade précoce de
l’infection et une fluorescence diffuse dans toute la cellule au stade tardif de
l’infection.
115
 Avantages : rapidité (1 à 2 heures), simplicité, typage possible de l’herpès
simplex.
 Inconvénients : le résultat n’est interprétable que si le nombre de cellules
prélevées est supérieur à 20.
- La sensibilité varie entre 74 et 100 % selon les auteurs par rapport à la
technique de culture.
- La subjectivité de lecture avec possibilité de résultats faussement
négatifs en présence d’anticorps anti-herpes dans les produits
biologiques. C’est donc une technique inadaptée au dépistage d’infection
asymptomatique.
3.5.2. Révélation par ELISA (118):
Ces méthodes de détection d’antigènes appliquées au HSV ont l’avantage
d’être automatisables.
Son principe est basé sur une immunocapture de l’antigène sur un support
de plaque et une révélation par un deuxième anticorps marqué avec une enzyme.
Cette technique est réalisable sur des liquides de vésicules, mais non
adaptée au dépistage des infections asymptomatiques, où il serait souhaitable de
couper le test ELISA avec les cultures cellulaires pour augmenter la sensibilité
de la détection.
116
 Avantage :
- rapidité (délai 5 heures),
- lecture automatique de densité optique.
 Inconvénients :
- Possibilité de faux positifs nécessitant un test de confirmation.
- Coût plus élevé que l’immunofluorescence.
- Possibilité de résultats faussement négatifs en présence d’anticorps antiherpès dans les produits biologiques.
3.6. Titrage des anticorps :
Le titrage dans le sérum des anticorps, communs aux deux types de HSV,
ou spécifiques de type (anticorps anti-HSV-1 et anticorps anti-HSV-2, le plus
souvent dirigés contre la glycoprotéine G [gG]) est très utile aux études
épidémiologiques. Toutefois, il est sans intérêt pratique évident pour le
diagnostic individuel d’infection à HSV et pour une décision thérapeutique. En
effet, en cas de primo-infection, la réponse en anticorps exige un délai alors
qu’en cas de réinfection, préexiste d’emblée un titre d’anticorps qui
généralement n’augmente pas. Quant aux immunoglobulines M (IgM) antiHSV, leur intérêt n’est nullement démontré puisque leur présence ne pouvant
être considérée comme caractéristique ni de primo-infection, ni de récurrence en
cours (3).
Les tests sérologiques sont cependant peu utilisés pour le diagnostic des
infections causées par les HSV car ils nécessitent 2 sérums à 2-3 semaines
d'intervalle pour observer l'augmentation des titres viraux. Les tests sérologiques
117
permettent d'identifier une infection aux VHS par la détection d'anticorps dans le
sérum.
Ils présentent également un intérêt pour les femmes enceintes en cas de
suspicion d'herpès génital asymptomatique afin de réduire le risque de
transmission de l'un des VHS de la mère à l'enfant (15).
Le test «Food and Drug Administration» aux États-Unis a déjà approuvé
plusieurs tests sérologiques de type VHS-spécifique qui sont disponibles
commercialement (126).Ces tests sont basés sur la glycoprotéine G du VHS-1
(gG-1) et du VHS-2 (gG-2) qui possèdent seulement 35 % d'homologie entre
elles, ce qui permet de déterminer le type de l'infection (127).
3.6.1. Sérologie non spécifique de type
Les tests sérologiques non spécifiques de type utilisent comme fraction
antigénique des lysats de souches virales HSV1 et HSV2 et détectent les
anticorps communs aux deux types viraux. Fréquemment, seul un lysat de virus
HSV1 est utilisé pouvant alors réduire la sensibilité de la détection des anticorps
anti-HSV2.
Les trousses actuellement commercialisées révèlent la présence d’IgM ou
d’IgG par des techniques ELISA ou par immunofluorescence indirecte. En effet,
une séropositivité permet uniquement d’établir qu’un individu est infecté par le
virus HSV1 ou HSV2 ou les deux. Par contre, une sérologie négative éliminant
une infection par l’un ou l’autre des 2 virus est plus contributive, à condition que
la sensibilité du test soit identique vis-à vis des deux virus. En l’absence d’IgG
et d’IgM, elle permet d’exclure une étiologie herpétique dans un contexte
d’ulcérations récurrentes. Elle permet aussi d’établir un diagnostic de primo118
infection herpétique en cas de séroconversion lorsqu’on dispose de deux sérums
distincts mais est ininterprétable en présence d’une primo-manifestation.
La recherche des IgM doit être réservée au seul cas de suspicion de primoinfection et n’est interprétable que s’il existe un profil de séroconversion. Au
cours de la primo-infection herpétique, les anticorps anti-HSV non spécifiques
de type apparaissent après le contact infectant dans un délai de 5 à 10 jours pour
les IgM et de 1 à 2 semaines pour les IgG. Après la primo-infection, les IgM
disparaissent en quelques semaines, alors que les IgG vont persister toute la vie.
Certaines récurrences peuvent néanmoins s’accompagner d’une réapparition des
IgM, notamment chez le sujet immunodéprimé mais la présence d’IgM n’est pas
toujours synonyme de réactivation (128) (129).
3.6.2. Sérologie spécifique de type
Pendant longtemps, la sérologie HSV non spécifique de type a été la seule
disponible, étant donné les difficultés de mise au point de tests permettant de
détecter spécifiquement les anticorps anti-HSV1 et anti-HSV2 (129).
Actuellement, les tests sérologiques spécifiques de type détectent les anticorps
dirigés contre les glycoprotéines d’enveloppe gpG1 et gpG2, spécifiques de
HSV1 et HSV2 respectivement. Les trousses commercialisées utilisent les
techniques Elisa ou immunoblot et la plupart révèlent exclusivement les IgG.
Lorsque le virus est isolé ou mis en évidence par PCR, la sérologie spécifique de
type n’a pas d’utilité. Dans le cas contraire, la sérologie permet d’infirmer ou de
confirmer le diagnostic, si aucun autre diagnostic microbiologique n’est évoqué
(130) (131).
119
3.6.3. Western blot
La détection peut se faire selon différentes techniques, mais le Western blot
et ELISA sont les plus courantes. Bien que le Western blot soit la référence, il
est beaucoup plus complexe à réaliser et coûteux par rapport à ELISA (15).
Le western blot détecte des anticorps dirigés contre plusieurs dizaines de
protéines virales, glycoprotéines incluses : c’est un test d’une grande spécificité
et d’une excellente sensibilité (25).
Toutefois, cette technique est réservée aux études cliniques ou
épidémiologiques pour l’interprétation des sérologies douteuses puisqu’elle est
moins sensible que certaines techniques ELISA dans un contexte de primoinfection (129).
3.6.4. Interprétation des résultats de la sérologie
Séroconversion : L’existence d’une séroconversion, avec absence
d’anticorps sur un prélèvement précoce (réalisé dès les premiers symptômes) et
présence d’anticorps sur un prélèvement tardif permet de porter le diagnostic de
primo-infection ou primo-manifestation.
Séropositivité : La présence d’anticorps sur un premier prélèvement
indique que le sujet a déjà été en contact avec le virus, sans qu’il soit possible de
dater le moment de la contamination. La sérologie non spécifique de type ne
permet pas de préciser le virus en cause et donc de faire la preuve d’un herpès
génital. Avec la sérologie spécifique de type, une séropositivité à HSV2 traduit
presque toujours un herpès génital car les herpès orofaciaux à HSV2 sont
exceptionnels. À l’inverse, une séropositivité à HSV1 peut aussi bien témoigner
d’un herpès génital que d’un herpès orofacial, compte tenu de la prévalence
120
croissante des herpès génitaux à HSV1 et de la fréquence élevée de la
contamination orofaciale par HSV1 dans la population générale. Ainsi, pour
HSV1, seule la mise en évidence du virus au niveau du site permet de prouver la
localisation génitale.
Séronégativité : L’absence d’anticorps élimine avec une très forte
probabilité le diagnostic d’infection herpétique (129).
4. Indications des différentes techniques diagnostiques :
L’herpès fait partie des infections virales où les techniques de détection
directe du virus l’emportent largement sur les techniques sérologiques (Tableau
2).
121
Tableau 2. Indications des différentes techniques de diagnostic des infections à HSV (7).
Technique de détection directe du virus
Prélèvements
Isolement
en culture de
cellules
PCR
Immunocytodiagnostic
Elisa
Microscopie
électronique
++
++
+
+
+
0
+
0
+
0
Herpès néonatal
Lésions
Sécrétions
pharyngées
Larmes
LCR
Sang
Urines
++
++
+
+
+
++
+
+
0
0
0
0
0
+
0
0
0
0
0
0
Herpès oral ou
génital
Lésions
++
+
+
+
+
Lésions
Humeur
aqueuse
++
+
+
+
+
+
++
0
0
0
LCR
±
0
+
0
Kérato-conjonctivite
Uvéite, iridocyclite,
nécrose rétinienne
aiguë
Encéphalite aiguë
postnatale
Excrétion
asymptomatique
Eczéma herpétisé
Salive
Sécrétions
génitales
Lésions
++
++
++
+
+
0
0
0
0
0
0
++
+
+
+
+
LCR : liquide céphalorachidien ; ++ examen primordial ; + examen utile ;
±examen souvent négatif ; 0 examen inutile.
122
La clinique est le plus souvent suffisante pour assurer le diagnostic. La
sérologie à un intérêt très limité, par contre, la preuve par mise en évidence du
virus (culture, antigène) est cependant nécessaire dans certaines situations :
 forme atypique ou compliquée.
 Femme enceinte.
 nouveau-né.
 méningoencéphalite (valeurs de la PCR)
 immunodéprimé (55).
4.1. quand prélever chez le nouveau –né et l’enfant :
Si la mère présente des lésions évocatrices d’herpès lors du travail, des
prélèvements oculaires et pharyngés sont réalisés pour la détection d’antigènes
et/ou la culture, à 48 et 72 heures de vie. Des cultures négatives réalisées à la
naissance ne permettent pas d’éliminer le diagnostic (24).
Si la mère ne présente aucune lésion au moment du travail mais a des
antécédents d’herpès avant ou pendant la grossesse : il est licite d’effectuer les
mêmes prélèvements.
Si le nouveau-né est suspect d’herpès néo-natal :
1) toute lésion cutanéo-muqueuse est prélevée dans le but de réaliser la
culture ; 2) le LCR et le sérum sont testés par PCR (plus sensible que la culture
dans ces prélèvements) ;
3) le dosage de l’interféron alpha dans le LCR et le sérum aide au
diagnostic d’infection virale mais la présence d’interféron n’est pas spécifique
de l’herpès.
123
Ces examens sont à renouveler au cours du traitement présomptif.
La sérologie n’est d’aucune utilité pour le diagnostic de la maladie chez le
nouveau-né (23).
L’herpès néonatal est suspecté à priori chez le nouveau-né en cas de lésion
cutanée vésiculeuse. L’inoculation peut avoir lieu sur les zones traumatisées, par
exemple sur le cuir chevelu par les électrodes, mais aussi toute atteinte cutanée
suspecte, quelle que soit sa localisation, sera prélevée pour un diagnostic
virologique rapide : le cytodiagnostic de Tzanck qui est utile en urgence. Parmi
les lésions rencontrées de diagnostic le plus difficile dans ce contexte, il faut
citer les formes localisées vésiculo-bulleuses de mastocytose, et les lésions
cutanées des réactions leucémoides néonatales de la trisomie 21 (63).
4.2. Diagnostic de l’herpès génital :
Le diagnostic microbiologique de l’herpès génital n’est véritablement utile
que si le diagnostic clinique n’est pas formel (71).
Plusieurs arguments incitent à faire le diagnostic d’herpès génital. En effet,
il s’agit d’une infection chronique, gênante, au retentissement psychologique
important et dont le caractère souvent asymptomatique voire atypique conduit à
la diffusion de l’infection (117).
Les prélèvements doivent être effectués directement au niveau de lésions
récentes. La culture reste la méthode de référence mais elle n’est pratiquée que
par des laboratoires de référence puisque les prélèvements sont fragiles et
supportent mal le transport. En outre, sa sensibilité est variable. La détection des
antigènes de l’herpès par immunofluorescence ou Elisa est rapide, spécifique
mais d’une sensibilité très variable.
124
Les techniques d’amplification génique type PCR ne sont réalisées que
dans quelques laboratoires spécialisés sont très sensibles et utilisables sur tous
types de prélèvements, mais présentent cependant des risques de faux positifs
(contamination) et de faux négatifs (inhibiteurs) (45).
Quant à la sérologie, elle n’a aucun intérêt pour le diagnostic d’un herpès
génital en dehors de la grossesse. De même que la sérologie spécifique de type,
qui n’a d’utilité que dans le cadre d’études épidémiologiques (23).
4.3. Diagnostic de la méningo-encéphalite herpétique :
La détection du génome viral dans le LCR par PCR est le gold standard
dans cette situation. On rappellera quelques règles élémentaires : prélever
précocement, ne pas attendre le résultat pour démarrer le traitement car aucun
laboratoire n’est encore capable de traiter ce genre d’échantillons dans un délai
compatible avec un traitement orienté, qui, rappelons-le, doit être instauré dans
les minutes qui suivent le diagnostic (117).
La ponction lombaire permet d’obtenir un LCR lymphocytaire (rarement
plus de 400 éléments/mm3), mais parfois normocytaire. En effet, la
protéinorachie n’est pas spécifique.
• La TDM (tomodensitométrie) cérébral est souvent initialement normale,
mais permet d’éliminer d’autres diagnostics (tumeur, abcès, thrombophlébite).
Après quelques jours, elle permet de visualiser des lésions hypodenses,
correspondant à l’œdème, ou hyperdenses, correspondant à la nécrose et à
l’hémorragie. Ces images sont typiquement frontales et surtout temporales uni
ou bilatérales. La sensibilité de cet examen est de 73 % en période précoce, mais
125
elle passe à 90 % ensuite. En ce qui concerne la spécificité elle évolue de 89 à
92 % avec le temps.
• L’IRM (imagerie par résonance magnétique) permet de visualiser ces
mêmes lésions plus précocement, dès 24 heures souvent. Les lésions sont
visibles en T1 (hyposignal) et en T2 (hypersignal), traduisant l’œdème. Dans les
zones hémorragiques, un hypersignal en T1 et T2 est constaté.
• L’électro-encéphalogramme est l’examen qui est le plus précocement
perturbé, mais souvent plus difficile à obtenir en urgence. Les anomalies
peuvent être peu spécifiques (ralentissement de l’activité électrique, variable
dans le temps, puis permanent) ou beaucoup plus typiques (décharges
périodiques d’ondes lentes). Dans un tiers des cas, il est possible d’observer des
décharges épileptiques. Quoiqu’il en soit, cet examen ne peut à lui seul établir le
diagnostic étiologique d’une encéphalite.
• Les sérologies sont de peu de secours : la séroconversion est trop tardive,
la sécrétion intrathécale d’anticorps est inconstante au début.
• La sécrétion d’interféron dans le LCR n’est que l’indicateur d’une
infection virale (30 % des encéphalites virales).
• La culture virale du LCR permet le diagnostic de certitude, mais son
résultat est trop tardif.
• L’amplification génique par PCR, à partir du LCR, est finalement le
meilleur examen biologique de certitude qui présente 95 % de positivité dans la
première semaine des symptômes. Sa sensibilité et sa spécificité sont aux
environs de 95 %. De plus sa positivité est précoce, dès les premiers signes
126
cliniques. Il s’agit à l’heure actuelle de l’examen de référence pour le diagnostic
des encéphalites herpétiques (90) (132).
En effet la détection de l'ADN viral des VHS dans le LCR par PCR est la
technique de choix pour établir le diagnostic d'une méningite aseptique et d'une
encéphalite. Bien que la sensibilité du PCR lors d'une récurrence n'ait pas
encore été évaluée, celle-ci pourrait être plus faible que lors d'une infection
primaire (55).
Par ailleurs, il existe peu d’études sur la cinétique de disparition de l’ADN
viral dans le LCR sous traitement, et il semble que la PCR puisse encore être
positive 5 à 10 jours après traitement par aciclovir. De ce fait, certains
recommandent de poursuivre le traitement si la PCR est positive après 10 jours
(117).
Sur une série de 42 cas chez des enfants, lorsque la synthèse d’interféron
est positive dans 87 % des cas, la première PCR à j0 n’est positive que dans 74
% des cas. Lors d'une deuxième ponction lombaire, 4 nouveaux cas sur 10 ont
été retrouvés positifs.
Les cas négatifs correspondaient le plus souvent à des nourrissons ayant
une faible réaction cellulaire au niveau du liquide céphalo-rachidien.
Il faut donc encore renouveler les PCR sur les prélèvements de liquide
céphalo-rachidien, la première pouvant être négatif. En effet le traitement
systématique commencé d’emblée n’obère pas le résultat. D’autre part la
synthèse intra-thécale d'anticorps à un stade tardif a toujours été positive et
persiste pendant des années (133).
127
4.4. Diagnostic de l’herpès oculaire :
L’herpès oculaire est une infection gravissime pouvant entraîner une
atteinte cornéenne très invalidante. Son diagnostic est clinique avec inspection
de la cornée à la lampe à fente sous fluorescéine. Cependant cet examen n’est
spécifique que dans le cas d’ulcération épithéliale dendritique mais il existe des
formes atypiques où il est indispensable de porter un diagnostic virologique en
prélevant sur la cornée avec un écouvillon (117).
La mise en évidence du virus peut se faire sur prélèvement de surface par
examen direct ou culture sur cellules, c’est la seule façon de détecter un virus
infectant. En effet, la recherche d’anticorps dans l’humeur aqueuse est une
méthode peu coûteuse, elle témoigne de la réaction immunitaire anti-HSV. La
recherche d’ADN viral par PCR, elle est plus sensible, mais la présence d’ADN
viral dans la cornée est d’interprétation équivoque (114).
4.4.1. Mise en évidence du virus
Le prélèvement d’une kératite herpétique doit se faire par grattage direct de
l’épithélium cornéen, transporté dans un milieu spécifique au transport des virus.
Le prélèvement destiné à l’examen direct sur lame doit comporter un
nombre de cellules suffisant, sur une lame bien dégraissée. On peut effectuer un
étalement sur lame au cabinet, et envoyer également le scarificateur pour culture
virale dans un milieu de transport virus.
La mise en évidence du virus se fait par immunofluorescence directe : on
applique à la lame un anticorps anti-HSV-1 et anti-HSV-2 couplé avec un
fluorochrome, et on lit les lames au microscope à fluorescence immédiatement.
La culture virale se fait sur des lignées de cellules en culture (lignées Hep-2,
128
VERO ou MRC-5 par exemple). Les cellules inoculées sont examinées tous
les jours à la recherche d’un effet cytopathogène du virus, pendant 3 semaines.
La mise en évidence du virus par examen direct ou culture est la seule méthode
permettant de prouver la présence d’un virus réplicatif, donc présentant un
pouvoir infectant. C’est aussi la technique la moins sensible.
4.4.2. Recherche d’anticorps anti-HSV dans l’humeur aqueuse
La détection d’anticorps dans l’humeur aqueuse a été standardisée par
Goldmann et Witmer en 1954, puis par Baron et Desmond
en 1959. La technique micro-ELISA permet un diagnostic plus rapide.
Plusieurs études ont été publiées traitant la détection des anticorps dans
l’humeur aqueuse, la plupart font état de recherche d’anticorps anti-HSV dans
l’humeur aqueuse, pour des patients atteints d’uvéite herpétique.
Cependant, il est admis actuellement qu’une production locale d’anticorps
anti-HSV peut accompagner les kératites herpétiques.
Par conséquent, en cas d’évaluation de la charge d’anticorps de l’humeur
aqueuse, il convient de distinguer les anticorps produits localement des anticorps
ultrafiltrés par altération de la barrière hémato-aqueuse. Pour cela, deux
coefficients ont été proposés. Le coefficient C’est le rapport (charge immunitaire
de l’humeur aqueuse)/ (charge immunitaire sérique), la « charge immunitaire »
étant le rapport de la concentration d’anticorps spécifiques sur les
immunoglobulines totales. Le coefficient C montre une production locale
d’anticorps spécifiques, lorsqu’il est supérieur à 3. Le coefficient C’est le
rapport (anticorps de l’humeur aqueuse)/ (anticorps sériques). Il met en évidence
129
une concentration des anticorps spécifiques dans l’humeur aqueuse, et permet
d’affiner le diagnostic lorsque plusieurs antigènes sont suspectés (par exemple
HSV-1, HSV-2, VZV).
Parmi les patients souffrant de kératite herpétique aiguë, la production
d’anticorps dans l’humeur aqueuse est associée à l’inflammation intra-oculaire.
Parmi les kératites métaherpétiques, ce sont les patients avec une cornée
néovascularisée qui présentent le plus souvent des anticorps intra-camérulaires
anti-HSV (70).
4.4.3. Recherche de l’ADN viral
Les techniques de biologie moléculaire permettent de détecter l’ADN du
virus.
Elle se fait par PCR. Par ailleurs, une positivité de ces tests ne témoigne
pas toujours d’une réplication active car il peut s’agir de l’expression d’un virus
herpétique quiescent. Alors que, la PCR en temps réel est une technique qui
permet de quantifier l’ADN viral amplifié. Elle permet d’évaluer la charge virale
et sera donc utile pour suivre de façon objective l’évolution de la maladie.
En pratique clinique, la PCR est possible sur une ponction de chambre
antérieure, cependant il existe dans l’humeur aqueuse des inhibiteurs naturels de
la Taq polymérase (enzyme nécessaire à la PCR), qui entraînent fréquemment
des faux négatifs. La PCR n’est donc pas un examen de routine (114).
130
4.5. Diagnostic des formes atypiques :
Les formes atypiques rendent le diagnostic plus difficile : formes atténuées
ou éphémères, ou cliniquement atypiques. Le diagnostic repose essentiellement
sur la culture virale et la PCR (13).
131
Diagnostic différentiel
132
Le diagnostic différentiel des infections herpétiques mucocutanées pose en
générale peu de problèmes. Néanmoins, les formes atypiques et rares sont plus
compliquées à reconnaître. Le tableau résume les principaux diagnostics
différentiels cliniques (tableau 3) (107).
Tableau 3: Diagnostic différentiel des principales infections muco-cutanées à HSV (107).
Entité herpétique :
Diagnostic différentiel :
Herpès orolabial
Impétigo bulleux, eczéma de contact, zona
facial herpangine, stomatite aphtoïde,
syndrome
de Stevens-Johnson, pharyngite, candidose
orale, mucosite liée à une chimiothérapie
Herpès génital
Toute ulcération génitale, chancre
syphilitique, aphtes, chancroïde, zona génital
Panaris herpétique
Panaris bactérien, psoriasis pustuleux,
acropustulose de Hallopeau
Érythème polymorphe et HSV
Toutes les autres causes d'érythème
polymorphe
133
Traitement
134
1. Les agents antiviraux :
Depuis plus d'une trentaine d'années, de nombreux antiviraux ont été
développés pour traiter les infections aux VHS. Le premier antiviral,
l'idoxuridine, permettait de traiter les infections oculaires à herpès et a été
ensuite remplacé par la trifluridine. La vidarabine a été le premier antiviral
systémique utilisé pour traiter les patients souffrants d'une encéphalite
herpétique prouvée par biopsie. De nos jours, les antiviraux se répartissent en
trois catégories, dont les analogues des nucléosides (aciclovir (ACV), et sa
prodrogue le valaciclovir (VACV), le penciclovir (PCV), et sa prodrogue le
famciclovir (FCV)), un analogue des nucléotides (cidofovir (CDV)) et un
analogue des pyrophosphates (foscarnet (FOS)).
L'ACV, le VACV, le FCV et la formulation topique de PCV représentent
les traitements standards pour les infections aux VHS. Il est crucial d'initier la
thérapie le plus tôt possible suivant le diagnostic ou l'apparition des symptômes,
car le potentiel de ces antiviraux, qui sont des analogues des nucléosides,
diminue lorsque la charge virale augmente. Ces analogues démontrent une
efficacité modérée contre les infections muco-cutanées aux VHS mais diminuent
la durée d'excrétion du virus et le temps de guérison. Par contre, ils ne
permettent pas de diminuer la fréquence des récurrences. Un traitement en
prophylaxie chez les patients immunocompétents ou immunodéprimés permet
de réduire les infections symptomatiques aux VHS (15).

Traitement curatif
Le traitement curatif par aciclovir est urgent, dès qu’on en soupçonne le
diagnostic des formes graves d’herpès : l’herpès néonatal, l’encéphalite
135
herpétique, l’eczéma herpétisé du nourrisson, la rétinite nécrosante, l’hépatite
herpétique.
En pareil cas, l’aciclovir est administré par voie intraveineuse lente, avec
une posologie qui, classiquement de 10 mg/kg/huit heures durant 14 jours, a été
revue à la hausse dans certaines indications.
Il est également indiqué devant le caractère purement suspensif du
traitement antiviral des herpès récidivants.
Par ailleurs, hormis l’herpès oculaire, les traitements topiques, dans
l’herpès labial ou dans l’herpès génital n’ont pas d’utilité convaincante (3).
1.1. L'aciclovir et le valaciclovir :
La découverte de l’aciclovir ou 9-(2-hydroxyéthoxyméthyl) guanosine, il y
a presque 30 ans, a permis la prise en charge des infections à HSV. C’est un
antiviral qui est efficace (134) mais dont l’activité est limité aux herpèsvirus
avec une efficacité particulière contre HSV1.
L’ACV (Cicloviral*, Revocir*, Zovirax*…)
est un analogue de la 2
déoxyguanosine qui, pour avoir un effet antiviral, doit être transformé en
aciclovir triphosphate.
La première étape de cette phosphorylation est la formation d’aciclovir
monophosphate catalysée par une thymidine kinase dont la synthèse est induite
par Herpes simplex virus dans la cellule infectée (135).
Donc l’ACV est un analogue nucléosidique inhibant l’ADN polymérase de
l’HSV après avoir été phosphorylé par la thymidine kinase (43).
136
Le valaciclovir est le L–valyl ester d’aciclovir. Il n’existe que sous forme
orale. Après ingestion, la molécule est rapidement transformée en aciclovir par
une hydrolase présente dans les sécrétions gastriques et également dans le foie
(135).
Figure 34. Structure chimique de
Figure 35. Structure chimique du
l’aciclovir (136).
valaciclovir (7).
1.2. Penciclovir et famciclovir :
Le
penciclovir
(PCV)
ou
9-(4-hydroxy-3-hydroxyméthylbut-1-yl)
guanosine est également un analogue nucléosidique acyclique de la guanosine
comme l’aciclovir. Outre sa structure chimique qui est très proche de celle de
l’aciclovir, cette molécule possède un spectre antiviral et un métabolisme
identiques (3).
137
Le famciclovir (FCV) Oravir* est un analogue diacétylé du penciclovir.
Après administration par voie orale, son absorption est bonne et il est
rapidement métabolisé en penciclovir par déacétylation dans le tractus digestif et
le foie (135).
Figure 36. Structure chimique du Penciclovir et du famciclovir (7).
138
1.3. Cidofovir :
Le cidofovir (CDV) ou (S)-1-(3-hydroxy-2-[phosphonométhoxy] propyl)
cytosine dihydrate (HPMPC) (Vistide®) n’a pas besoin de phosphorylation
initiale par la tyrosine kinase (TK) virale pour agir puisqu’il s’agit d’un
analogue de la désoxycytidine monophosphate. Cette forme monophosphate est
phosphorylée à deux reprises par les kinases cellulaires dans des cellules
infectées ou non (3).
Figure 37. Structure chimique du cidofovir (137).
1.4. La vidarabine :
C’est un analogue de l’inosine. Il inhibe l'ADN pol induite par le virus plus
fortement que celle de l'organisme. Elle ne sert aujourd'hui qu'au traitement
local des infections à virus herpès (138).
139
1.5. Le foscarnet :
Le foscarnet (FOS, trisodium phosphonoformate, Foscavir®) est un
analogue des pyrophosphates. Il est efficace contre le VHS-1, le VHS-2 et le
CMV. Il ne nécessite aucune phosphorylation pour être actif. Le FOS est un
inhibiteur non-compétitif de l'ADN pol viral (15).
1.6. La brivudine :
La brivudine (Helpin®) est un analogue de la pyrimidine (thymidine) qui
est très actif contre le VHS-1. La brivudine se présente sous forme de comprimé
oral et de gouttes ophtalmiques. Elle est disponible seulement dans certains pays
pour le traitement du zona et du VHS-1 étant donné certaines préoccupations en
rapport avec sa toxicité. La brivudine est d'ailleurs reconnue pour interagir avec
le 5-fluorouracil (un anti-néoplasique), ce qui augmente sa toxicité et peut
causer le décès (15).
1.7. Le docosanol :
Le docosanol est un alcool saturé à 22 carbones qui est actif sur les VHS-1
et -2. Ce composé hautement lipophile empêche la fusion entre l'enveloppe
lipidique du virus et la membrane de la cellule cible. Il est disponible sous forme
de crème topique contre l'herpès labial et est le seul antiviral disponible sans
prescription pour cet usage (15).
140
2. Mécanisme d’action des antiviraux :
2.1. Aciclovir :
L’ACV est un analogue de la 2–désoxyguanosine qui, pour avoir un effet
antiviral, doit être transformé en ACV triphosphate.
L’aciclovir doit être obligatoirement primophosphorylé par la thymidine
kinase (TK) virale (UL23), ce qui explique sa très faible toxicité au niveau des
cellules
non
infectées.
Ensuite,
les
enzymes
cellulaires
guanylate
monophosphate (GMP) kinase et nucléoside diphosphate (NDP) kinase vont
transformer successivement la forme aciclovir-monophosphate (aciclovir-MP)
en forme diphosphate puis triphosphate active (aciclovir-TP) (figure 38).
L’aciclovir-TP inhibe sélectivement l’ADN polymérase (ADN pol) virale
(UL30) en agissant comme terminateur de chaîne lorsqu’il est incorporé dans la
chaîne d’ADN natif à la place de la désoxyguanosine triphosphate (dGTP)
naturelle. In vitro, l’aciclovir est deux fois plus efficace sur HSV-1 que sur
HSV-2 (3).
Son incorporation est d'ailleurs irréversible puisque l'activité exonucléase
de l'ADN polymérase est incapable de corriger cette insertion. De plus, les
polymérases cellulaires sont beaucoup moins susceptibles à son inhibition (10 à
30 fois moins), ce qui résulte en un index de sélectivité élevé (15).
141
Figure 38 : Mécanisme d’action de l’aciclovir (ACV) (139).
2.2. Valaciclovir :
Le ValACV est un ester de la valine de l’ACV. Il est entièrement
métabolisé en ACV par une hydrolase. Il agit donc comme un inhibiteur
spécifique des herpès virus avec une activité in vitro bien démontrée sur les
herpes simplex type 1 et 2. Après une phosphorylation en ACV triphosphate le
médicament inhibe la synthèse de l’ADN viral. La phosphorylation est
spécifique de l’enzyme virale (TK présente que dans les cellules infectées par le
virus) (140).
142
2.3. Foscarnet :
Le foscarnet ou acide phosphonoformique (PFA) est un analogue de
pyrophosphate. L’inhibition de l’ADN polymérase virale est directe, puisque le
foscarnet bloque le site de liaison du pyrophosphate sur l’ADN polymérase ellemême lors de l’élongation de la chaîne d’ADN (3).
Ce mécanisme d’action ciblant directement l’ADN pol permet au PFA
d’être actif sur des souches d’herpès virus résistant à l’ACV par déficience en
TK (71).
2.4. Penciclovir :
Son mécanisme d’action nécessite aussi la phosphorylation par la TK virale
puis par les kinases cellulaires. Cependant, le penciclovir possédant un
groupement hydroxyle en 3’, son mécanisme d’action n’est pas celui d’un
véritable terminateur de chaîne comme l’aciclovir.
Le penciclovir possède une plus grande affinité que l’aciclovir vis-à-vis de
la TK virale et cela entraîne une forte concentration intracellulaire de la forme
monophosphate qui ensuite inhibe sélectivement l’ADN polymérase (3).
2.5. Famciclovir :
Le famciclovir est un dérivé diacétate ester du 6-désoxy-penciclovir. Après
administration orale, famciclovir est rapidement absorbé et converti en 6désoxypenciclovir par des estérases présentes au niveau de la barrière intestinale
puis en penciclovir grâce à l’aldhéhyde oxydase hépatique (3).
143
2.6. Cidofovir :
L’affinité pour l’ADN polymérase virale plus grande que pour les ADN
polymérases cellulaires explique l’action antivirale de cette molécule.
Le cidofovir diphosphate (DP) entre en compétition avec le substrat naturel
(la désoxycytidine triphosphate [TP]) pour perturber l’élongation de la chaîne
d’ADN par l’ADN polymérase virale en agissant comme un terminateur de
chaîne. Cependant, le cidofovir-DP nécessite deux incorporations successives
pour inhiber efficacement l’élongation de la chaîne d’ADN (3).
2.7. La brivudine :
Tout comme l'ACV et les autres analogues de nucléosides, elle est d'abord
phosphorylée par la TK et ensuite par les kinases cellulaires pour former la
brivudine triphosphate. La forme active est un inhibiteur compétitif de l'ADN
pol viral qui provoque la terminaison de la synthèse d'ADN.
2.8. Le docosanol :
Le docosanol et l'ACV exercent un effet synergique in vitro.
3. Pharmacologie et toxicité :
3.1. Biodisponibilité :
L’ACV et le PCV se caractérisent d’abord par une biodisponibilité faible,
variable et dose-dépendante.
C’est pourquoi, dans chaque cas, il a été développé des promédicaments
destinés à améliorer leur résorption orale. C’est ainsi qu’il existe désormais le
ValACV qui est un valyl ester d’ACV et le FCV ou diacétyl-6-désoxy- PCV
(141).
144
Ces deux molécules améliorent considérablement la biodisponibilité de
l’ACV qui passe à 54 % et celle du PCV qui approche les 77 % (142).
L’aciclovir possède une faible biodisponibilité (entre 15 et 35 %) par voie
orale contrairement à sa prodrogue, le valaciclovir, la forme ester de L-valine de
l’aciclovir (Zélitrex®) qui est mieux assimilé per os avec une biodisponibilité
supérieure à 50 %. Le valaciclovir est transformé en aciclovir au niveau
hépatique et intestinal par une enzyme de type hydrolase (3).
La biodisponibilité de l'ACV oral est encore plus faible chez les patients
immunodéprimés. Les niveaux d'ACV dans le plasma après l'injection
intraveineuse augmentent proportionnellement à la dose (15).
Le famciclovir a été développé comme le valaciclovir pour compenser la
faible biodisponibilité du penciclovir par voie orale. Le famciclovir est un dérivé
diacétate ester du 6-désoxy-penciclovir. Après administration orale, famciclovir
est rapidement absorbé et converti en 6-désoxypenciclovir par des estérases
présentes au niveau de la barrière intestinale puis en penciclovir grâce à
l’aldhéhyde oxydase hépatique.
La forme orale du cidofovir possède une très faible biodisponibilité du fait
de la présence du groupement phosphate. Le cidofovir est sous forme
dianionique au pH physiologique, ce qui interfère avec son passage au travers de
la barrière intestinale. Actuellement, une prodrogue est en cours de
développement pour pallier cet inconvénient (3).
3.2. Distribution :
Il n’apparait pas de différences significatives dans la distribution corporelle
de ces médicaments, leur liaison aux protéines plasmatiques est particulièrement
145
faible et leur volume de distribution a été évalué à 50-60 L environ (de l’ordre
de 0,7 L/kg), ce qui correspond globalement au volume de l’eau corporelle
totale. L’ACV diffuse dans le liquide céphalorachidien où ses concentrations
atteignent environ 50 % de leur valeur plasmatique; la diffusion au niveau
central du PCV n’est pas connue (141).
Le PFA diffuse dans les tissus. Sa demi-vie de distribution est de l'ordre de
2 à 4 heures chez les patients à fonction rénale normale. Il est fortement fixé au
niveau de l'os et faiblement au niveau des protéines plasmatiques (< 20 %). Il
passe dans le LCR et des concentrations de l'ordre de 10 à 70 % de la
concentration plasmatique ont été retrouvées chez les patients infectés par le
VIH. Le volume de distribution total est de 5 l/kg (142).
3.3. Métabolisme :
La transformation des promédicaments (ValACV et FCV) en principes
actifs se fait dans le foie, mais en utilisant des enzymes cytosoliques différentes
pour chacune des molécules. Une fois formés, 1’ACV et le PCV ne sont que peu
métabolisés et leur élimination se fera presque totalement sous forme inchangée.
Les quantités de métabolites retrouvées ne dépassent pas 10 à 15 % de la dose
administrée pour 1’ACV et 3 % pour le PCV. Chez l’insuffisant hépatique, la
conversion de FCV en PCV n’est pas altérée mais ralentie, avec un T max
doublé. L’aire sous la courbe et la demi-vie restant inchangées, il n’est pas
nécessaire de modifier la posologie. Le même phénomène s’applique au
ValACV.
Le CDV pénètre dans les cellules, par un mécanisme d'endocytose, où il est
phosphorylé en monophosphate de CDV et ensuite en diphosphate de CDV. Les
effets antiviraux prolongés du CDV sont dus à la demi-vie de ses métabolites ; le
146
diphosphate de CDV subsiste à l'intérieur des cellules avec une demi-vie de 1765 heures et un dérivé phosphate-choline du CDV a une demi-vie de 87 heures.
Le PFA n'est pas métabolisé dans l'organisme. Il est actif sur tous les
herpesvirus, et n'ayant pas besoin d'être phosphorylé (141).
3.4. Élimination :
La demi-vie de l'ACV dans le plasma est d'environ 3 heures. Il s'élimine
principalement par les reins. Les patients souffrant de déshydratation ou de
problèmes rénaux peuvent développer une toxicité réversible aux cristaux
d'ACV se formant dans les reins (15).
Le PCV s’élimine aussi par voie rénale. Sa demi-vie plasmatique est de 2 à
2.5h mais peut atteindre 10 h chez l’insuffisant rénal sévère. Une adaptation de
posologie est donc recommandée en cas d’insuffisance rénale.
Après administration intraveineuse, le foscarnet n’est pas métabolisé et est
éliminé tel quel par la voie rénale.
La demi-vie plasmatique terminale est en moyenne de 80 heures. Le PFA
est dialysable.
Le CDV est éliminé principalement par voie rénale sous forme inchangée
(3) (141).
Bien que sa demi-vie soit de 2 heures dans le sérum, elle est de 65 heures
au niveau intracellulaire.
Chez les patients ayant une fonction rénale normale, 80 à 100 % de la dose
intraveineuse est retrouvé dans les urines sous forme de CDV inchangé dans les
24 heures. Aucun métabolite du CDV n'a été décelé dans le sérum ou les urines
des patients (142).
147
3.5. Toxicité :
3.5.1. Toxicité de l'aciclovir :
L'utilisation répandue de l'ACV depuis plus de 25 ans chez les patients
immunocompétents et immunodéprimés démontre qu'il est très bien toléré.
Cet antiviral est très efficace et exceptionnellement toxique à fortes doses ou chez
les insuffisants rénaux. Chez le nouveau-né, la demi-vie d’élimination est plus longue
que chez l’adulte et l’élimination rénale ralentie du fait de l’immaturité des fonctions
rénales. D’autre part, l’accumulation de l’aciclovir chez les nouveau-nés peut être
responsable d’un phénomène de neurotoxicité (3).
Certaines réactions peuvent apparaître au niveau du site de l'injection
intraveineuse et il peut parfois causer des maux de tête et des nausées. Bien que ce soit
très rare, l'ACV peut être neurotoxique et causer des tremblements, de la confusion, de
la léthargie, de l'agitation, des hallucinations, de la dysarthrie, de l'ataxie, de l'hémiparesthésie et des convulsions. Ces symptômes sont réversibles et s'observent
généralement dans les 24 à 72 heures après le début de l'administration de l'ACV
lorsque son niveau dans le plasma est élevé (15).
L’ACV a pour principal effet indésirable potentiel une néphropathie par
cristallisation de la molécule dans les tubules rénaux. Cette toxicité rénale rare,
est en général favorisée par des facteurs de risques de la néphrotoxicité (135) :
 doses élevées ;
 insuffisance rénale préexistante ;
 apports hydriques insuffisants ;
 perfusion intraveineuse trop rapide (susceptible de conduire à des pics
plasmatiques élevés).
148
La concentration tissulaire rénale peut atteindre 10 fois les valeurs de
concentration plasmatique. L’ACV est soluble dans l'eau et la cristallisation peut
se produire dans les tubes collecteurs lorsque sa concentration urinaire dépasse
sa concentration maximale de solubilité (1,3 mg/ml). Ce phénomène peut
induire une insuffisance rénale de type obstructif.
La très grande majorité des accidents rénaux sont décrits après
administration intraveineuse. Très rarement, elle peut se manifester au décours
d'une administration orale.
La majorité des observations concerne des épisodes d'insuffisance rénale
aigue avec une augmentation importante de la créatinine, chez des patients
plutôt âgés, plus rarement chez l’enfant. La survenue de l'insuffisance rénale est
assez rapide après le début d'un traitement par voie intraveineuse (1 à 2 jours
après le début du traitement) à des doses variant de 7,5 à 15 mg/kg/8 h. La
toxicité peut se limiter à une cristallurie (cristaux d'ACV) sans augmentation de
la créatinine (143) (144).
3.5.2. Toxicité du valaciclovir :
Tout comme l'ACV, le ValACV est très bien toléré chez les patients (15).
En effet, le valaciclovir peut avoir les mêmes effets indésirables que
l’aciclovir. Il a été signalé chez des patients immunodéprimés de rares cas de
microangiopathie thrombolique survenus lors de posologies élevées (8 g/j)
(135).
3.5.3. Toxicité du Foscarnet :
Du fait de son élimination urinaire par filtration glomérulaire et sécrétion
tubulaire ; la toxicité du foscarnet est principalement rénale par altération des
149
tubules. Ce qui nécessite, avant l’administration de la molécule, une hydratation
systématique par voie intraveineuse et une surveillance attentive de la fonction
rénale pendant toute la durée du traitement (135).
L’insuffisance rénale est habituellement régressive sur une dizaine de jours
après l’arrêt du médicament mais dans certains cas, le retour de la créatininémie
à la normale ou aux chiffres de base peut prendre quelques mois, notamment
chez les sujets ayant une insuffisance rénale préexistante.
La cristallurie : le PFA peut précipiter avec le calcium dans la lumière
tubulaire et entrainer une obstruction tubulaire qui peut être à l’origine d’une
insuffisance rénale.
Les autres effets secondaires sont :
 Troubles gastro-intestinaux : nausées, vomissements, diarrhée, pancréatite.
 Élévation de l'amylase sérique.
 Ulcérations génitales : il s'agit de lésions uniques ou multiples qui
disparaissent à l'arrêt du traitement (71).
 Rarement
:
convulsions,
anémie,
céphalées,
vertiges,
asthénie,
thrombophlébite, allongement de l'intervalle QT pouvant être à l'origine de
troubles du rythme cardiaque (142).
3.5.4. Famciclovir :
Les effets indésirables sont rares, comparables à ceux de l'ACV et du
ValACV.
150
3.5.5. La brivudine :
Elle est disponible seulement dans certains pays pour le traitement du
VHS-1 étant donné certaines préoccupations en rapport avec sa toxicité (145)
(146).
3.5.6. Le docosanol :
Le docosanol possède peu d'effets secondaires et a l'avantage d'être actif
contre les souches résistantes à l'ACV. Le docosanol et l'ACV exercent un effet
synergique in vitro (15).
3.6. Interactions médicamenteuses :
3.6.1. Aciclovir et Cidofovir :
L'association
de
l’ACV
à
doses
élevées
avec
des
traitements
néphrotoxiques, doit être prise en compte et justifie une surveillance régulière de
la fonction rénale (majoration de la néphrotoxicité) (147).
3.6.2. Valaciclovir :
L’absorption digestive du valaciclovir n'est pas modifiée par les topiques
gastro-intestinaux. Par ailleurs, l'association de valACV à doses élevées avec des
traitements néphrotoxiques, notamment immunosuppresseurs, doit être prise en
compte et justifie une surveillance régulière de la fonction rénale (142).
3.6.3. Foscarnet :
L'administration de médicaments néphrotoxiques potentialise la toxicité
rénale
du
PFA
l'administration
(aminosides,
concomitante
amphotéricine
de
médicaments
B,
pentamidine
hypocalcémiants
pentamidine accentue le risque d'hypocalcémie sous PFA (142).
151
IV)
et
et
de
Précautions d'emploi : Surveillance de la calcémie et supplémentation si
nécessaire.
3.6.4. Famciclovir :
Malgré le nombre limité d'études d'interaction réalisées, le risque de
survenue d'une interaction médicamenteuse avec le FCV apparaît faible (147).
4. indications du traitement des différentes manifestations de
l’herpès :
4.1. Traitement de l’herpès du nouveau-né :
Les infections par l'un des VHS chez les nouveaux-nés étaient initialement
traitées par la vidarabine, mais l'ACV intraveineux l'a rapidement remplacée
étant donné sa facilité d'administration et ses effets secondaires réduits pour une
efficacité comparable (148).
C’est une urgence thérapeutique, même dans les herpès initialement
localisés sous forme de vésicules cutanées en bouquet au niveau de la
présentation (de la tête ou du siège), en raison de la fréquence, de la rapidité et
de la gravité d’une dissémination secondaire. Par ailleurs, il faut savoir évoquer
l’herpès néonatal en l’absence de vésicules, et commencer le traitement devant
certains troubles neurologiques ou même respiratoires chez le nouveau-né. En
raison de résultats bien imparfaits, la mortalité à 1 an reste de 61 % pour une
forme disséminée et de 14 % pour une forme localisée à l’encéphale, avec un
développement normal à 3 ans chez 65 % et 45 % seulement des survivants à
ces deux formes (149).
152
La gravité de l’herpès néonatal et les risques élevés de mortalité ou de
séquelles neurologiques imposent un traitement précoce sans attendre la
confirmation virologique (ACV intraveineux 60 mg/kg × 21 jours dans les
formes neurologiques et disséminées, 14 jours dans la forme localisée). Un
traitement présomptif est proposé chez le nouveau-né qui présente une
méningite ou une méningoencéphalite d’allure virale, lorsque le père ou la mère
ont des antécédents d’herpès génital, avec la même posologie recommandée
pour le traitement curatif. Ce traitement présomptif sera interrompu si
l’évolution et les résultats virologiques infirment le diagnostic (41).
L’ACV est le traitement de choix. Il empêche la multiplication virale, mais
n’élimine pas le virus des corps cellulaires où il loge (150).

De bons résultats avec l’aciclovir per os malgré un risque :
Une étude américaine de phase III a permis de tester l’intérêt d’un
traitement par aciclovir par voie orale après une infection herpétique néonatale
chez des enfants plusieurs mois après leur naissance. 74 nouveau-nés atteints
d’herpès néonatal d’abord traités par aciclovir par voie intraveineuse durant 3
semaines après la naissance ont ainsi participé à cette étude et ont reçu ensuite
soit de l’aciclovir par voie orale pendant les six premiers mois de leur vie, soit
un placebo.
Les résultats sont satisfaisants car ils montrent une amélioration
significative du développement psychomoteur des enfants traités au long cours
par aciclovir durant la première année de vie par rapport à ceux traités par
placebo.
153
Les effets secondaires de ce traitement ne sont cependant pas négligeables
puisque des épisodes de neutropénie sont observés dans le groupe traité par
aciclovir au long cours. Il semble donc judicieux de traiter pendant les six
premiers mois de vie les nouveau-nés atteints d’herpès néonatal afin de favoriser
leur développement (151).
4.2. Traitement de l’encéphalite herpétique postnatale :
Lorsqu'une infection du SNC par l'un des VHS est suspectée, une initiation
rapide du traitement antiviral est d'une importance capitale pour obtenir des
résultats positifs (15).
Le traitement réduit la mortalité à 6 mois à 28 %, ce qui est encore trop.
Pour donner au malade toutes ses chances de guérison complète, il doit débuter
dès que le diagnostic est évoqué, lors de l’admission à l’hôpital, sans attendre le
retour du résultat de la PCR sur le liquide céphalorachidien. Ici aussi ont été
préconisés une augmentation des doses initiales d’ACV intraveineux (portées à
15 mg/kg/8 h, voire 20 mg/kg/8 h pour certains, si la clairance de la créatinine le
permet), une prolongation du traitement intraveineux sur 21 jours, et un relais
oral sur 3 à 4 mois (152).
La durée optimale du traitement n'est pas clairement établie, mais comme
la majorité des survivants peuvent souffrir de séquelles neurologiques, une
thérapie plus longue est souvent préférée, spécialement chez les individus
immunodéprimés.
La thérapie devrait être prolongée tant et aussi longtemps que le PCR sur
les prélèvements de LCR reste positif pour l'un des VHS. Plusieurs facteurs
peuvent influencer l'efficacité du traitement, dont l'âge, l'état de conscience et la
154
durée de l'encéphalite (153). De plus, pour obtenir un résultat favorable, il faut
que le traitement soit initié avant l'état semi-comateux ou le coma (34). Des
rechutes sont possibles et peuvent survenir entre 1 semaine et 3 mois suivants la
fin du traitement intraveineux à l'ACV. Il est suggéré que l'administration de
VACV par voie orale durant cette période critique de 3 mois ait un effet
bénéfique à long terme, mais cela doit encore être validé (15).
4.3. Traitement de l’herpès oral :
Primo-infection (gingivostomatite herpétique).
Traitement par voie générale : le traitement antiviral doit être entrepris dès
que le diagnostic clinique est évoqué.
L’aciclovir a fait la preuve de son efficacité (grade A). La voie orale est
utilisée chaque fois que cela est possible (200 mg x 5 par jour). Chez l’enfant de
moins de 6 ans seule la suspension buvable est utilisée. Chez l’enfant de plus de
2 ans la posologie est identique à celle de l’adulte.
La voie intra-veineuse est utilisée chaque fois que l’importance des lésions
rend la voie orale impossible (5 mg/kg x 3 par jour). Chez l’enfant de plus de 3
mois la posologie peut être ajustée en fonction de la surface corporelle
(250 mg/m2 toutes les 8 heures). La durée du traitement est de 5 à 10 jours.
Ce traitement doit être accompagné si nécessaire de mesures de réhydratation.
Traitements locaux : l’adjonction d’un traitement local n’a pas d’intérêt
démontré (23).
Lorsque le traitement est initié dans les 72 heures après l'apparition des
premiers symptômes, l'ACV diminue la durée des signes cliniques et de
l'excrétion virale (154).
155
4.4. Traitement de l’herpès oculaire :
Les kératites herpétiques (KH) et leur prise en charge représentent souvent
pour le praticien une situation délicate car, du choix des traitements dépendent
en partie l’évolution et le pronostic. La meilleure connaissance des phénomènes
pathogéniques mis en jeu, ainsi que la diversité des solutions thérapeutiques
potentielles ont permis, au cours des 30 dernières années, d’améliorer
considérablement la prise en charge de ces kératites. Il est désormais classique
de bien différencier les formes cliniques pour le choix du traitement optimal lors
de la phase aiguë, et d’analyser précisément l’histoire de la maladie pour guider
l’attitude préventive (115).

Les moyens thérapeutiques pour la prise en charge des kératites
herpétiques
 Les traitements symptomatiques
 Le débridement
Le débridement est le geste mécanique de référence dans la prise en charge
des KH épithéliales. Il permet de réduire la charge virale présente dans la
cornée, ce qui permet d’accélérer la guérison en synergie des traitements
antiviraux.
 Les mydriatiques atropiniques
Les mydriatiques atropiniques sont utiles pour réduire la douleur ciliaire au
cours des formes épithéliales et/ou endothéliales des KH. On peut aussi les
prescrire dans les formes stromales, notamment dans les premiers jours, si
l’inflammation est très importante.
156
 Les larmes artificielles
Les larmes artificielles et toutes autres solutions de lavage oculaire sont
utiles à deux étapes de la maladie oculaire herpétique : pendant la phase aiguë
des atteintes épithéliales pour réduire la charge virale sur la cornée, et donc
l’inflammation qui en résulte, et pendant les périodes de quiescence des formes
récidivantes, quelle que soit la localisation.
 Les antiseptiques ou antibiotiques
Les antiseptiques ou antibiotiques sont parfois utilisés en période aiguë des
KH épithéliales dans la crainte d’une surinfection bactérienne. Cette éventualité
est très rare en pratique.
 Le pansement oculaire
Le pansement oculaire est souvent utile dans les premiers jours pour
participer à la réduction de la douleur, avec les atropiniques (115).
 Les antiviraux topiques
On dispose depuis longtemps de préparations topiques d’antiviraux
antiherpétiques montrés actifs : l’ACV en pommade à 3 %, le ganciclovir en gel
à 0,15 %, le PCV en pommade à 3 % (71).
Le développement d’antiviraux plus sélectifs a permis d’obtenir des
médicaments actifs et peu toxiques. L’aciclovir est rapidement résorbé au niveau
de l’épithélium cornéen. Les concentrations en principe actif dans l’humeur
aqueuse sont supérieures aux concentrations virostatiques. Les méthodes
analytiques n’ont pas permis de déceler l’aciclovir dans la circulation générale,
mais quelques traces ont été retrouvées dans l’urine. L’aciclovir est disponible
en pommade ophtalmique à 3 % (77).
157
Le ganciclovir est aussi une pro-drogue, n’a aucune toxicité systémique, en
particulier hématologique ou rénale, n’a été rapportée dans les séries publiées.
Son avantage par rapport aux autres antiviraux est sa très bonne pénétration
intracellulaire et intracornéenne, comme en témoigne la faible concentration en
ganciclovir du gel.
 Les antiviraux systémiques et traitements adjuvants
L’adjonction au traitement antiviral topique d’un traitement antiviral oral
(par exemple, VACV) est pratiqué par certains. L’association de corticoïdes
locaux, qui sont contre-indiqués pour les kératites superficielles (risque de
perforation cornéenne), est au contraire conseillée dans les formes stromales et
dans la nécrose rétinienne aiguë.
La nécrose rétinienne aiguë, de par sa gravité, exige la mise en route en
urgence d’un traitement antiviral intraveineux par ACV, voire par CDV si les
fonctions rénales le permettent. L’administration d’ACV oral, réduit le risque de
récidives, ce qui est particulièrement intéressant dans les kératites stromales
dont on a vu que la répétition peut conduire à la cécité. Le VACV, à bonne
pénétration oculaire, est également utilisable. Ainsi, la prise en charge de
l’herpès oculaire, souvent délicate, est à faire en milieu spécialisé mais il
appartient au médecin généraliste d’en reconnaître l’urgence et d’éviter la
perforation cornéenne par l’administration inconsidérée de corticoïde sur un œil
rouge (7) (77).
158
4.5. Traitement de l’herpès génital :
4.5.1. Traitement de la primo-infection :
Le traitement devrait être initié le plus rapidement possible pour diminuer
l'excrétion virale et la durée des symptômes (155) (156).
Les molécules dont l’efficacité a été démontrée dans le traitement de
l’herpès génital (HSV-1 et HSV-2) sont l’aciclovir, le valaciclovir et le
famciclovir/penciclovir. Le famciclovir est la prodrogue du penciclovir.
Cependant, il n’a pas l’AMM en France (157).
Le traitement symptomatique comporte des bains de siège aseptisants, suivi
d’un séchage doux puis l’application de crèmes émollientes voire d’une
pommade anesthésiante sur les lésions. Un sondage urinaire peut être nécessaire
pendant les premiers jours du soin.
Recommandations thérapeutiques Herpès génital : primo-infection et
premier épisode clinique
Aciclovir per os : 200 mg x 5/j ou 400 mg x 3/j (IV : 5 mg/ kg toutes les 8
h) pendant 7 à 10 jours. En aucun cas, ce traitement ne prévient la survenue
ultérieure de récurrences.
Ou valaciclovir à la dose de 500 mg x 2/j per os pendant 10 jours (44).
L’aciclovir oral a fait la preuve de son efficacité sur la douleur, le délai de
guérison et la durée du portage viral (23).
Le traitement per os est équivalent au traitement par voie intraveineuse et il
n’y a aucun bénéfice à associer un traitement par voie locale à un traitement par
voie générale.
159
 Traitements Topiques
L’aciclovir en crème a une activité bien moindre que lorsqu’il est prescrit
per os et n’apporte pas un bénéfice suffisant pour être cliniquement significatif.
En pratique, les traitements topiques n’ont qu’une place limitée dans l’arsenal
thérapeutique de l’herpès génital (157).
4.5.2. Traitement des récurrences :
Les récurrences sont moins intenses et d’une durée plus brève que les
primo infections. Le bénéfice d’un traitement par voie orale, de ces poussées a
cependant été démontré par plusieurs études. Le traitement est d’autant plus
efficace qu’il est pris précocement lors des prodromes ou au tout début des
lésions (135).
 Herpès génital : récurrences :
Aciclovir, valaciclovir sont efficaces dans cette indication, mais n’ont
d’intérêt que dans les épisodes potentiellement importants et/ou prolongés.
L’efficacité dépend de la rapidité d’instauration du traitement, dès
l’apparition des prodromes.
Aciclovir (200 mg x 5/j) per os pendant 5 jours.
Ou valaciclovir (500 mg x 2/j) per os pendant 5 jours (157).
160
4.5.3. Traitement suppressif :
Un traitement suppressif peut être proposé quand le nombre de récurrences
est au moins de 6 par an. Cependant, l’indication est également fonction du vécu
de la maladie par le patient et de son adhésion au principe d’un traitement au
long cours. Quand il est accepté et suivi, le traitement suppressif améliore
significativement la qualité de vie des patients (135).
Une prise quotidienne d’un comprimé de VACV (500 mg) ou ACV 2 cp ×
2 par jour pendant un an. Ce traitement continu permet de diminuer l’excrétion
symptomatique (93%) et l’excrétion asymptomatique du virus (75%) (71).
Un arrêt au bout de 6 à 12 mois permet de juger de ce qu’est devenue
l’évolutivité spontanée de cet herpès et de réajuster éventuellement la posologie.
4.6. Traitement de l’herpès de l’immunodéprimé :
Le traitement curatif nécessite sur ce terrain la voie veineuse dans les
formes sévères. Chez les greffés d’organes (greffe de moelle), un traitement
préventif systématique est la règle en raison de son efficacité. Le traitement est
donné dès la greffe pour une durée minimale de 2 à 3 mois jusqu’au début de la
reconstitution immunitaire. L’ACV est administré par voie intraveineuse
pendant les 3 premières semaines (250 mg/m2 2 fois par jour chez l’enfant, puis
relais per os à la dose de 200 mg 4 fois par jour). En cas de résistances à l’ACV,
le traitement alternatif de choix est le foscarnet dont le mode d’action et le
mécanisme de résistance sont différents. Enfin, le cidofovir pourra être proposé
en perfusion une fois par semaine à la dose de 5 mg/kg. Une surveillance
attentive de la fonction rénale s’impose (41).
161
L'ACV, le VACV et le FCV oral sont aussi efficaces et pourraient servir de
thérapie suppressive chez les patients immunodéprimés. Cette thérapie est
particulièrement importante chez les patients qui reçoivent une chimiothérapie
ou subissent une immunosuppression pour une transplantation d'organe (158).
Chez les patients infectés par le VIH, peu ou pas immunodéprimés, les
poussées d’herpès, qu’elles soient orofaciales ou génitales, ne présentent pas de
caractéristiques particulières par rapport aux patients immunocompétents.
Les stratégies thérapeutiques seront donc les mêmes concernant le
traitement d’une récurrence ou les modalités du traitement suppressif.
Par contre, en cas d’immunodépression profonde, les lésions herpétiques
sont plus souvent sévères et tendent à la chronicité. Dans ces cas, il est habituel
d’augmenter la posologie et la durée du traitement (par aciclovir ou valaciclovir)
jusqu’à cicatrisation des lésions (135).
4.7. Formes particulières :
 Syndrome de Kaposi-Juliusberg :
Il doit être traité par aciclovir. L’aciclovir chez l’enfant est utilisé à la dose
de 5 mg/kg/8 h par voie IV.
 Érythème polymorphe récidivant :
Un traitement continu d’aciclovir, 400 mg x 2/j per os pendant 6 mois, peut
prévenir les poussées d’érythème polymorphe dues à l’herpès (grade A), pas
d’AMM dans cette indication (23).
162
5. différents traitements :
Les tableaux 4 et 5 résument les différentes situations cliniques fréquentes
et rares et les traitements (agent, posologie et durée) proposés (159) (160).
Les niveaux de preuve (I : études randomisées, comparatives, en double
insu, sur large échantillonnage, II : études de cas ou de séries de cas, III :
opinion d'experts) sont mentionnés pour chaque option de traitement (161).
163
Tableau 4. Traitement épisodique des manifestations dermatologiques fréquentes à HSV
(107).
Entité :
Traitement et dosage :
Abstention
Primo-infection orolabiale à
HSV-1
chez le sujet
immunocompétent
Primo-infection orolabiale à
HSV-1 chez le sujet
immunodéprimé
Herpès labial récurrent
Primo-infection génitale chez le
sujet immunocompétent
Primo-infection génitale chez le
sujet
immunodéprimé
Niveau de preuve :
III
ACV sirop 15 mg/kg × 5/j, 7 j
I
ACV IV 5 mg/kg/8 h, 7 à 10 j
(cas sévères)
Désinfection (avec ou sans
anesthésiques) des lésions
cutanées et orales
Antalgiques si nécessaire
I
ACV IV 10 mg/kg/8 h, 7 à 10 j
III
III
II
Désinfection (avec ou sans
anesthésiques) des lésions
cutanées et orales
Antalgiques si nécessaire
III
Abstention
III
Désinfection locale (avec ou sans
anesthésie locale)
ACV, PCV, n-docosanol en
crème, × 5/j
ACV PO 200 mg × 5/j, 5 j
II
I
I
I
FCV PO 125 mg × 1/j, 3–5 j
II
VCV PO 500 mg × 2/j, 3–5 j
II
ACV PO 200 mg × 5/j, 10 j I
I
ACV IV 5 mg/kg/8 h, 10 j I
I
VCV PO 500 mg × 2/j, 10 j I
I
FCV PO 250 mg × 3/j, 10 j
II
ACV IV 10 mg/kg/8 h, 7–10 j
III
Désinfection (avec ou sans
anesthésiques) des lésions
cutanées et orales
Antalgiques si nécessaire
III
164
III
Tableau 5. Traitement épisodique des manifestations dermatologiques rares à HSV
(107).
Entité :
Herpès néonatal
Traitement et dosage :
Niveau de preuve :
ACV IV 20 mg/kg/8 h, 10–21 j
I, II
ACV PO 2 g/j 10 j
I
ACV PO 200 mg × 5/j, 5 j
III
VCV PO 500 mg × 2/j, 5 j
III
FCV PO 250 mg × 2/j, 5 j
III
Panaris herpétique
ACV PO × 5/j, 5 j
I
Eczéma herpeticum
III
ACV IV 10 mg/kg/8 h, 5–7 j
ACV PO 200 mg × 5/j 5 j (peu
sévère)
III
ACV IV 10 mg/kg/8 h, 5–7 j
(sévère)
III
Érythème polymorphe et HSV
165
Résistance des HSV aux
antiviraux
166
Devant des lésions herpétiques persistantes et/ou une absence de régression
de la charge virale, alors qu’un traitement antiviral est correctement suivi, la
résistance clinique est évoquée. De nombreux facteurs peuvent être responsables
de l’inefficacité d’un traitement anti-herpétique :

Origine pharmacologique : inobservance du patient, dose insuffisante,
catabolisme augmenté, faible concentration de l’antiviral au site de
l’infection ou mauvaise diffusion de l’antiviral (LCR, humeur aqueuse,
etc.) ;

Origine immunologique : patients avec une immunodépression cellulaire
importante (patients greffés, patients infectés par le VIH, etc.) ;

Origine virologique : mutations au niveau des gènes viraux qui codent les
enzymes cibles des antiviraux antiherpétiques : le gène UL23 codant la TK
virale et le gène UL30 codant l’ADN polymérase virale (3).
1. Epidémiologie de la résistance :
Chez les patients immunocompétents, l’apparition d’une résistance à
l’ACV est peu fréquente malgré sa large utilisation (162).
En effet, la prévalence de souches résistantes aux anti-herpétiques est très
faible et concerne principalement l’aciclovir. En France, la prévalence de la
résistance était de 0,2 à 0,5 % en 2004. D’autres études conduites en Europe ou
aux États-Unis révèlent également des taux inférieurs à 1 % (de 0,1 à 0,7 %)
chez des patients sans altération du système immunitaire.
Dans une cohorte de patients immunocompétents, Duan et al. ont rapporté
une prévalence plus élevée, atteignant 6,4 %, lors d’épisodes cliniques de
kératites herpétiques.
167
Chez les patients immunodéprimés, cette prévalence varie de 2,5 à 11 %
suivant le type d’immunosuppression considérée : de 3,5 à 7 % chez les patients
infectés par le VIH, de 2,5 à 10 % chez les patients greffés d’organes solides et
de 4 à 11 % chez les patients greffés de cellules souches hématopoïétiques
(CSH).
Les facteurs favorisant la sélection et l’apparition de mutants résistants
sont le degré d’immunosuppression, l’utilisation prolongée de traitements
prophylactiques ou curatifs anti-HSV et la présence de lésions extensives et
persistantes associées à une production virale intense (3).
Les HSV résistants sont le plus souvent isolés au cours d’infections
génitales. Quelques cas d’infections orolabiales dues à des souches résistant à
l’ACV ont cependant été décrits.
Les souches ACV-R sont résistantes à tous les nucléosides dont
l’activation, comme l’ACV, est dépendante de la TK virale (ValACV, FCV,
PCV, et ganciclovir) (162).
2. Mécanisme de la résistance :
La résistance à l’ACV peut être due à une perte totale de l’activité de la TK
(TK déficient), une altération de la TK (TK altérée) ou une altération de l’ADNpolymérase (ADNpol altérée). L’altération ou l’absence de TK se rencontre plus
fréquemment en clinique, et concerne 95 % des cas de résistance parce que la
TK n’est pas indispensable à la réplication virale contrairement à l’ADNpolymérase. La présence de mutations sur l’un de ces deux gènes est à l’origine
d’une modification de leur fonctionnalité (108).
168
Les autres antiviraux foscarnet et cidofovir sont également concernés, mais
la description de souches résistantes est plus récente et plus rare. La TK virale
(gène UL23) est impliquée dans la primophosphorylation de l’aciclovir,
cependant, c’est l’ADN polymérase (gène UL30) qui constitue la cible virale de
cet antiviral.
Dans 95 % des cas de résistance à l’aciclovir, ce sont des mutations dans le
gène de la TK qui sont détectées et qui confèrent la résistance (3).Les mutations
observées dans le gène de l’ADN polymérase, quant à elles, peuvent être
impliquées dans la résistance à l’aciclovir, au foscarnet, au cidofovir ou à des
résistances croisées (163).
a. Mutations localisées sur le gène de la TK :
Les mutations qui surviennent sur le gène de la TK peuvent être des
additions ou délétions ou bien des substitutions de nucléotides. Dans 50 % des
cas de résistance impliquant la TK, les mutations sont constituées par une
addition ou par une délétion de nucléotides. Ces additions ou délétions
surviennent fréquemment sur des séquences d’homopolymères riches en
guanines (G) ou cytidines (C), plus rarement en adénines (A). Un mauvais
alignement des paires de bases est probablement à l’origine de ce mécanisme
mutationnel et l’ADN pol n’insèrerait pas, au niveau de ces homopolymères, le
nucléotide adéquat. Ces séquences répétitives constituent des points chauds pour
la survenue de mutations sur le gène de la TK et cela quelle que soit leur
localisation par rapport aux sites catalytiques. Le taux de mutations est
proportionnel au nombre de nucléotides successifs identiques. Les deux
homopolymères les plus longs du gène de la TK d’HSV1, constitués de sept G
au niveau des codons 145 et 146, et de six C localisés au niveau des codons 184
169
et 185 subissent ainsi fréquemment des insertions ou des délétions. La mutation
la plus décrite jusqu’à présent dans des isolats cliniques résistant à l’ACV est
localisée au niveau des codons 145–146. L’addition ou la délétion d’un
nucléotide conduit à un décalage du cadre de lecture entraînant, lors de la
traduction, la synthèse d’une protéine non fonctionnelle, tronquée ou allongée
(108).
Les mutants TK déficients les plus fréquents, n’ont plus d’activité TK, ils
ont un pouvoir pathogène atténué du fait de leur incapacité à créer une infection
latente et à se réactiver. Ils ne sont donc pas impliqués dans les formes
récurrentes d’herpès (110).
b. Mutations localisées sur le gène de l’ADN-polymérase :
Les souches résistant aux antiviraux comportent des substitutions de bases
dans les régions conservées (II, III, VI) ou plus rarement dans les régions non
conservées (entre I et VII) du gène de l’ADN pol. La résistance des HSV faisant
suite à des mutations localisées sur le gène de l’ADN pol reste rare. La plupart
de ces souches résistantes ont été sélectionnées au laboratoire. Les mutations
survenant sur le gène de l’ADN pol peuvent être à l’origine d’une résistance au
PFA, d’une double résistance à l’ACV et au PFA et parfois d’une résistance
isolée à l’ACV. La région I de la sous-unité Pol inclut un motif Tyr–Gly–Asp–
Thr–Asp–Ser largement conservé dans la sous-famille des alphaherpesvirinae
qui est indispensable au maintien de la sensibilité aux antiviraux. Les régions II
et III regroupent la plupart des mutations associées à la résistance à l’ACV et au
PFA. Notamment, la mutation Ser724Asn (région II) est la plus fréquemment
décrite et elle est à l’origine d’une double résistance ACV–PFA (108).
170
Les mutants ADN pol sont beaucoup plus rares. Les quelques souches dont les
gènes ont été séquencés présentent des substitutions ponctuelles sur un nucléotide,
dans une région conservée, qui induisent une modification d’un acide aminé. Toutes
ces analyses génétiques du support de la résistance des HSV aux antiviraux ont
montré:
1. Le polymorphisme du gène TK, plus important pour HSV1 que pour HSV2.
2. La fréquence des mutations de ce gène dont le nombre n’est sans doute pas fini
et dont les conséquences sur le pouvoir pathogène, et la réactivation sont variées. Ceci
complique la détection génétique rapide des souches ACV – R et justifie le suivi
épidémiologique moléculaire des souches résistantes in vitro et in vivo.
3. La résistance à l’ACV et produits dérivés amène à utiliser des antiviraux ayant
un autre mécanisme d’action, en particulier le PFA actif sur l’ADN pol. Il en résulte
que les mutations ADN pol peuvent être sélectionnées non seulement par l’ACV
(rares) mais aussi par le PFA (fréquentes). Leur analyse génétique est encore débutante
(110).
3. Facteurs de risque d'acquisition de cette résistance :
Les principaux facteurs de risque d'acquisition de cette résistance sont un
traitement antérieur par 1' ACV et un déficit profond de l'immunité cellulaire. Les
mutants résistants sont présents en quantité peu importante dans une population
sauvage et peuvent devenir dominant lors d'un traitement par ACV au long cours,
d'autant plus que celui-ci est donné à doses insuffisantes et chez des patients fortement
immunodéprimés. Ainsi, les souches résistantes à l'ACV sont isolées en moyenne
après 38 jours (10 à 54 jours) de traitement par ACV contre trois jours (1 à 28 jours)
pour les souches sensibles à l'ACV (71).
171
4. Méthodes d’étude de la sensibilité des virus herpes simplex aux
antiviraux :
a. Tests phénotypiques (163) :
Il s’agit de déterminer la CE50, c’est-à-dire la concentration d’antiviral qui
permet la réduction de moitié de la réplication virale en culture de cellules. La
méthode de « réduction du nombre de plages de lyse » (plaque reduction assay
[PRA]) est considérée comme la technique de référence pour tester in vitro la
sensibilité des HSV vis-à-vis de molécules antivirales. Une suspension
standardisée du virus à tester est inoculée à une culture de cellules adhérentes
permissives au HSV en présence de concentrations croissantes d’antiviral. Après
deux à trois jours d’incubation, la CE50 est déterminée par le dénombrement des
plages de lyse correspondant à chaque concentration d’antiviral par rapport à un
témoin sans antiviral après fixation et coloration de la nappe cellulaire.
Une courbe d’inhibition peut alors être déduite de ces valeurs et permet de
calculer la CE50 de l’antiviral à tester. Il s’agit d’une technique dont
l’interprétation est délicate compte tenu du dénombrement subjectif des plages
de lyse et de la grande variabilité inter-essai. Une souche de référence sensible
doit être testée en parallèle pour minimiser cette variabilité. Généralement, une
souche est considérée comme résistante à un antiviral lorsque la CE50 est au
moins trois fois supérieure à la valeur obtenue pour une souche sensible de
référence.
b. Tests génotypiques (164):
Actuellement, les tests génotypiques sont de plus en plus utilisés et
consistent en l’identification de mutations de résistance au niveau des gènes
172
UL23 et UL30, après comparaison des séquences nucléotidiques obtenues à des
séquences de référence.
La technique classique de séquenc¸age (dite « par terminaison de chaîne »)
permet de mettre en évidence la présence de virus variants minoritaires (seuil de
détection jusqu’à 10 à 15 % de la population virale). Ces tests génotypiques
d’étude de la résistance des HSV aux antiviraux sont plus aisément réalisés à
partir de stocks viraux. Cependant, si la charge virale est suffisante,
l’amplification et le séquençage sont possibles à partir des prélèvements
cliniques malgré la grande taille des gènes amplifiés.
Cependant, l’interprétation des résultats est délicate. En effet, l’ensemble
des mutations de résistance aux antiviraux dans les gènes codant la TK et l’ADN
polymérase reste méconnu. De plus, certaines mutations décrites dans la
littérature au niveau d’isolats cliniques n’ont pas fait l’objet d’une démonstration
formelle de leur implication dans la résistance aux antiviraux. Les gènes UL23
et UL30 peuvent aussi présenter des mutations de polymorphisme naturel, sans
aucune conséquence sur la sensibilité des isolats de HSV aux antiviraux.
173
Alternatives thérapeutiques
en cas de résistance
174
Différentes alternatives de traitement sont possibles lors d'un échec
thérapeutique ou d'une suspicion de résistance chez un patient. Bien qu'un test
phénotypique ou génotypique puisse être demandé, la première étape devrait
être de changer l'ACV oral par de hautes doses d'ACV intraveineux. Si le patient
ne répond toujours pas, l'utilisation du FOS est une excellente alternative qui
mène généralement à la réussite du traitement. En dernier recours, le CDV peut
être utilisé pour traiter les lésions ne répondant ni aux analogues des nucléosides
ni au FOS (165). Le CDV et le FOS sont associés à une importante toxicité et
devraient être utilisés avec précaution comprenant un suivi rigoureux du patient.
L’alternative thérapeutique est alors, non pas le VACV, le famciclovir ni le
ganciclovir, également dépendants de la thymidine kinase herpétique pour leur
indispensable
phosphorylation,
mais
le
foscarnet
qui,
analogue
de
pyrophosphate, agit directement sur l’ADN polymérase virale (3).

Utilisation des virus herpes simplex en thérapie génique et
oncolyse virale :
Il est impossible de ne pas mentionner les essais de thérapie génique
utilisant les HSV pour soigner certaines pathologies génétiques.
Ce sont des vecteurs de gènes qui associent deux avantages, leur large
capacité d’accueil pour les transgènes et leur neurotropisme (166) (167).
175
Perspectives thérapeutiques
176
La recherche de nouvelles molécules antivirales, au-delà des analogues de
nucléosides, concerne la famille des Herpesviridae, avec pour cibles potentielles
la protéase ou le complexe primase hélicase.
Les antiviraux actuellement disponibles sont très efficaces. Cependant, il est
nécessaire de développer de nouvelles molécules plus efficaces pour traiter les
encéphalites et les infections néonatales ainsi que les infections causées par les
souches résistantes. Quelques approches décrivant de nouvelles molécules
thérapeutiques ou prophylactiques, mais plusieurs autres inhibiteurs sont également
en développement et ciblent différentes parties du cycle infectieux incluant
l'expression des gènes très précoces, l'interaction protéine-protéine lors de la
réplication, l'assemblage, l'encapsidation, la sortie de la cellule ainsi qu'une nouvelle
classe d'inhibiteurs non-nucléosidiques ciblant l'ADN pol ou la ribonucléotide
réductase (34).
On cite :

Les inhibiteurs du complexe hélicase-primase : Il s'agit d'une
nouvelle classe d'inhibiteurs ciblant le complexe hélicase-primase des VHS (168).

Les agonistes des TLRs : Plusieurs modèles animaux ont démontré
que les agonistes des TLRs stimulent la réponse immunitaire et limitent l'infection
par les VHS. Plusieurs de ces études ont démontré l'efficacité prophylactique et
thérapeutique de différents agonistes des TLRs vis-à-vis de l'infection génitale au
VHS-2. De plus, des agonistes synthétiques ont été testés chez l'humain et ont été
très bien tolérés. Ces molécules présentent donc un potentiel intéressant, mais
plusieurs études sont encore nécessaires pour démontrer leur efficacité et sécurité in
vivo (169) (15).
177
En matière d’anti-HSV cependant, les performances remarquables de
l’aciclovir et de ses congénères, son atoxicité, son antériorité et la relative rareté en
clinique des mutants résistants laissent peu de place pour le moment à la
commercialisation de nouvelles molécules (7).
178
Prévention
179
1. Prévention de l’herpès néonatal :
Elle repose sur quatre mesures dont la mise en œuvre est d’inégale
difficulté. Les deux premières méritent d’être systématiques :
 L’éducation des futurs pères et mères pour éviter qu’ils contractent l’herpès
génital ;
 La désinfection des voies génitales maternelles avant l’accouchement
(polyvidone iodée ou chlorhexidine moussantes, par exemple);
 En revanche, les deux autres, la césarienne et l’administration d’aciclovir à
la mère et à l’enfant, ne sauraient être considérées comme anodines et
demandent du discernement clinique (7).
En effet, la conduite à tenir dépend en fait de la situation de la mère, telle
qu’elle est établie par un interrogatoire et un examen clinique minutieux des
voies génitales lors du travail. Elle est représentée dans le (Tableau. 6), inspiré
par la conférence de consensus de la Société de pathologie infectieuse de
Langue Française (SPILF) de 1993.
180
Tableau 6 : Herpès génital maternel : propositions pour éviter l’herpès néonatal (7).
Dans la situation I, la césarienne est à faire idéalement avant rupture de la
poche des eaux, sinon dans les 4 à 6 heures qui suivent. Au-delà, elle ne serait
cependant pas dénuée d’intérêt. Pourtant, même faite à temps, elle est prise en
défaut une fois sur 10, en raison d’une infection in utero par voie ascendante
transmembranaire ou par virémie transplacentaire, de sorte qu’on conseille
systématiquement le traitement de l’enfant par ACV intraveineux 20 mg/kg/8 h.
Il s’impose en cas de retard à la césarienne. Le traitement de la mère par ACV
s’impose aussi quand un herpès génital sévère fait craindre dissémination du
virus et hépatite maternelle.
Dans la situation II, on autorise l’accouchement par voie basse dès que les
lésions ne sont plus actives : « pas de lésion, pas de césarienne ». Sinon, c’est la
181
césarienne, sans ACV, sauf facteur de gravité ou cas particulier. Ces facteurs de
gravité sont la prématurité, une rupture prématurée de la poche des eaux, la pose
d’électrodes sur le scalp, d’importantes lésions cervico-vaginales, un faible titre
d’anticorps sériques anti-HSV au cas où on les doserait. Le remplacement de la
césarienne par un traitement à l’ACV est à discuter, en cas de grossesse à venir
loin d’une maternité (risque de rupture utérine) chez certaines femmes
migrantes.
Dans la situation III, la recherche hebdomadaire systématique durant le
dernier mois de gestation est abandonnée, car elle ne donne pas d’information
sur la présence ou l’absence de virus dans les voies génitales maternelles à
l’accouchement. Les résultats de la culture parviendront quelques jours plus tard
et, si positifs, l’enfant sera traité par ACV. La PCR donnerait des résultats quasi
immédiats mais sa mise en œuvre systématique poserait des problèmes de
faisabilité 24 h/24, et en terme de conduite à tenir (plus sensible que la culture,
elle n’en a pas la signification en termes d’infectiosité). On évite, sauf risque
vital, le monitorage par électrode de scalp qui a pu constituer une porte d’entrée
pour le virus, de même que forceps ou ventouse. À la naissance, on conseille
d’initier
chez
l’enfant
un
traitement
antiviral
oculaire
(pommade
ophtalmologique à l’ACV par exemple), de procéder, pour certains auteurs, à un
bain (polyvidone iodée moussante aussitôt suivi de rinçage pour éviter une
imprégnation iodée, ou chlorhexidine, et de rechercher, par inoculation en
culture de cellules, la présence de virus 24 à 36 heures après la naissance
(conjonctives, cavité buccopharyngée). Remise aux parents d’une fiche de
surveillance à domicile, sur 1 mois.
182
Quant au traitement préventif des récurrences à l’accouchement (menant à
la situation II), par ACV oral ou VACV en fin de grossesse, il a fait l’objet
d’essais. Il réduit effectivement excrétion et césarienne pour récurrences. Il
apparaît pertinent au cas où la primo-infection est survenue en cours de
grossesse. Des indications trop larges conduiraient à une généralisation de ce
traitement (un quart des personnes, dans certaines populations, ont une histoire
d’herpès génital), aux conséquences encore indéterminées. En tout cas, il ne
saurait être « systématique ».
Le traitement par ACV en cours de grossesse, théoriquement contreindiqué, n’a pas eu d’effets néfastes pour l’enfant à court terme sur 1246 cas
colligés pour l’International acyclovir pregnancy registry, mais le recul
insuffisant pour juger du long terme incite à la prudence. Chez les femmes à
antécédent d’herpès génital (situation III), ont été entrepris des essais de
traitement suspensif par ACV oral durant les dernières semaines de grossesse,
pour éviter une récidive en prepartum (passage à la situation II) et par là une
césarienne. Les conclusions sont en faveur du traitement dans le cas particulier
où la première poussée d’herpès génital est survenue durant la grossesse en
cours, mais elles sont moins claires dans le cas général où l’herpès génital est
antérieur à la grossesse. À l’avenir, c’est le VACV qu’il faudrait évaluer, mais
cela sur une très vaste échelle si l’on veut arriver à une conclusion utile, tâche
d’autant plus malaisée qu’aucun cas d’herpès néonatal n’a été observé dans le
groupe placebo des études de prophylaxie des récurrences conduites jusqu’à
présent. D’autres voies mériteraient sans doute d’être explorées, comme
l’administration durant la grossesse d’un vaccin inactivé ou d’anticorps
monoclonaux neutralisants ou encore, per partum, un traitement antiviral
183
relativement bref, à l’image de ce qui a pu être fait pour la prévention de la
transmission du VIH de la mère à l’enfant lors de l’accouchement.
Enfin, dans la situation IV, préservatifs (ou abstinence) sont à conseiller
même aux couples fidèles, à partir de la 34e semaine d’aménorrhée (la 28e pour
certains), les études sérologiques ayant montré des couples « virologiquement
discordants » malgré des années de vie commune, chez qui l’induction d’une
primo-infection maternelle peut survenir sans symptômes durant la grossesse
(170) (171).
Enfin, pour prévenir l’herpès néonatal, il faut éviter le contact direct du
nouveau-né avec les lésions herpétiques. La polyvidone iodée proposée par
certains en collyre ou en bain, est contre-indiquée chez le nouveau-né. Elle ne
doit donc pas être utilisée. Les précautions d’hygiène universelles doivent être
respectées. L’allaitement est contre-indiqué en cas de lésion herpétique
mammaire ou mamelonnaire chez la mère. Les lésions situées à distance doivent
être protégées. Une fiche de conseil doit être remise à la famille lorsque le risque
de contamination est possible et une surveillance clinique rapprochée est
conseillée dans le premier mois de vie. L’éviction des personnes possiblement
contaminantes, notamment des personnels soignants est impérative (22).
184
2. Prévention des récurrences d’herpès oculaire :
Un traitement au long cours par aciclovir par voie orale a démontré son
intérêt pour la prévention des récidives fréquentes de kératite, ainsi que de la
rechute de kératite sur greffe de cornée. On peut estimer à priori que le
valaciclovir et le famciclovir sont également intéressants (3).
3. Prévention de l’herpès génital :
En l’état actuel, c’est celle de toute IST, qui repose sur l’éducation sexuelle
commençant dès l’enfance avec des relations psychoaffectives satisfaisantes et
par la suite, à défaut d’une fidélité réciproque et soutenue, sur l’usage de
préservatifs en cas de rapports sexuels occasionnels. Éviter les rapports en cas
de lésions génitales ne suffit pas, en raison de l’existence d’excrétions virales
asymptomatiques. Dans le même sens, s’il a été prouvé, au sein de couples
monogames discordants en matière d’HSV2, que l’administration quotidienne
de VACV au partenaire souffrant d’herpès réduit significativement la
transmission du virus au partenaire sensible (dépourvu d’anticorps HSV2), on ne
saurait extrapoler ce résultat à la population générale et laisser croire qu’un large
usage de l’ACV ou du VACV suffirait à y enrayer la progression de l’herpès
génital (7) (71).
4. Prévention de l’herpès oro-facial :
La principale mesure pour prévenir la transmission de HSV1 au niveau orofacial consiste à proscrire tout baiser pendant toute la phase symptomatique
d’une poussée, particulièrement au niveau des muqueuses. Un problème
particulier est celui de la contagiosité des enfants atteints de gingivostomatite
herpétique dans les collectivités (crèches, etc.). Une seule étude, menée au Japon
185
dans un hôpital de jour pour enfants, a démontré qu’un traitement
prophylactique par aciclovir était efficace pour prévenir la transmission de
l’infection. Ce résultat nécessite cependant d’être confirmé dans le cadre
d’autres essais (172).
5. Vaccination anti-herpétique :
Alors que la plupart des infections à HSV sont relativement bénignes chez
les patients immunocompétents, elles peuvent être graves et non contrôlées par
les antiviraux chez les immunodéprimés. Ces infections sont un problème de
santé publique et le développement d’une vaccination efficace serait le meilleur
moyen de diminuer l’incidence des pathologies associées aux HSV.
L'utilisation de vaccins prophylactiques ou thérapeutiques pourrait être une
stratégie alternative pour augmenter la réponse immunitaire et suppressive ou
diminuer la fréquence et l'intensité des récurrences aux VHS. De plus, une
vaccination efficace serait le meilleur moyen de prévention afin de contrôler
l'épidémie des VHS. Plusieurs vaccins ont été développés à l'aide de virus
inactivés et déficients pour la réplication, de virus compétents pour la
réplication, de vecteurs viraux recombinant, de plasmides d'ADN et de sousunités basées sur des protéines recombinantes. D'autres stratégies de vaccin
utilisant des «viruslike particules» (VLPs), des vecteurs adénoviraux ou des
lipopeptides ont été évaluées, mais aucune n'a été approuvée pour une utilisation
chez l'humain (173).
Bien qu'aucune stratégie d'immunisation n'ait démontré de bénéfice clair
chez l'humain, elles ont apporté de nombreuses informations pour le
développement de futurs vaccins (174).
186
a. Vaccin prophylactique :
Une vaccination prophylactique permettrait principalement de prévenir la
contamination par HSV chez les patients séronégatifs (prévenir les primoinfections ou éviter la transmission mère–enfant par exemple).
Idéalement, ce type de vaccin devrait induire une immunité loco-régionale
(stérilisante) pour protéger l’individu de la primo-infection à HSV1 et HSV2 en
éliminant le virus au niveau des portes d’entrées (muqueuse génitale, nasale,
oropharynx, oculaire,…), avant qu’il ne pénètre dans le système nerveux
périphérique pour y établir sa latence. Cependant, la plupart des études sur
l’animal montrent que les vaccins prophylactiques actuellement disponibles,
préviennent la primo-infection clinique, mais n’empêchent pas totalement
l’entrée du virus dans le système nerveux et l’établissement d’une latence. Par
contre, cette protection non optimale semble diminuer la fréquence et la sévérité
des récurrences, probablement en diminuant l’intensité de la contamination
virale initiale des cellules nerveuses (71).
b. Vaccin thérapeutique :
Une vaccination thérapeutique pourrait, quant à elle, diminuer la fréquence
des récurrences avec production de particules virales et réduire ainsi la
transmission des HSV.
Cette stratégie exige sans doute des administrations répétées dans le temps
mais ceci peut être mis en balance avec les traitements suspensifs au long cours.
Théoriquement, ce type de vaccination appliqué aux patients souffrant d’un
herpès génital, pourrait également diminuer le risque de transmission de cette
IST (3).
187
Tableau 7. Objectifs d’un vaccin anti-HSV (71).
Vaccins prophylactiques
Vaccins thérapeutiques
Prévenir l’infection (la réplication virale) Prévenir
ou réduire la capacité de latence Prévenir la primoinfection clinique Prévenir ou réduire les
récurrences (symptomatiques et asymptomatiques)
Réduire les symptômes cliniques des récurrences
Réduire la fréquence des récurrences Réduire
l’excrétion
virale
lors
des
récurrences
(symptomatiques et asymptomatiques)
c. Deux grands essais de vaccin de phase 3 :
Le dernier essai de vaccin anti-herpès simplex virus a donné, en 2002, des
résultats qui, selon les commentateurs, ont pu être interprétés comme
prometteurs ou décourageants (175).
Il s’agissait du vaccin de GlaxoSmithKline administré contre l’herpès
génital à titre prophylactique, à des personnes dont le conjoint avait une histoire
d’herpès génital. C’était un vaccin subunitaire à base de la glycoprotéine
d’enveloppe D de l’Herpès simplex virus de type 2 (gD2), sous forme
recombinante tronquée ; il comprenait un adjuvant de type Th1, associant de
l’alun et du lipide A monophosphorylé 3-désoxy-acétylé (3d-MPL-A). Cet essai
comportait deux études. La première ne s’adressait qu’à des personnes
dépourvues d’anticorps sériques contre les deux types d’HSV, tandis que pour la
seconde n’intervenait aucune sélection selon le statut sérologique. Les témoins
ne recevaient que de l’adjuvant. Si ce vaccin a été bien toléré et a suscité une
réponse humorale et cellulaire, il n’a, au terme de 19 mois, entraîné de
protection que des femmes séronégatives pour les deux types d’HSV (taux de
protection de 73 et 74 % dans les deux études). L’absence de protection
188
démontrée des femmes séronégatives pour l’HSV2 mais séropositives pour
l’HSV1, ainsi que des hommes quel qu’en ait été le statut sérologique,
déconvenue indéniable, fermait, en l’état, toute perspective de vaccination
universelle contre l’herpès génital.
Par ailleurs, l’analyse des témoins de l’étude 2 avait confirmé la notion
classique qu’une sérologie HSV1 positive réduit le risque ultérieur de poussée
d’herpès génital. La différence des résultats selon le sexe a fait discuter le rôle
de particularités concernant la voie de pénétration ou la réponse immunitaire
chez la femme. Celle-ci offre en effet des surfaces muqueuses plus étendues,
dépourvues de stratum corneum, mais baignées de sécrétions pouvant apporter
anticorps et cellules immunes. D’autre part, la réponse immunitaire de type Th1
est généralement plus marquée chez elle que chez l’homme (71).
On peut cependant considérer qu’un démenti vient d’être apporté à la
prédiction pessimiste selon laquelle l’herpès génital échapperait à toute tentative
de vaccination aisée par voie parentérale : c’est le succès récent des essais de
vaccin contre les papillomavirus humains hautement oncogènes, annonçant à
court terme la mise à disposition du deuxième vaccin contre le cancer. La quête
du vaccin contre l’herpès n’est donc pas vaine.
Mais il faut admettre que la vaccination contre l’herpès souffre de la
concurrence, avec :

Le VACV, qui réduit non seulement la fréquence des récurrences
génitales, mais aussi le risque de contamination du partenaire ;

Le préservatif masculin, qui quoiqu’on ait pu en dire, a donné après des
décennies d’utilisation empirique la preuve scientifique de son efficacité.
189
Place des Interférons et
Glucocorticoïdes
190
Tel que discuté précédemment, l'IFN-B possède un large spectre antiviral et
est nécessaire pour contrôler une infection par l'un des VHS. Il a déjà été
démontré in vitro que 1TFN-P, en combinaison avec l'ACV, exerce un effet
inhibiteur synergique sur l'infection au VHS-1. D'ailleurs, l'analyse de données
cliniques rétrospectives suggère que cette combinaison serait bénéfique chez les
enfants atteints d'encéphalite focale d'origine virale. Des études cliniques à
grande échelle sont néanmoins requises afin de déterminer la dose optimale à
utiliser ainsi que le schéma d'administration de lTFN-p* en combinaison avec
l'ACV LV.
Les
glucocorticoïdes
sont
de
puissants
immunosuppresseurs,
particulièrement vis-à-vis de la réponse immunitaire innée et la réaction
inflammatoire qui s'en suit (15). Ils permettraient de réduire l'activité de NF-KB
et permettraient une diminution de la réponse pro-inflammatoire. Une forte
expression du gène NF-KB a été observée au niveau du cerveau lors de
l'encéphalite
herpétique et sa diminution, par exemple à
l'aide de
glucocorticoïdes, pourrait éviter une réponse inflammatoire exagérée pouvant
causer des séquelles neurologiques. Par contre, il a été démontré qu'une réponse
immunitaire initiale est nécessaire et qu'un traitement retardé était plus efficace;
le but n'étant pas d'empêcher l'inflammation, mais de la contrôler (176). La
déxamethasone pourrait également améliorer de manière substantielle l'issue des
patients atteints d'une encéphalite herpétique. Une étude clinique allemande
évalue actuellement son efficacité lorsqu'elle est administrée en combinaison
avec l'ACV (177). Cette étude pourrait ouvrir une nouvelle voie thérapeutique
basée sur une bithérapie ciblant à la fois l'infection (ACV) et l'inflammation
(déxamethasone) (15).
191
Conclusion
192
Les infections herpétiques se présentent sous des aspects très variable, en
fonction de leur localisation et du terrain sur lequel elles surviennent. Malgré la
chimiothérapie antivirale, l’infection à herpes simplex virus reste un problème
de santé publique préoccupant, particulièrement l’herpès génital, du fait de ses
conséquences sociales et psychologiques, et de sa contribution à l’herpès du
nouveau-né qui est grave.
HSV 1 et HSV 2 possèdent deux propriétés biologiques uniques qui
peuvent influencer la maladie chez l’enfant, soit la neurovirulence et la capacité
d'établir une latence. Ce virus est fort complexe et plusieurs groupes se sont
attardés à la caractérisation de son cycle d'infection, de la réponse immunitaire
qu'il induit, de ses mécanismes d'évasion, de sa latence et de sa neurovirulence
ainsi que de la possibilité de l'utiliser comme vecteur.
C’est la latence virale qui est en effet à l’origine de réactivations, source
par leurs formes asymptomatiques de la transmission le plus souvent de l’herpès
génital et de l’herpès du nouveau-né, et à l’origine dans les formes
symptomatiques de la reprise des récurrences dès l’arrêt du traitement antiviral
qui, incapable d’éradiquer cette infection latente.
L’herpès cutanéo-muqueux de l’enfant est une affection commune. Le
diagnostic d’infection herpétique est le plus souvent facile à évoquer pour un
dermatopédiatre.
Les formes modérées et graves justifient une prise en charge médicale. La
prescription d’aciclovir s’impose dans le contexte si le diagnostic est assez
précoce (3 jours d’évolution), associé à une thérapie symptomatique.
193
L’aciclovir a été le premier médicament antiherpétique efficace disponible.
Depuis, d’autres molécules ont été développées permettant, soit une meilleure
biodisponibilité, soit une efficacité contre les souches résistantes à l’aciclovir.
Des études d’impact médico-économiques de l’affection seraient justifiées
pour déterminer si une meilleure formation médicale peut diminuer le coût
social de la prise en charge.
194
Résumés
195
Résumé
Titre : Herpès chez l’enfant à propos d’un cas clinique.
Auteur : Manar RHEMIMET.
Mots clés : Virus Herpes Simplex ; manifestations cliniques ; traitement ; Prévention.
Les virus Herpes Simplex (HSV1 et HSV2) de la famille des herpesviridae, de
contamination strictement interhumaine, sont les agents étiologiques d’infections cutanéomuqueuses généralement bénignes et récurrentes, pouvant donner lieu à des complications
viscérales sévères chez le nouveau-né et le sujet immunodéprimé. Ces virus, au-delà de la
primo-infection, établissent à vie dans l’organisme une infection latente qui siège dans les
ganglions nerveux sensitifs, à l’origine de réactivations.
Dans notre travail, nous rapportons le cas d’un petit garçon atteint de gingivostomatite
herpétique qui domine la clinique de la primo- infection de l’herpès cutanéo-muqueux chez
l’enfant.
Il existe des infections graves dues à l’immaturité du système immunitaire du nouveau-né,
à l’immunodépression, à des atteintes oculaires, donnant des complications locales et générales
et, enfin, à une atteinte du système nerveux central à titre de méningoencéphalite herpétique.
Le diagnostic repose essentiellement sur la détection directe du virus au niveau des
lésions par amplification génique (PCR) ou isolement par culture virale, la sérologie n’ayant
guère d’intérêt autre qu’épidémiologique.
Les HSV sont sensibles à un antiviral remarquablement toléré : l’aciclovir. Son
administration par voie intraveineuse est une urgence dans les formes les plus graves, tandis que
son administration par voie orale sous forme de valaciclovir permet d’endiguer les réactivations
sans toutefois éradiquer l’infection latente.
La prévention de l’herpès du nouveau-né, rare mais redoutable, lié avant tout à un herpès
génital maternel, repose sur : l’évaluation des facteurs de risque, l’administration d’aciclovir à
titre prophylactique, césarienne et désinfection des voies génitales à l’accouchement.
Le vaccin contre l’herpès, malgré de nombreuses tentatives, reste mal élucidé.
196
Summary
Title: Herpes in children about a clinical case.
Author: Manar RHEMIMET.
Keywords: Herpes simplex virus; clinical manifestations; treatment; Prevention.
The Herpes Simplex Virus (HSV1 and HSV2) by the family Herpesviridae,
contamination strictly inter-human, are the etiologic agents of mucocutaneous infections
usually benign and recurrent, can lead to severe visceral complications in newborns and
immunocompromised. These viruses, beyond the primary infection, establish in the body a
latent infection which sits in the sensory nerve ganglion, causing reactivations.
In our work, we report the case of a little boy with herpetic gingivostomatitis which is
the predominant manifestation of primary infection of cutaneomucosal herpes in children.
There are serious infections due to the immaturity of the immune system of the
newborn, to the immunodeficiency, to ocular involvement, giving local and systemic
complications, and, finally to impairment of the central nervous system as herpetic
meningoencephalitis.
The diagnosis is mainly based on direct detection of the virus in lesions by polymerase
chain reaction (PCR) or isolation by viral culture, only interest of serology is the
epidemiology.
HSV is responsive to a remarkably tolerated antiviral: acyclovir. Its intravenous
administration is an emergency in the most severe forms, while its oral administration in the
form of valacyclovir helps stem the reactivation without eradicate latent infection. The
prevention of neonatal herpes, a rare but dreaded, related primarily to a maternal genital
herpes, is essentially based on: evaluation of risk factors, the administration of prophylactic
acyclovir, caesarean section, and genital tract childbirth disinfection.
The vaccine against herpes, despite numerous attempts, remains unclear.
197
‫ﻤﻠﺨﺹ‬
‫ﺍﻟﻌﻨﻭﺍﻥ‪ :‬ﺍﻟﻌﻘﺒﻭل ﻋﻨﺩ ﺍﻟﻁﻔل ﺒﺼﺩﺩ ﺤﺎﻟﺔ ﺴﺭﻴﺭﻴﺔ‬
‫ﻤﻥ ﺇﻨﺠﺎﺯ‪ :‬ﻤﻨﺎﺭ ﺍﻏﻤﻴﻤﻁ‬
‫ﺍﻟﻜﻠﻤﺎﺕ ﺍﻷﺴﺎﺴﻴﺔ‪ :‬ﺍﻟﻌﻘﺒﻭل ﺍﻟﺒﺴﻴﻁ ﻤﻥ ﺍﻟﻨﻭﻉ ﺍﻷﻭل ﻭ ﺍﻟﺜﺎﻨﻲ‪ ,‬ﺍﻟﻤﻅﺎﻫﺭ ﺍﻟﺴﺭﻴﺭﻴﺔ‪ ،‬ﻋﻼﺝ‪ ،‬ﻭﻗﺎﻴﺔ‪.‬‬
‫ﺘﻨﺘﻤﻲ ﻓﻴﺭﻭﺴﺎﺕ ﺍﻟﻌﻘﺒﻭل ﺍﻟﺒﺴﻴﻁ ﻤﻥ ﺍﻟﻨﻭﻉ ﺍﻷﻭل ﻭ ﺍﻟﺜﺎﻨﻲ ﻷﺴﺭﺓ ﺍﻟﻬﺭﺒﺴﻔﻴﺭﻴﺩﻱ‪ ،‬ﻭﺘﻨﺘﻘل ﺍﻟﻌﺩﻭﻯ‬
‫ﺤﺼﺭﻴﺎ ﺒﻴﻥ ﺍﻟﺒﺸﺭ‪ ،‬ﺘﺴﺒﺏ ﻫﺫﻩ ﺍﻟﻔﻴﺭﻭﺴﺎﺕ ﻤﺠﻤﻭﻋﺔ ﻤﻥ ﺍﻷﻤﺭﺍﺽ ﺍﻟﺠﻠﺩﻴﺔ ﻋﻤﻭﻤﺎ ﺤﻤﻴﺩﺓ ﻭ ﻤﺘﻜﺭﺭﺓ‪ ،‬ﻭ‬
‫ﻴﻤﻜﻥ ﺃﻥ ﺘﺅﺩﻱ ﺇﻟﻰ ﻤﻀﺎﻋﻔﺎﺕ ﺤﺎﺩﺓ ﺤﺸﻭﻴﺔ ﻟﺤﺩﻴﺜﻲ ﺍﻟﻭﻻﺩﺓ ﻭ ﺫﻭﻱ ﻨﻘﺹ ﺍﻟﻤﻨﺎﻋﺔ‪ .‬ﺇﻥ ﻫﺫﻩ ﺍﻟﻔﻴﺭﻭﺴﺎﺕ‪،‬‬
‫ﺒﻌﺩ ﺍﻹﺼﺎﺒﺔ ﺍﻷﻭﻟﻴﺔ‪ ،‬ﺘﺘﺴﺒﺏ ﻟﻠﺠﺴﻡ ﻁﻭل ﺍﻟﺤﻴﺎﺓ ﻓﻲ ﺤﺎﻟﺔ ﻤﻥ ﺍﻟﻜﻤﻭﻥ ﺒﺎﺴﺘﻤﺭﺍﺭ ﺍﻟﻔﻴﺭﻭﺱ ﻓﻲ ﺍﻟﻌﻘﺩ‬
‫ﺍﻟﻌﺼﺒﻴﺔ ﺍﻟﺤﺴﻴﺔ‪ ،‬ﻤﻤﺎ ﻴﺅﺩﻱ ﺇﻟﻰ ﺤﺎﻻﺕ ﺘﻨﺸﻴﻁ‪.‬‬
‫ﻨﻀﻴﻑ ﺇﻟﻰ ﻫﺫﺍ ﺍﻟﻌﻤل ﺘﻘﺭﻴﺭ ﺤﺎﻟﺔ ﺼﺒﻲ ﺼﻐﻴﺭ ﻤﺼﺎﺏ ﺒﺨﻸ ﺍﻟﻠﺜﺔ ﻭ ﺍﻟﻔﻡ ﺍﻟﺫﻱ ﻴﻬﻴﻤﻥ ﻋﻠﻰ‬
‫ﺍﻹﺼﺎﺒﺔ ﺍﻷﻭﻟﻴﺔ ﻟﻠﺨﻸ ﺍﻟﺠﻠﺩﻱ ﺍﻟﻤﺨﺎﻁﻲ ﺨﺎﺼﺔ ﻋﻨﺩ ﺍﻟﻁﻔل‪.‬‬
‫ﻫﻨﺎﻙ ﺍﻟﺘﻬﺎﺒﺎﺕ ﺨﻁﻴﺭﺓ ﺭﺍﺠﻌﺔ ﺇﻟﻲ ﻋﺩﻡ ﻨﻀﺞ ﺍﻟﺠﻬﺎﺯ ﺍﻟﻤﻨﺎﻋﻲ ﻟﺤﺩﻴﺙ ﺍﻟﻭﻻﺩﺓ‪ ،‬ﻟﻨﻘﺹ ﺍﻟﻤﻨﺎﻋﺔ‪،‬‬
‫ﺇﺼﺎﺒﺎﺕ ﻓﻲ ﺍﻟﻌﻴﻥ‪ ،‬ﻤﻤﺎ ﻴﺅﺩﻱ ﺇﻟﻰ ﻤﻀﺎﻋﻔﺎﺕ ﻤﺤﻠﻴﺔ ﻭ ﻋﻠﻰ ﻤﺴﺘﻭﻯ ﺍﻟﺠﺴﻡ ﻜﻠﻪ ‪ ،‬ﻭﺃﺨﻴﺭﺍ‪ ،‬ﺇﺼﺎﺒﺔ‬
‫ﺍﻟﺠﻬﺎﺯ ﺍﻟﻌﺼﺒﻲ ﺍﻟﻤﺭﻜﺯﻱ ﺍﻟﻤﺘﻤﺜل ﻓﻲ ﺍﻹﻟﺘﻬﺎﺏ ﺍﻟﻌﻘﺒﻭﻟﻲ ﻟﻠﺴﺤﺎﻴﺎ ﻭﺍﻟﺩﻤﺎﻍ‪.‬‬
‫ﻴﺴﺘﻨﺩ ﺍﻟﺘﺸﺨﻴﺹ ﺃﺴﺎﺴﺎ ﻋﻠﻰ ﺍﻟﻜﺸﻑ ﺍﻟﻤﺒﺎﺸﺭ ﻟﻠﻔﻴﺭﻭﺱ ﻋﻠﻰ ﻤﺴﺘﻭﻯ ﺍﻹﺼﺎﺒﺎﺕ ﺒﺘﻔﺎﻋل ﺍﻟﺒﻠﻤﺭﺓ‬
‫ﺍﻟﻤﺘﺴﻠﺴل ﺃﻭ ﺍﻟﻌﺯل ﺒﺯﺭﺍﻋﺔ ﺍﻟﻔﻴﺭﻭﺱ‪ ،‬ﺃﻤﺎ ﺍﻷﻤﺼﺎل ﻓﻠﻴﺱ ﻟﻬﺎ ﺃﻴﺔ ﻓﺎﺌﺩﺓ ﺇﻻ ﻓﻴﻤﺎ ﻴﺨﺹ ﻋﻠﻡ ﺍﻷﻭﺒﺌﺔ‪ .‬ﺇﻥ‬
‫ﻓﻴﺭﻭﺴﺎﺕ ﺍﻟﻌﻘﺒﻭل ﺤﺴﺎﺴﺔ ﺒﺸﻜل ﻤﻠﺤﻭﻅ ﻟﻠﻤﻀﺎﺩ ﺍﻟﻔﻴﺭﻭﺴﻲ ‪:‬ﺃﺴﻴﻜﻠﻭﻓﻴﺭ‪ ،‬ﻴﺴﺘﻌﻤل ﻋﻥ ﻁﺭﻴﻕ ﺍﻟﻭﺭﻴﺩ ﻓﻲ‬
‫ﺍﻟﺤﺎﻟﺔ ﺍﻟﻤﺴﺘﻌﺠﻠﺔ ﻓﻲ ﺍﻷﺸﻜﺎل ﺍﻷﻜﺜﺭ ﺤﺩﺓ‪ ،‬ﺒﻴﻨﻤﺎ ﺍﺴﺘﻌﻤﺎﻟﻪ ﻋﻥ ﻁﺭﻴﻕ ﺍﻟﻔﻡ ﻋﻠﻰ ﺸﻜل ﻓﺎﻻﺴﻴﻜﻠﻭﻓﻴﺭ ﻴﺴﺎﻋﺩ‬
‫ﻋﻠﻰ ﺘﺨﻔﻴﻑ ﺍﻟﺘﻨﺸﻴﻁ ﺩﻭﻥ ﺍﻟﻘﻀﺎﺀ ﻋﻠﻰ ﺍﻟﻌﺩﻭﻯ ﺍﻟﻜﺎﻤﻨﺔ‪.‬‬
‫ﻴﻌﺘﺒﺭ ﻋﻘﺒﻭل ﺤﺩﻴﺜﻲ ﺍﻟﻭﻻﺩﺓ ﻨﺎﺩﺭ ﻭﻟﻜﻥ ﺨﻁﻴﺭ‪ ،‬ﻭﻤﺘﻌﻠﻕ ﺃﺴﺎﺴﺎ ﺒﻌﻘﺒﻭل ﺍﻟﺠﻬﺎﺯ ﺍﻟﺘﻨﺎﺴﻠﻲ ﻟﻸﻡ‪،‬‬
‫ﻓﺎﻟﻭﻗﺎﻴﺔ ﻤﻨﻪ ﺘﺘﺭﻜﺯ ﻋﻠﻰ‪ :‬ﺘﻘﻴﻴﻡ ﻋﻭﺍﻤل ﺍﻟﺨﻁﺭ‪ ،‬ﺍﺴﺘﻌﻤﺎل ﺍﻷﺴﻴﻜﻠﻭﻓﻴﺭ ﻋﻠﻰ ﺴﺒﻴل ﺍﻟﻭﻗﺎﻴﺔ‪ ،‬ﻋﻤﻠﻴﺔ ﻗﻴﺼﺭﻴﺔ‪،‬‬
‫ﺘﻁﻬﻴﺭ ﺍﻟﻤﺴﺎﻟﻙ ﺍﻟﺘﻨﺎﺴﻠﻴﺔ ﺃﺜﻨﺎﺀ ﺍﻟﻭﻻﺩﺓ‪.‬‬
‫ﺍﻟﻠﻘﺎﺡ ﻀﺩ ﺍﻟﻌﻘﺒﻭل‪ ،‬ﻋﻠﻰ ﺍﻟﺭﻏﻡ ﻤﻥ ﺍﻟﻤﺤﺎﻭﻻﺕ ﺍﻟﻌﺩﻴﺩﺓ‪ ،‬ﻟﻴﺱ ﻓﻲ ﺍﻟﻤﺴﺘﻭﻯ ﺍﻟﻤﻁﻠﻭﺏ‪.‬‬
‫‪198‬‬
Bibliographie
199
[1].
Jean-Marie Huraux, Jean-Claude Nicolas, Henri Agut, Hélène
Peigue-. Traite de virologie médicale. Editions ESTEM 2003.
[2].
BOULINGUEZ S, ROGEZ S,. Herpes simplex virus: les mécanismes
des phases de latence et de réactivation. Ann Dermatol Venereol 1997,
124, P=409-415.
[3].
Burrel S, Boutolleau D. Virus herpes simplex. EMC - Maladies
infectieuses. 2014;11(4):1-19 [Article 8-052-A-10].
[4].
Krug A, Luker GD, Barchet W, Leib DA, Akira S, Colonna M.
Herpes simplex virus type 1 activates murine natural interferonproducing cells through toll-like receptor 9. Blood; 103:1433-7. 2004.
[5].
ROZENBERG F. Propriétés générales des herpes virus humains. la
revue du praticien 1999,49,P=2197,2201.
[6].
CHAKIB A. physiopathologie des infections à herpès virus. Les
cachiers du médecin 2000, Tome III(31), P=7-38.
[7].
C.Deback, J.-M.Hurauux. Herpès. Encyl Méd Chir (Elsevier Masson
SAS, Paris), Maladies infectieuses,8-052-A-10,. 2007.
[8].
Puy-Montbrun., T. du. la maladie herpétique: le point de vue du
proctologue. . Pelv Perineol (2006) 1: 366-369. Springer 2006.
[9].
Chen, D.H., et al.,. The pattern of tegument-capsid interaction in the
herpes simplex virus type 1 virion is not influenced by the small hexonassociated protein VP26. J Virol,. 2001. 75(23): p. 11863-7.
200
[10].
Zhou, Z.H., et al.,. Visualization of tegument-capsid interactions and
DNA in intact herpes simplex virus type 1 virions. J Virol,. 1999. 73(4):
p. 3210-8.
[11].
Grunewald, K., et al.,. Three-dimensional structure of herpes simplex
virus from cryo-electron tomography. Science,. 2003.302(5649): p.
1396-8.
[12].
Aurelian, L.,. Herpes Simplex Viruses: General Features, in Mahy BWJ,
van Regenmortel M (eds) Encyclopedia of Virology, 3rd edn. 2008. 2: p.
383-397.
[13].
R.Laurent. Herpès, Encycl Méd Chir-Médecine 2. (2005)265-275.
[14].
ROZENBERG F. physiopathologie des infections à virus herpès
simplex. virologie 2000, 4(n° spécial), P=7-14.
[15].
BOIVIN, NICOLAS. LE VIRUS HERPES SIMPLEX DE TYPE 1 ET
LA RÉPONSE IMMUNITAIRE CÉRÉBRALE INNÉE. 2013.
[16].
Pellet, P.E. and B. Roizman,. The Family Herpesviridae: A Brief
Introduction, in Knipe DM, Howley PM, Griffin DE, Lamb RA, Martin
MA, Roizman B, Straus SE (eds) Fields Virology, 5' edn. 2007,
Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA. p. 2480-2499.
[17].
http://theses.ulaval.ca/archimede/fichiers/21483/ch02.html#d0e3121.
[18].
McNamee, E.E., TJ. Taylor, and D.M. Knipe,. A dominant-negative
herpesvirus protein inhibits intranuclear targeting of viral proteins:
effects on DNA replication and late gene expression. J Virol,. 2000.
74(21): p. 10122-31.
201
[19].
Quinlan, M.P., L.B. Chen, and D.M. Knipe,. The intranuclear location
of a herpes simplex virus DNA-binding protein is determined by the
status of viral DNA replication. Cell,. 1984. 36(4): p. 857-68.
[20].
PG., Spear. Herpes simplex virus: receptors and ligands for cell
entry.Cell Microbiol. 2004;6:401-10.
[21].
F.Bouscart. Infections sexuellement transmises. Actualités cliniques et
thérapeutiques. Médecine et Maladies infectieuses Volume 35,. May
2005, Pages 290-298.
[22].
CEDEF. [Item 84--Herpesvirus infections in the child and the
immunocompetent adult: chickenpox and shingles].Ann Dermatol
Venereol. . 2012;139:A22-8.
[23].
CONSENSUS, CONFÉRENCE DE. Prise en charge de l’herpès
cutanéo-muqueux. Rev. Stomatol. Chir. maxillofac., 2002; 103, 2, 87-95.
[24].
Herpès cutané et muqueux, Item n° 84 : Infections à herpès virus de
l’enfant et de l’adulte immunocompétent. Ann Dermatol Venereol,
2003;130:3S27-3S35.
[25].
R.Laurent. Herpès.Encycl Méd Chir (Elsevier Paris), Dermatologie, 98290-A-10,. 2002, 11 p.
[26].
7., Collège des enseignants en dermatologie de France (CEDEF)
Module transdisciplinaire. Infections à herpès virus de l'enfant et de
l'adulte immunocompétents: herpès cutané et muqueux. Annales de
dermatologie et de vénérologie (2008) 135S,F18-F24.
[27].
SJ.Flint, LW.Enquist,VR. Racaniello,AM. Skalka. In:Principles of
viroloy,Molecular
biology,pathogenesis,
202
and
control.Chapter
12:Intracellular
trafficking.
Neurones.
Washington
DC:ASMPress;2004.p.436-8.
[28].
F.Rozenberg. Infection par le virus herpes simplex: intéraction virushote. Pathologie Biologie 50 (2002) 414-418.
[29].
F.Stoesser, J. Colin. Atteinte herpétique du segment antérieur. Encycl
Méd Chir (Elsevier SAS, Paries), Ophtalmologie,. 21-200-D-20, 2005.
[30].
Flint SJ, Enquist LW, Racaniello VR, Skalka AM. Principles of
virology.Molecular biology, pathogenesis and control. In: Virus offense
meets host defense. Washington DC: ASM Press; . 2004. p. 530–94.
[31].
Shors, T.,. Understanding viruses, in Understanding viruses. . 2011:
Jones & Bartlett Learning, Burlington, MA: p. 455-83.
[32].
Booss, J. and M.M. Esiri,. Sporadic encephalitis, in Viral Encephalitis:
Pathology, Diagnosis and Management. . 1986, Blackwell Scientific
Publishers, Cambridge, MA: p. 55-93.
[33].
Roizman, B., D.M. Knipe, and RJ. Whitley,. Herpes simplex viruses,
in Knipe DM, Howley PM, Griffin DE, Lamb RA, Martin MA, Roizman
B, Straus SE (eds) Fields Virology, 5th edn. . 2007, Lippincott, Williams
and Wilkins, Philadelphia, PA. p. 2502-2601.
[34].
Whitley, R.J., et al.,. Herpes simplex viruses, in Richman DD, Whitley
RJ, Hayden F (eds) Clinical virology, 3rd edn.American Society for
Microbiology Press, Washington, . 2009, DC: p. 409-436.. .
[35].
Schmutz JL, Barbaud A. Dermatoses virales : herpès, varicelle,
zona, dermatoses à poxvirus et entérovirus. Encycl Méd Chir
(Elsevier, Paris), Podologie,. Dermatoses virales : herpès, varicelle,
203
zona, dermatoses à poxvirus et entérovirus. Encycl Méd Chir (Elsevier,
Paris), Podologie, . 27-070-B-15, 1999, 13 p.
[36].
Whitley, RJ. and B. Roizman,. Herpes simplex virus infections.
357(9267): p. Lancet, 2001.1513-8. .
[37].
Whitley, R.J., D.W. Kimberlin, and B. Roizman,. Herpes simplex
viruses. Clin Infect Dis, . 1998. 26(3): p. 541-53.
[38].
Mertz, G J., et al.,. Risk factors for the sexual transmission of genital
herpes. Ann Intern Med, . 1992.116(3): p. 197-202.
[39].
Scott, D.A., W.A. Coulter, and PJ. Lamey,. Oral shedding of herpes
simplex virus type 1: a review. J Oral Pathol Med, . 1997. 26(10): p.
441-7.
[40].
Schmidt, O.W., K.H. Fife, and L. Corey,. Reinfection is an uncommon
occurrence in patients with symptomatic recurrent genital herpes. J
Infect Dis, . 1984. 149(4): p. 645-6.
[41].
R., Laurent. Herpès. EMC (Elsevier SAS, Paris), Traité de Médecine
Akos,. 2-0697, 2005.
[42].
Herpès., Laurent R. Encycl Méd Chir (Editions Scientifiques et
Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Dermatologie, . 98290-A-10, 2002, 11 p.
[43].
L, Martin. [Orofacial herpes and other localizations (genital herpes and
neonatal herpes excluded)] Ann Dermatol Venereol. . 2002 Apr;129(4 Pt
2):494-506.
204
[44].
B. Milpied, M, Janier, C. Derancourt et al. Herpès génital. Annales de
dermatologie et de vénérologie . 2006; 133:2S28-30.
[45].
Judlin., P. Herpès: le point de vue du gynécologue. . Pelv
Perineol(2006) 1: 361-365. Springer 2006.
[46].
M. Deborah, MD. Money, C.-B. Vancouver et al. directive clinique
sur la prise en charge du virus de l'herpès simplex pendant la grossesse. J
Obstet Gynaecol Can, vol. 30, n°6,. 2008, P. 520-526.
[47].
A. Habzi, A. Badre, S. Benomar,. Service de réanimation pédiatrique et
de Néonatologie, CHU Ibn Rochd Casablanca. L'herpès nénatal. Octobre
2006, www.santemaghreb.com.
[48].
Jarmouni Idrissi R. Les infections à herpès simplex.Espérance
Médicale . 2001, Tome 8(75), P=403-409.
[49].
P. Van de Perre, M. Segondy, V. Foulongne et al. Herpes simplex
virus
and
HIV-1:
deciphering
viral
synergy.
www.thelancet.com/infection Vol 8. August 2008.
[50].
Donaghy, H., et al.,. Role for plasmacytoid dendritic cells in the
immune control of recurrent human herpes simplex virus infection. J
Virol,. 2009. 83(4): p. 1952-61.
[51].
Kohl, S., et al.,. Neonatal antibody-dependent cellular cytotoxic
antibody levels are associated with the clinical presentation of neonatal
herpes simplex virus infection. J Infect Dis, . 1989.160(5): p. 770-6.
[52].
Sullender, W.M., et al.,. Humoral and cell-mediated immunity in
neonates with herpes simplex virus infection. J Infect Dis, . 1987.155(1):
p. 28-37.
205
[53].
Brown, Z.A., et al.,. Neonatal herpes simplex virus infection in relation
to asymptomatic maternal infection at the time of labor. N Engl J Med, .
1991. 324(18): p. 1247-52.
[54].
Prober, C.G., et al.,. Low risk of herpes simplex virus infections in
neonates exposed to the virus at the time of vaginal delivery to mothers
with recurrent genital herpes simplex virus infections. N Engl J Med, .
1987.316(5): p. 240-4.
[55].
Skiker, Imane. thèse Herpes simplex virus 1 et 2: Aspects cliniques,
biologiques et thérapeutiques. 2003.
[56].
Pinninti SG, Kimberlin DW. Maternal and neonatal herpes simplex
virus infections. . Am J Perinatol 2013 ; 30 : 113–9.
[57].
Wong T, MD, Burton S, Steben M,. Infection au virus de l'herpès
simplex néonatal. Article de ressources PCSP 2001.
[58].
Roizman, B., D.M. Knipe, and RJ. Whitley, Herpes simplex viruses,
in Knipe DM, Howley PM, Griffin DE, Lamb RA, Martin MA,
Roizman B, Straus SE (eds). Fields Virology, 5th edn. . 2007,
Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, PA. p. 2502-2601.
[59].
Berrebi A, Icart J, Ayoubi J.-M,.
[60].
Ramel, F. Herpès et lésion cutanée: Quoi de neuf? Pathologie biologie
50 (2002) 440-444.
[61].
Berrebi A, Icart J, Ayoubi J.-M,. Hepès simplex virus et grossesse.
Revue d'actualités virologiques du laboratoire Glaxo Wellcome . 2001,
n° 20.
206
[62].
. Severson, J.L. and S.K. Tyring,. Relation between herpes simplex
viruses and human immunodeficiency virus infections. Arch Dermatol, .
1999.135(11): p. 1393-7.
[63].
Taïeb A, Diris N, Boralevi F, Labrèze C. Herpès cutanéo-muqueux :
particularités chez l’enfant. Clinique, valeur diagnostique de la
clinique.Ann Dermatol Venereol. . 2002;129:603-8.
[64].
Simmons, A.,. Clinical manifestations and treatment considerations of
herpes simplex virus infection. J Infect Dis, . 2002.186 Suppl 1: p. S717.
[65].
Amir, J., Taylor and Francis Group, New-York, NY 36: p. 177-190.
Primary Herpes Simplex Gingivostomatitis and Recurrent Orolabial
Infection, in Studahl M, Cinque P, Bergstrom T (eds) Herpes Simplex
Viruses,. 2005.
[66].
Janier., M. Herpès des organes génitaux externes en dehors de la
grossesse. Clinique, valeur diagnostique de la clinique, évolution.
Annales de dermatologie et de vénéréologie.2002;129:586-96.
[67].
Judlin., P.G. Herpès et qualité de vie. . Pathologie 50 (2002) 493-495.
[68].
Strand., A. Diagnosis of genital herpes: the role and place of HSV
testing in clinical practice. Eur Clinics Obstet Gynaecol (2007) 2: 181189.
[69].
L. Dehen, C, Vilmer,. Herpès chronique vulvaire. Annales de
dermatologie et de vénéréologie, 2006;133:296-7.
[70].
Robert, P.-Y. Actualités cliniques et diagnostiques de l’herpès cornéen.
J Fr. Ophtalmol., 2004; 27, 5, 524-527.
207
[71].
Asraoui, Rachid Al. Thèse Herpes simlex virus 1 et 2: ASPECTS
CLINIQUES, DIAGNOSTIQUE ET TRAITEMENT,. 2009.
[72].
P. Souza, E. Holland, A. Huang. Bilateral herpetic keratoconjunctivitis.
Ophtalmol 2003;110:493-6.
[73].
Whitley, David W. Kimberlin and Richard J. Neonatal herpes: What
have we learned Seminars in Pediatric Infectious Diseases, Volume 16,
Issue 1, January. 2005, Pages 7-16.
[74].
Prober, Andrea M. Enright and Charles G. Neonatal herpes infection:
diagnosis, treatment and prevention. Seminars in Neonatology, Volume
7, Issue 4, August 2002, Pages 283-291.
[75].
Ornoy, Meytal Avgil and Asher. Herpes simplex virus and EpsteinBarr virus infections in pregnancy:consequences of neonatal or
intrauterine infection. Reproductive Toxicology, In Press, Corrected
Proof, Available online 8 January 2005.
[76].
Brandt, Curtis R. The role of viral and host genes in corneal infection
with herpes simplex virus type 1. Experimental Eye Research, Volume
80, Issue 5, May 2005, Pages 607-621.
[77].
Colin, Joseph. Herpès cornéen : quoi de neuf ? Pathologie Biologie 50
(2002) 445–451.
[78].
Pr. J. Colin, Pr. S. Billaudel, Dr. C. Fardeau. Infection à HSV et VZV
en ophtalmologie http://www. Tni. Ikonos. Fr.
[79].
Bouscarat F, Descamps V,. Herpès cutanéo-muqueux. Revue du
praticien 1996, 46, P=1877-1885.
208
[80].
V.DECAMPS, F. BOUSCARAT. Primo-infection herpétique. Ann
Deramtol venereol 1999; 126: 863-9.
[81].
Mahnaz Fatahzadeh, DMD,a and Robert A. Schwartz, MD, MPHb.
Human herpes simplex virus infections:Epidemiology, pathogenesis,
symptomatology,diagnosis, and management. 2007.
[82].
A. Dellue, Y. Mocquard, P. Latour, J. Goas. Encéphalopathie et
insuffisance rénale aigue au cours d'un traitement par aciclovir Rev
Neurol . Paris 2004; 160: 6-7, 704-706.
[83].
Studahl, M. and B. Skoldenberg,. Herpes simplex encephalitis and
other neurological syndromes caused by herpes simplex virus-1, in
Studahl M, Cinque P, Bergstrom T (eds) Herpes Simplex Viruses, .
2005. Taylor and Francis Group, New-York, NY. 36: p. 275-316.
[84].
Sobel, R.A., et al.,. The in situ cellular immune response in acute herpes
simplex encephalitis. Am J Pathol, . 1986.125(2): p. 332-8.
[85].
Whitley, R.J., et al.,. Vidarabine versus acyclovir therapy in herpes
simplex encephalitis. N Engl J Med, . 1986.314(3): p. 144-9.
[86].
C. Dupuis a, V. Despert b, P. Vigneron b,. Méningite herpétique chez
l’enfant. Archives de Pédiatrie 9 (2002) 1153–1155.
[87].
S., Kohl. Herpes simplex virus encephalitis in children. Pediatr Clin.
North Am 1988;35:465–83.
[88].
F., Rozenberg. Acute viral encephalitis. Handbook Clin Neurol.
2013;112:1171–81.
209
[89].
—. Genetic susceptibility to herpes simplex encephalitis. Pathol Biol
2013;61:21–7.
[90].
J.-C.
Cuvellier,
L.Vallée.
Encéphalites
aigues
de
l'enfant.
EMC(Eslevier Masson SAS, Paris), Pédiatrie,. 4-093-A-10,2007.
[91].
Caumes., E. Infections à herpès simplex virus et virus varicelle zona au
cours de l'infection par le VIH. Médecine et maladies infectieuses.
1998;28:245-252.
[92].
P.Manckoundia, L.Popiteau, A.Mignot et al. oesophagite herpétique
chez un sujet non immunodéprimé: à propos d'un cas. La revue de
médecine interne 25(2004) 244-254.
[93].
N.Kluger, D. Boutboul, E.Molinari et al. Hépatite aigue lors d'une
primo-infection à herpès simples virus 2 . 2007.
[94].
L.Martin, N.Yaziji, P. Charve et al. Hépatite herpétique aigue.
Apropos de deux cas. Annales de pathologie 2002; 22: 48-51.
[95].
Bernuau., J. Foie et grossesse. Encycl Méd Chir (Elsevier Masson SAS
Paris), Gynécologie/Obstétrique,. 5-045-E-10, 2008.
[96].
7., Collège des enseignants en dermatologie de France (CEDEF).
Module transdisciplinaire. Herpès cutané et muqueux: Infections à
herpès virus de l'enfannt et de l'adulte immunocompétent. Annales de
dermatologie et de vénéréologie 2003; 130:3S27-3S35.
[97].
A. Taieb, F. Boralevi. Nouveaux traitements de la dermatite atopique.
Archives de pédiatrie 12. 2005 491-497.
210
[98].
Wald, A., et al.,. Reactivation of genital herpes simplex virus type 2
infection in asymptomatic seropositive persons. N Engl J Med, .
2000.342(12): p. 844-50.
[99].
Huraux JM, Rozenberg F. Traité de virologie médicale. In: Huraux
JM,Nicoles JC, Agut H, Peigue-Lafeuille H, editors. Herpes simplex
virus. Paris: ESTEM; 2003. p. 161–77.
[100]. Tan, D.H., R. Kaul, and S. Walsmley,. Left out but not forgotten:
Should closer attention be paid to coinfection with herpes simplex virus
type 1 and HIV? Can J Infect Dis Med Microbiol, . 2009. 20(1): p. el-7.
[101]. Freeman, E.E., et al.,. Herpes simplex virus 2 infection increases HTV
acquisition in men and women: systematic review and meta-analysis of
longitudinal studies. Aids, . 2006. 20(1): p. 73-83.
[102]. Schackler, Et al,. HIV superssion is associeted with a diminution in
plasma HIV RNA. chicago 1998.
[103]. . Roujeau., J. -C. Erythème plymorphe. Encycl Méd Chir (Elsevier
Masson SAS, Paris), Dermatologie,. 98-265-A-10, 2008.
[104]. Caume., E. Herpès non génital de l'adulte. Clinique valeur diagnostique
de la clinique, Evolution. Annaes de dermatologie et de vénéréologie
2002; 129: 597-602.
[105]. Wauters O, Lebas E, Nikkels AF. Chronic mucocutaneous herpes
simplex virus and varicella zoster virus infections. . J Am Acad
Dermatol 2012 ; 66 : 217–27.
[106]. El Hayderi L, Caucanas M, Nikkels AF. Herpes simplex virus
infections of the nipple. . Open Dermatology Journal 2012 ; 6 : 29–32.
211
[107]. Mourad Mokni, Nicolas Dupin,Pascal del Giuduce. Dermatologie
infectieuse Elsevier Masson SAS. 2014.
[108]. E. Frobert, D. Thouvenot, B.Lina, F.Morfin. Détection par
génotypage de la résistance des virus herpes simplex à l'aciclovir.
Pathologie biologie 55 (2007) 504-511.
[109]. S. Cardine, PA. Chaze, F. Bourcier et al. Nécrose rétinienne aigue
bilatérale associée à une méningo-encéphalite à Herpès simplex virus 2.
Journal Français d'ophtalmologie 2004; 27,7, 795-800.
[110]. M.Aymard. Epidémiologie actuelle de l'herpès. Pathologie Biologie 50.
2002, 425-435.
[111]. Holland EJ, Schwartz GS. Classification of herpes simplex virus
keratitis. . Cornea 1999;18:144–54.
[112]. M. Labetoullea, J. Colin. Aspects actuels du traitement des kératites
herpétiques. Journal français d’ophtalmologie (2012) 35, 292—307.
[113]. . J., Colin. Pathologies de la cornée et de la conjonctive.Atteintes
herpétiques. Zona ophtalmique. In: Offret H, editor. Oeil et virus. Paris:
Masson; 2000. p. 219—40.
[114]. Robert, P.-Y. Actualités cliniques et diagnostiques de l’herpès cornéen.
J Fr. Ophtalmol., 2004; 27, 5, 524-527.
[115]. Labetoulle, M. Actualités thérapeutiques de l’herpès cornéen. J Fr.
Ophtalmol., 2004; 27, 5, 547-557.
[116]. Vierin Nzame Y, Imboua L, Gahouma D, Ategbo S, Moussavou A.
Allaitement, alimentation infantile et VIH : enquête sur les
212
connaissances des
mères au Gabon.
. Archives de Pédiatrie
2008;15:1119-1125.
[117]. Bruno Chanzy, Susanne Braig , Patrice Morand. Débats et actualités
dans le diagnostic virologique de l’herpès. Pathologie Biologie 50 (2002)
419–424.
[118]. N.Houhou-Fidouh. Recherche des virus Herpes simplex 1 et 2
Diagnostic direct. Annales de dermatologie et vénéréologie . 2003;
130:672-3.
[119]. Anaess. conférence de concensus. Prise en charge de l'herpès
cutanéomuqueux
chez
le
sujet
immunocompétent.
Annales
de
dermatologie et Vénéréologie 2001; 128:1368-75.
[120]. Thomas, E.,. Understanding and Diagnosing Herpes Simplex Virus, in
Studahl M, Cinque P, Bergstrom T (eds) Herpes Simplex Viruses,
Taylor and Francis Group, New-York, NY 36: p. 119-152. 2005.
[121]. Andrei, G., et al.,. Evaluating phénotype and genotype of drug-resistant
strains in herpesviruses. Mol Biotechnol, . 2001.18(2): p. 155-67.
[122]. Ogilvie, M.,. Molecular techniques should not now replace cell culture
in diagnostic virology laboratories. Rev Med Virol, . 2001.11(6): p. 3514.
[123]. P. Moguelet, G. Gener. Cytodiagnostic de TZANCK et cytologie des
muqueuses périorificielles. Revue francophone des laboratoires . Vol 37,
n° 388- janvier 2007 pp. -61-63.
213
[124]. Slomka, M J., et al.,. A comparison of PCR with virus isolation and
direct antigen detection for diagnosis and typing of genital herpes. J Med
Virol, . 1998. 55(2): p. 177-83.
[125]. Wald, A., et al.,. Polymerase chain reaction for detection of herpes
simplex virus (HSV) DNA on mucosal surfaces: comparison with HSV
isolation in cell culture. J Infect Dis, . 2003.188(9): p. 1345-51.
[126]. Wald, A. and R. Ashley-Morrow,. Serological testing for herpes
simplex virus (HSV)-1 and HSV-2 infection. Clin Infect Dis, .
2002.35(Suppl 2): p. S173-82.
[127]. Aurelian, L., et al.,. Herpes simplex viruses, in Specter S, Hodinka RL,
Young SA, Wiedbrauk DL (eds) Clinical virology manual (4th ed), .
American Society for Microbiology Press, Washington, DC: p. 424-453.
2009.
[128]. T.Warren. Serelogy testing to diagnose herpes simplex virus infections.
The journal for nurse practitioners, volume 1, issue 2,. september 2005,
pages 84-90.
[129]. Legof., J. Difficultés d'interprétation de la sérologie herpétique. Revue
francophone des laboratoires n° 406,. novembre 2008, Pages 61-66.
[130]. J. Legof, M. Aymard, S. Braig et al. quelle place pour la sérologie
herpétique dans l'herpès génital? Presse médicale, maladies infectieuses
gynécologie,. 2008; 37:1251-1260.
[131]. A. Ebel, T.D. Ly, A. Bianchi. le sérodiagnostic des infections
sexuellement transmissibles: évaluation critique. Immuno-analyse et
Biologie spécialisée 19,. 2004 54-65.
214
[132]. Stahl., J-P. Les méningo-encéphalites herpétiques. Pathologie Biologie
50. (2002) 469-471.
[133]. Pinon G. les inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques du virus
herpes simplex. Virologie 200, 4 (n° spécial) P=15-24.
[134]. Piret J, Boivin G. Antiviral drug resistance in herpesviruses other than
cytomegalovirus. Rev Med Virol. 2014;24:186–218.
[135]. Malkin, J.E. Place des antirétroviraux en 2000 dans le traitement et la
prévention de l'infection herpétique,. Pathologie Biologie 50 (2002) 477–
482.
[136]. Y-J. Dao, Z. Jiao, M-K. Zhong. Simultaneous determination of
aciclovir, ganciclovir, and penciclovir in human plasma by highperformance liquid chromatography with fluorescence detection. Journal
of chromatography B, 867 (2008) 270-276.
[137]. Clercq., E. De. The acyclic nucleoside phosphonates from inception to
clinical use. Historical perspective. Antiviral research 75 (2007) 1-13.
[138]. H. Lullman, K. Mohr, A. Ziegler. Atlas de poche de pharmacologie
p=282-285 2e édition française flammarion. 2001.
[139]. Faure., Sébastien. Antiviraux. Actualités pharmaceutiques, n° 485; Mai
2009.
[140]. M. Moulin, A.Coquerel. abrégé de pharmacologie P=296-297, Elsevier
Masson,. édition 2002.
215
[141]. V. Lemercier, M. Tod, R.Garrafo, O. Petitjean. Pharmacocinétique et
pharmacodynamique du valaciclovir et du famciclovir. Médecine et
maladies infectieuses. 2000; 30:455-467.
[142]. spécialités, Dictionnaire des. Vidal. 2009. www.vidalpro.net.
[143]. C. Bardin, A. Hamel, A. Pichard, L. Havard. Relation entre
concentration et toxicité des antiherpétiques. Revue Française des
laboratoires, . 2007; 163:3, 369-372.
[144]. S. DE Deynea, B. De la Gastinea, G. Gras et al. Insuffisance rénale
aigue sous aciclovir sans atteinte rénale préalable.La revue de médecine
interne 27. (2006) 892-894.
[145]. De Clercq, E.,. Discovery and development ofBVDU (brivudin) as a
therapeutic for the treatment of herpes zoster. Biochem Pharmacol, .
2004. 68(12): p. 2301-15.
[146]. Superti, F., M.G. Ammendolia, and M. Marchetti,. New advances in
anti-HSV chemotherapy. Curr Med Chem, . 2008.15(9): p. 900-11.
[147]. AFSSAPS. Thesaurus des intérctions médicamenteuses, Mise à jour:.
décembre 2008. P.127, www.afssaps.santé.fr.
[148]. Jones, C.A., K.S. Walker, and N. Badawi,. Antiviral agents for
treatment of herpes simplex virus infection in neonates. Cochrane
Database Syst Rev, . 2009(3): CD004206.
[149]. Rev, KimberlinDW. Neonatal herpes simplex infection. Clin
Microbiol. Neonatal herpes simplex infection. Clin Microbiol Rev.
2004;17:1-3.
216
[150]. B.Boumahni, S. Djemili, P.Gérardin et al. Les hépatites herpétiques
néonatales. Archives de pédiatrie 12 . (2005) 1483-1486.
[151]. Kimberlin DW, Whitley RJ, Wan W et al. Oral acyclovir suppression
and neurodevelopment after neonatal herpes.N Engl J Med. . 2011 Oct
6;365(14):1284-92.
[152]. R., Whitley. IHMFManagement strategies in herpes. Monograph Series.
Herpesvirus infection of the central nervous system. Herpes . 2004;
11(suppl2): http://www.ihmf.org.library.
[153]. Tyler, K.L.,. Herpes simplex virus infections of the central nervous
system: encephalitis and meningitis, including Mollaret's. Herpes, .
2004. 11 Suppl 2: p. 57A-64A.
[154]. Amir, J.,. Primary Herpes Simplex Gingivostomatitis and Recurrent
Orolabial Infection, in Studahl M, Cinque P, Bergstrom T (eds) Herpes
Simplex Viruses,Taylor and Francis Group, New-York, NY 36: p. 177190. 2005. .
[155]. Corey, L.,. Challenges in genital herpes simplex virus management. J
Infect Dis, . 2002.186 Suppl 1: p. S29-33.
[156]. Wald, A., et al.,. Two-day regimen of acyclovir for treatment of
recurrent genital herpes simplex virus type 2 infection. Clin Infect Dis, .
2002.34(7): p. 944-8.
[157]. B. MILPIED, M. JANIER, CH. DERANCOURT, J.-L. VERRET, E.
CAUMES, F. BOUSCARAT. Herpès génital. Ann Dermatol Venereol
2006;133:2S28-30.
217
[158]. Chilukuri, S. and T. Rosen,. Management of acyclovir-resistant herpes
simplex virus. Dermatol Clin, . 2003.21(2): p. 311-20.
[159]. Field HJ, Vere Hodge RA. Recent developments in anti-herpesvirus
drugs. Br Med Bull 2013 ; 106 : 213–49.
[160]. Martinez V, Caumes E, Chosidow O. Treatment to prevent recurrent
genital herpes. Curr Opin Infect Dis. 2008 ; 21 : 42–8.
[161]. Rahimi H, Mara T, Costella J, Speechley M, Bohay R. Effectiveness
of antiviral agents for the prevention of recurrent herpes labialis : a
systematic review and meta-analysis. Oral Surg Oral Med Oral Pathol
Oral Radiol . 2012 ;113 : 618–27.
[162]. E. Frobert, D. Thouvenot, B. Lina, F. Morfin. Détection par
génotypage de la résistance des virus herpes simplex à l’aciclovir.
Pathologie Biologie 55 (2007) 504–511.
[163]. Piret J, Boivin G. Antiviral drug resistance in herpesviruses other than
cytomegalovirus.. Rev Med Virol 2014;24:186–218.
[164]. Burrel S, Deback C, Agut H, Boutolleau D. Genotypic characterization
of UL23 thymidine kinase and UL30 DNA polymerase of clinical
isolates of herpes simplex virus: natural polymorphism and mutations
associated with resistance to antivirals. Antimicrob Age. 2010;54:4833–
42.
[165]. Piret, J. and G. Boivin,. Resistance of herpes simplex viruses to
nucleoside analogues: mechanisms, prevalence, and management.
Antimicrob Agents Chemother, . 2011. 55(2): p. 459-72.
218
[166]. Menotti L, Campadelli-Fiume G, Nanni P, Lollini PL, De Giovanni
C. The molecular basis of herpesviruses as oncolytic agents. Curr Pharm
Biotechnol . 2012;13:1795–803.
[167]. Post DE, Fulci G, Chiocca EA, Van Meir EG. Replicative oncolytic
herpes simplex viruses in combination cancer therapies. Curr Gene Ther
. 2004;4:41–51.
[168]. Kleymann, G., et al.,. New helicase-primase inhibitors as drug
candidates for the treatment of herpes simplex disease. Nat Med, . 2002.
8(4): p. 392-8.
[169]. Gupta, A.K., A.M. Cherman, and S.K. Tyring,. Viral and nonviral
uses of imiquimod: a review. J Cutan Med Surg, . 2004. 8(5): p. 338-52.
[170]. . Matis., R. Herpès et grossesse, Vocation Sage-femme n° 51. Avril
2007-p18.
[171]. S. Braig, B. Chanzy. Prise en charge pratique de l'herpès génital: que
faire en cas de grossesse? Pathologie Biologie 50. (2002) 472-476.
[172]. MALKIN., J.-E. Histoire naturelle de l’infection HSV1 et HSV2.Modes
de transmission. Epidémiologie.Conséquences de l’herpès sur l’infection
à HIV.Prévention. Ann Dermatol Venereol.2002;129:571-6.
[173]. Chentoufi, A.A., et al.,. Towards a rational design of an asymptomatic
clinical herpes vaccine: the old, the new, and the unknown. Clin Dev
Immunol,. 2012. 2012: doLTO.l155/2012/187585.
[174]. Casanova, G., et al.,. A double-blind study of the efficacy and safety of
the ICPlOdeltaPK vaccine against recurrent genital HSV-2 infections.
Cutis, . 2002. 70(4): p. 235-9.
219
[175]. C. Deback, J.-M. Huraux. Vaccination antiherpès simplex virus :
perspectives. La Revue de médecine interne 28 (2007) 16–21.
[176]. Sergerie, Y., et al.,. Delayed but not early glucocorticoid treatment
protects the host during experimental herpes simplex virus encephalitis
in mice. J Infect Dis,. 2007. 195(6): p. 817-25.
[177]. Martinez-Torres, F., et al.,. Protocol for German trial of Acyclovir and
corticosteroids
in
Herpes-simplex-virus-encephalitis
(GACHE):
a
multicenter, multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled
German, Austrian and Dutch trial [ISRCTN45122933]. BMC Neurol,.
2008.8: 40.
220
Serment d'Hippocrate
Au moment d'être admis à devenir membre de la profession médicale, je
m'engage solennellement à consacrer ma vie au service de l'humanité.

Je traiterai mes maîtres avec le respect et la reconnaissance qui leur sont
dus.

Je pratiquerai ma profession avec conscience et dignité. La santé de mes
malades sera mon premier but.

Je ne trahirai pas les secrets qui me seront confiés.

Je maintiendrai par tous les moyens en mon pouvoir l'honneur et les nobles
traditions de la profession médicale.

Les médecins seront mes frères.

Aucune considération de religion, de nationalité, de race, aucune
considération politique et sociale ne s'interposera entre mon devoir et mon
patient.

Je maintiendrai le respect de la vie humaine dés la conception.

Même sous la menace, je n'userai pas de mes connaissances médicales d'une
façon contraire aux lois de l'humanité.

Je m'y engage librement et sur mon honneur.
‫‪‬‬
‫ﺑﺴﻢ ﺍ‪ ‬ﺍﻟﺮﲪﺎﻥ ﺍﻟﺮﺣﻴﻢ‬
‫ﺃﻗﺴﻢ ﺑﺎ‪ ‬ﺍﻟﻌﻈﻴﻢ‬
‫ﰲ ﻫﺬﻩ ﺍﻟﻠﺤﻈﺔ ﺍﻟﱵ ﻳﺘﻢ ﻓﻴﻬﺎ ﻗﺒﻮﱄ ﻋﻀﻮﺍ ﰲ ﺍﳌﻬﻨﺔ ﺍﻟﻄﺒﻴﺔ ﺃﺗﻌﻬﺪ ﻋﻼﻧﻴﺔ‪:‬‬
‫‪‬‬
‫ﺑﺄﻥ ﺃﻛﺮﺱ ﺣﻴﺎﺗﻲ ﳋﺪﻣﺔ ﺍﻹﻧﺴﺎﻧﻴﺔ‪.‬‬
‫‪‬‬
‫ﻭﺃﻥ ﺃﺣﱰﻡ ﺃﺳﺎﺗﺬﺗﻲ ﻭﺃﻋﱰﻑ ﳍﻢ ﺑﺎﳉﻤﻴﻞ ﺍﻟﺬﻱ ﻳﺴﺘﺤﻘﻮﻧﻪ‪.‬‬
‫‪‬‬
‫ﻭﺃﻥ ﺃﻣﺎﺭﺱ ﻣﻬﻨﱵ ﺑﻮﺍﺯﻉ ﻣﻦ ﺿﻤﲑﻱ ﻭﺷﺮﰲ ﺟﺎﻋﻼ ﺻﺤﺔ ﻣﺮﻳﻀﻲ ﻫﺪﰲ ﺍﻷﻭﻝ‪.‬‬
‫‪‬‬
‫ﻭﺃﻥ ﻻ ﺃﻓﺸﻲ ﺍﻷﺳﺮﺍﺭ ﺍﳌﻌﻬﻮﺩﺓ ﺇﱄ‪.‬‬
‫‪‬‬
‫ﻭﺃﻥ ﺃﺣﺎﻓﻆ ﺑﻜﻞ ﻣﺎ ﻟﺪﻱ ﻣﻦ ﻭﺳﺎﺋﻞ ﻋﻠﻰ ﺍﻟﺸﺮﻑ ﻭﺍﻟﺘﻘﺎﻟﻴﺪ ﺍﻟﻨﺒﻴﻠﺔ ﳌﻬﻨﺔ ﺍﻟﻄﺐ‪.‬‬
‫‪‬‬
‫ﻭﺃﻥ ﺃﻋﺘﱪ ﺳﺎﺋﺮ ﺍﻷﻃﺒﺎﺀ ﺇﺧﻮﺓ ﱄ‪.‬‬
‫‪‬‬
‫ﻭﺃﻥ ﺃﻗﻮﻡ ﺑﻮﺍﺟﱯ ﳓﻮ ﻣﺮﺿﺎﻱ ﺑﺪﻭﻥ ﺃﻱ ﺍﻋﺘﺒﺎﺭ ﺩﻳﲏ ﺃﻭ ﻭﻃﲏ ﺃﻭ ﻋﺮﻗﻲ ﺃﻭ ﺳﻴﺎﺳﻲ ﺃﻭ ﺍﺟﺘﻤﺎﻋﻲ‪.‬‬
‫‪‬‬
‫ﻭﺃﻥ ﺃﺣﺎﻓﻆ ﺑﻜﻞ ﺣﺰﻡ ﻋﻠﻰ ﺍﺣﱰﺍﻡ ﺍﳊﻴﺎﺓ ﺍﻹﻧﺴﺎﻧﻴﺔ ﻣﻨﺬ ﻧﺸﺄﲥﺎ‪.‬‬
‫‪‬‬
‫ﻭﺃﻥ ﻻ ﺃﺳﺘﻌﻤﻞ ﻣﻌﻠﻮﻣﺎﺗﻲ ﺍﻟﻄﺒﻴﺔ ﺑﻄﺮﻳﻖ ﻳﻀﺮ ﲝﻘﻮﻕ ﺍﻹﻧﺴﺎﻥ ﻣﻬﻤﺎ ﻻﻗﻴﺖ ﻣﻦ ﲥﺪﻳﺪ‪.‬‬
‫‪‬‬
‫ﺑﻜﻞ ﻫﺬﺍ ﺃﺗﻌﻬﺪ ﻋﻦ ﻛﺎﻣﻞ ﺍﺧﺘﻴﺎﺭ ﻭﻣﻘﺴﻤﺎ ﺑﺸﺮﰲ‪.‬‬
‫ﻭﺍ‪ ‬ﻋﻠﻰ ﻣﺎ ﺃﻗﻮﻝ ﺷﻬﻴﺪ‪.‬‬