n e w s l e t t e r 1 4 - m a r s 2 0 1 1 Innovation Research Care Dans ce numéro Excellence Cliniques universitaires Saint-Luc Av Hippocrate, 10 1200 Bruxelles Belgique Tel: 02/764.11.11 Fax: 02/764.37.03 www.saintluc.be www.centreducancer.be spécial tumeurs Cutanées non mélanomes edito Actualités cancérologiques en dermatologie Sur la peau, le tissu le plus étendu de notre organisme qui enveloppe l’ensemble du corps et le protège vis-à-vis de son environnement, se développent les tumeurs malignes les plus fréquentes. Ce sont aussi, à l’exception des mélanomes, les moins graves, à telle enseigne que les carcinomes cutanés ne sont pas comptabilisés dans les statistiques générales de cancer. Michel SYMANN, rédacteur en chef et Liliane Marot rédactrice invitée On observe également sur la peau les métastases cutanées ainsi que des syndromes paranéoplasiques traduisant une réaction de l’organisme à un cancer de localisation profonde. Enfin, la toxicité des médicaments anticancéreux s’exprime également volontiers par des manifestations cutanées. Il existe deux principaux types de cancers cutanés: les carcinomes développés à partir de cellules de l’épiderme et les mélanomes à partir des cellules pigmentaires de la peau. Cette issue de la Newsletter est consacrée aux carcinomes qui représentent 95% de l’ensemble des cancers cutanés, aux syndromes paranéoplasiques cutanés et aux effets secondaires cutanés de nouvelles molécules anticancéreuses: les inhibiteurs d’EGF-R et les inhibiteurs de tyrosine kinase multicibles, à l’exclusion des mélanomes qui feront l’objet d’un numéro ultérieur. On distingue les carcinomes basocellulaires qui se développent uniquement sur place et ne donnent pas de métastases et les carcinomes spinocellulaires quatre fois moins fréquents qui eux peuvent se propager dans les ganglions régionaux ou à distance. Les carcinomes touchent principalement les sujets d’âge avancé, en particulier les hommes ayant travaillé à l’extérieur toute leur vie: marins, agriculteurs, maçons, etc.… Les expositions volontaires au soleil expliquent que ces dernières années les femmes sont atteintes presque aussi souvent que les hommes et que l’âge moyen de l’apparition des carcinomes a diminué. La prévention consiste à se protéger du soleil dès l’enfance et toute la vie. Editeur responsable: Marc Hamoir, Président du Centre du Cancer. Cliniques universitaires Saint-Luc, 10, av. Hippocrate 1200 Bruxelles Dans plus de 90% des cas, les carcinomes surviennent sur les parties les plus exposées: visage, oreilles, nuque, lèvre inférieure, dos des mains, jambes, épaules, dos. D’autres facteurs contribuent à la survenue de ces tumeurs: exposition excessive aux rayons X, contacts avec des produits chimiques comme l’arsenic ou le goudron, ulcères et cicatrices chroniques, maladie génétique comme l’albinisme, infections par des papillomavirus, déficit immunitaire par exemple chez les patients greffés. L’omnipraticien a un rôle important à jouer dans le dépistage de ces tumeurs, c’est pourquoi cette livraison de la Newsletter est amplement illustrée. Toute lésion cutanée anormale qui persiste plus de trois semaines requiert un diagnostic précis demandant la collaboration du dermatologue, car le carcinome basocellulaire peut initialement ressembler à une lésion bénigne. Il faut garder à l’esprit que négligés, les carcinomes basocellulaires peuvent s’ulcérer, envahir les tissus voisins et les détruire. Quant aux carcinomes spinocellulaires, ils succèdent souvent à des lésions précancéreuses fréquentes chez le sujet âgé, les kératoses actiniques. Le diagnostic doit toujours être confirmé par une biopsie. Enfin, reconnaître un syndrome paranéoplasique cutané est d’une réelle valeur diagnostique ou pronostique dans le cours d’un cancer. Différents traitements sont capables de guérir ces tumeurs. Le choix sera guidé par le type, la taille et la localisation de la tumeur ainsi que par l’âge et l’état général du patient. Outre la chirurgie qui reste incontournable pour les lésions tumorales infiltrantes, des traitements non chirurgicaux ont prouvé leur efficacité dans les lésions précarcinomateuses (kératoses actiniques, maladie de Bowen...) et dans certains carcinomes, en particulier les carcinomes basocellulaires ; ce sont d’une part la photothérapie dynamique et d’autre part, l’application itérative d’Imiquimod (Aldara®) selon des modalités bien définies. Un traitement bien conduit mène à mois de 5% de récidives, mais une surveillance ultérieure de l’ensemble des téguments exposés au soleil s’impose, car près de la moitié des malades connaîtront de nouvelles lésions cancéreuses dans les années suivantes. Rédacteur en chef: Michel Symann Coordinatrice de rédaction: Charlotte De Valkeneer Secrétariat: Morgane Vincent, [email protected], 02 764 12 71 Photos: © CAV des Cliniques / Hugues Depasse, D. R. COORDONNEES DES SPECIALISTES GROUPES DE CONCERTATION MULTIDISCIPLINAIRE Pathologies Rendez-vous E-mail ou accueil Mélanomes sommaire • Chirurgie plastique Pr B. LENGELE Dr D. MEUNIER • Dermatologie Dr P. RICHEZ Dr I. TROMME Dr P. VEREECKEN • Oncologie médicale Pr J.-F. BAURAIN Dr F. CORNELIS • Radiothérapie oncologique Pr P. SCALLIET • Coordination de soins en oncologie Mme Cl. BERTRAND • Onco-Psychologie Mme M COLMANT Prise en charge des carcinomes cutanés: recommandations pratiques B. leroy.......................................................................... 4 La thérapie photodynamique(PTD): un nouveau défi pour les cancers non-mélanome s. ahbib .......................................................................... 8 Les syndromes paranéoplasiques cutanés l. marot....................................................................... 15 Effets secondaires cutanés des nouvelles molécules anticancéreuses: les inhibiteurs d’EGF-R et les inhibiteurs de tyrosine kinase «multicibles» B. Cawet .................................................................... 22 News ............................................................................ 30 02 764 19 42 02 764 14 72 [email protected] [email protected] 02 764 14 72 02 764 14 72 02 764 14 72 [email protected] [email protected] [email protected] 02 764 14 72 02 764 14 72 [email protected] [email protected] 02 764 18 12 [email protected] 02 764 54 85 [email protected] 02 764 21 60 [email protected] 02 764 14 72 02 764 14 72 [email protected] [email protected] 02 764 14 72 02 764 14 72 02 764 14 72 [email protected] [email protected] [email protected] 02 764 14 72 [email protected] 02 764 18 12 [email protected] 02 764 14 06 02 764 14 96 [email protected] 02 764 21 60 [email protected] Tumeurs de la peau non mélanome • Chirurgie plastique Pr B. LENGELE Dr D. MEUNIER • Dermatologie Dr S AHBIB Dr B. LEROY Dr P. VEREECKEN • Oncologie médicale Pr J.-F. BAURAIN • Radiothérapie oncologique Pr P. SCALLIET • Coordination de soins en oncologie Mme O. MICHOTTE • Onco-Psychologie Mme M COLMANT Prise en charge des carcinomes cutanés: recommandations pratiques B. LEROy ET S. AHBIB Centre du cancer. Groupe multidisciplinaire des tumeurs cutanées non mélanome. Service de Dermatologie. Cliniques universitaires Saint-Luc. [email protected] tous les pays développés (+/- 5% par an), pas uniquement chez les sujets âgés (risque 100 fois supérieur entre 55 et 75 ans par rapport au risque à 20 ans), mais également chez des patients de plus en plus jeunes. Les patients immunodéprimés payent également un lourd tribut à ces pathologies qui nécessitent, dans ces cas, une prise en charge importante et un suivi régulier. Le traitement chirurgical reste actuellement le premier choix pour la plupart de ces cancers cutanés, particulièrement dans les formes agressives. Figure 1 Carcinome basocellulaire parasternal gauche récidivant (histologie: nodulaire, kératinisant, derme profond) récidivant 6 ans après chirurgie d’exérèse (histologie: pagétoïde ; exérèse complète). Les cancers cutanés épithéliaux ou carcinomes cutanés sont les cancers de la peau les plus courants chez l’homme dont ils représentent environ 90%. Ils sont directement liés aux irradiations ionisantes, principalement les ultraviolets et les rayons X. On en distingue essentiellement deux types. Le carcinome basocellulaire (CBC) (Figures 1 et 2) est le plus fréquent (75% de toutes les tumeurs cutanées malignes). Il s’agit d’une tumeur d’évolution lente, à malignité et au pouvoir destructeur essentiellement local et qui ne métastase pratiquement jamais, en dehors de cas «dépassés», heureusement exceptionnels aujourd’hui. Le carcinome spinocellulaire (CSC) (Figures 3 et 4) a au contraire une évolution potentiellement plus agressive, particulièrement chez les patients immunodéprimés et peut métastaser. Figure 2 Carcinome basocellulaire sclérodermiforme et micronodulaire infiltrant. La kératose actinique (Figure 4) est actuellement considérée comme un cancer cutané localisé à l’épiderme, non seulement au regard de ses anomalies cytologiques, certes confinées au territoire malpighien de l’épiderme, mais surtout en raison de son pouvoir évolutif évident en carcinome spinocellulaire. Ces trois néoplasies sont regroupées sous le vocable de tumeurs cutanées non mélanome (traduction littérale du «non melanoma skin cancer» anglo-saxon). Leur incidence augmente régulièrement dans 4 Il faut cependant mentionner que les thérapeutiques non invasives comme la photothérapie dynamique et les immunomodulateurs (essentiellement l’imiquimod) connaissent des indications croissantes, particulièrement pour les formes superficielles ou peu agressives. Dans ce contexte, des groupes d’experts ont analysé les données de la littérature concernant la prise en charge chirurgicale. Il s’agit essentiellement d’un groupe français, l’ANAES (Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en santé Française) et de l’EDF (European Dermatology Forum), dont nous avons synthétisé les points forts. D’autres publications ont fait l’objet de revues récentes concernant les marges d’excision. Le carcinome basocellulaire (CBC) Les localisations les plus fréquentes des CBC sont les zones exposées au soleil (85% sur la tête et le cou, 15% pour le tronc et les extrémités). Ils ont en général une évolution favorable, mais négligés ils peuvent s’ulcérer, envahir les tissus voisins et les détruire. La récidive locale est leur principale complication. On estime que les 2/3 des rares récidives surviennent endéans les 3 ans, incluant toutes les techniques chirurgicales confondues (en ce y compris, le shaving-coagulation, la cryochirurgie, la chirurgie conventionnelle et la technique micrographique de Mohs), ainsi que la radiothérapie. Il faut souligner qu’aucun traitement n’atteint 100% de guérison à 5 ans. Celle-ci sera fondamenta- Prise en charge des carcinomes cutanés: recommandations pratiques lement liée aux marges d’excision et donc de la thérapeutique chirurgicale utilisée. Le taux de récidive à 5 ans est estimé entre 5 à 15% après une chirurgie dite «conventionnelle» pour les CBC primitifs et jusqu’à 20% pour les CBC récidivants ; la chirurgie micrographique de Mohs permet de réduire ce taux de récidive entre 1 et 5%. En comparaison, la récurrence est de 14% pour les CBC superficiels et nodulaires traités par la photothérapie dynamique (en seulement 2 séances à 1 semaine d’intervalle, éventuellement complétée si nécessaire par 2 séances complémentaires à 3 mois) et de 12% pour les CBC superficiels traités par imiquimod (pendant 6 semaines, éventuellement répétées si traitement incomplet). La prise en charge du CBC renvoie à des situations très hétérogènes du fait de multiples formes cliniques et histologiques existantes et de nombreuses options thérapeutiques disponibles. Il est donc fondamental de pouvoir disposer d’un examen anatomopathologique préalable et représentatif de la lésion tumorale, car le type histologique va déterminer le choix thérapeutique et surtout les marges d’excision. Il faut savoir que plus ou moins 20% des CBC peuvent présenter au moins 2 sous-types histologiques. Les limites visuelles nettes ou floues du CBC sont aussi un facteur important dans l’évaluation, de même que la notion d’extension subclinique. En effet, environ 5% de petits CBC aux limites visuelles apparemment nettes peuvent présenter une extension subclinique de plus de 4 mm ; de plus, certains CBC superficiels se manifestent volontiers par un aspect multifocal. Des études en chirurgie micrographique de Mohs ont montré que pour de petits CBC (< 20 mm) et qui présentent des marges bien définies visuellement, une excision avec marge de 3 mm permettait d’éliminer complètement la tumeur dans seulement 85% des cas ; une excision avec marges de 4 à 5 mm permet d’améliorer ce taux à 95%. En cas de marges tumorales floues, le problème doit être considéré avec des marges d’au moins 5 mm et en contrôle micrographique. Les critères de classification pronostiques indispensables à prendre en compte sont repris ci-dessous. Critères anatomocliniques de classification pronostique des CBC: Figure 3 Carcinome spinocellulaire infiltrant les faisceaux musculaires, développé sur kératose actinique. 1. Le site anatomique: trois zones selon le risque de récidive: a. haut risque: visage en «zone dite H» (zones périorificielles) Carcinome spinocellulaire infiltrant ; développé sur kératose actinique. Carcinome spinocellulaire in situ b. risque moyen: extrémité céphalique hors «zone H» c. faible risque (tronc et membres) [Figure 5] 2. Le diamètre tumoral: les plus agressifs: CBC > 10 mm dans une zone à haut risque de récidive ou > 20 mm quelque soit la localisation. 3. Le type histologique est également un élément pronostique essentiel: sous-type peu agressif (CBC superficiel, macronodulaire et trabéculaire) ou sous-type agressif (CBC micronodulaire, sclérodermiforme («morphéïforme») ou métatypique «proche du CSC»). En cas d’association de différents sous types au sein de la même tumeur, le plus agressif l’emporte Figure 4 Kératoses et carcinomes spinocellulaires multiples des avant-bras chez un patient greffé depuis 20 ans ; défi thérapeutique. Le degré d’infiltration de la tumeur en profondeur et l’infiltration périnerveuse est un facteur de mauvais pronostic 4. La notion de récidive est un élément de mauvais pronostic 5. Les limites (plus ou moins nettes) Figure 5 Image schématique de face et de profil de la zone à haut risque de récidive ou zone dite «H» du visage 5 Prise en charge des carcinomes cutanés: recommandations pratiques Tableau 1: Classification pronostique des carcinomes basocellulaires Groupes pronostiques Marges d’exérèse Mauvais pronostic Pronostic Intermédiaire CBC sclérodermiformes et/ ou cliniquement mal limités CBC superficiels récidivants CBC superficiels primaires et tumeur de Pinkus Histologie agressive CBC récidivants non superficiels CBC > 10 mm sur zone à haut risque de récidive («zone H») CBC nodulaires: < 10 mm au niveau du visage (zone «H») -10 mm < CBC < 20 mm au niveau du visage (hors zone «H») > 20 mm Tronc, membres CBC nodulaires: < 10 mm au niveau du visage (hors zone «H») < 20 mm tronc, membres Mauvais pronostic Pronostic Intermédiaire Bon pronostic Bon pronostic • latérales Non standardisées (Entre 10 et 15 mm ou chirurgie de Mohs) ≥ 4 mm 3 à 4 mm • Profondes Non standardisées Tissu graisseux sous-cutanés * Tissu graisseux sous-cutanés * *Atteindre l’aponévrose au niveau du front ; le périchondre au niveau des oreilles et du nez et le périoste au niveau du cuir chevelu Le Tableau 1 reprend également les marges d’exérèse en fonction des groupes pronostiques. Les carcinomes spinocellulaires (CSC) Le carcinome spinocellulaire est le 2ème cancer cutané ; son incidence est en augmentation constante avec un pic de fréquence vers 60 ans. L’extension métastatique, essentiellement ganglionnaire, est peu fréquente (< 10% des cas). La survie à 5 ans des CSC métastatiques est inférieure à 20%. Le bilan d’extension est donc recommandé en cas d’adénopathies. Après un traitement bien conduit, la récidive locale est estimée à 5% à 5 ans lorsqu’il s’agit d’une première exérèse. Elle oscille autour des 60% lorsqu’il s’agit d’une récidive. En conséquence, tout carcinome spinocellulaire doit être considéré comme potentiellement agressif et devra être traité sans délai, en visant d’emblée une exérèse complète. Le suivi dermatologique est recommandé pendant au moins 5 années ; tous les 3 à 4 mois la 1ère année, puis 1 fois par an. 6 Critères anatomocliniques de classification pronostique des CsC 1. Le diamètre tumoral: CSC > 20 mm ou cliniquement mal limité et plus agressif. 2. Le site anatomique: les zones à haut risque de récidive sont les localisations péri-orificielles (nez, paupières, oreilles, lèvres), les muqueuses et les lésions préexistantes (ulcère, brûlure, radiodermite). 3. Le type histologique: degré de différenciation et d’infiltration de la tumeur. 4. La notion de récidive est un élément de mauvais pronostic. D’autres critères de mauvais pronostic ont été avancés, notamment l’épaisseur tumorale au delà de 4 mm et l’infiltration périnerveuse. Nous proposons des recommandations thérapeutiques pratiques qui pourront être adaptées à chaque situation particulière (Tableau 2). Prise en charge des carcinomes cutanés: recommandations pratiques Tableau 2: Classification pronostique des carcinomes spinocellulaires et les principes chirurgicaux respectifs Critères pronostiques Taille Localisation Histologie Primitif ou récidivant Marges chirurgicales Groupes pronostiques Mauvais Intermédiaire > 10 mm • Nez et zones péri-orificielles, • Muqueuse • Sur lésion préexistante (a) Quelque soit le type histologique Primitif > 20 mm ou cliniquement mal limité Quelque soit la localisation CSC infiltrant et/ou peu différencié Primitif Quelque soit la taille Quelque soit la localisation Quelque soit le type histologique Récidivant ≤ 20 mm Extra-muqueux Extra-muqueux Primitif Latérales: 10 mm Profondes: (b) Non Standardisées Latérales: 4 à 6 mm Profondes: (c) Bon Tumeur primitive de type CSC in situ ou maladie de Bowen Latérales: 3 à 4 mm Profondes: (c) a) Lésions préexistante (brûlure, ulcère, radiodermite). b) Non standardisées (selon la profondeur de l’infiltration du CSC). On recommande dans ce cas de préférer une chirurgie avec examen anatomopathologique en extemporané, la chirurgie en 2 temps ou la chirurgie micrographique de MOHS. c) Tissu graisseux sous-cutané, atteindre l’aponévrose (front), le périchondre (oreille, nez), le périoste (cuir chevelu). Le traitement des CSC est chirurgical et les marges d’exérèses, jamais inferieur à 3 mm, seront adaptées aux différents groupes pronostiques. La reprise chirurgicale sera systématique en cas d’exérèse incomplète. La radiothérapie sera réservée aux CSC inopérables. La prise en charge des formes localement avancées ou métastatiques est complexe: la chimiothérapie donne un nombre élevé de réponses complètes. L’avenir pourrait résider dans le développement de thérapies ciblées (par ex. anti-epidermal growth factor receptor). Conclusions Les carcinomes sont les cancers cutanés les plus fréquents. Les carcinomes basocellulaires, les plus répandus, diagnostiqués à un stade peu évolué, ne posent pas de grands problèmes de traitement (choix thérapeutique entre chirurgie, photothérapie dynamique ou imiquimod). En cas de chirurgie, il est nécessaire d’assurer une exérèse chirurgicale complète d’emblée et un suivi dermatologique régulier, pendant au moins cinq années, après le traitement. Références 1. Diepgen TL, Mahler VM. The epidemiology of skin cancer. Br J Dermatol 2002 ; 146(suppl. 61): 1-6 2. Basset-Séguin N, Renaud-Vilmer C, Verola O. Carcinomes spinocellulaires, dans Pathologie Tumorale (non mélanocytaire), Encyclopédie Médico-Chirurgicale, Dermatologie, [98-625-A10]. Paris, Edition Elsevier 2002. En dehors des kératoses actiniques et probablement des CSC in situ, où des thérapeutiques non invasives peuvent être considérées en première ligne, le traitement du CSC est chirurgical. Les marges d’exérèse sont adaptées aux critères anatomocliniques (taille de la tumeur, localisation, sous-type histologique et caractère primitif ou récidivant de la tumeur). Une prise en charge multidisciplinaire doit être proposée aux formes à haut risque, localement avancées ou avec un risque fonctionnel ou esthétique important et aux formes avec atteinte ganglionnaire ou métastatique. Pour répondre à cette demande, le groupe des tumeurs cutanées non mélanocytaires (TCNM) du Centre du Cancer des Cliniques universitaires Saint-Luc à Bruxelles propose une prise en charge multidisciplinaire (diagnostique, proposition thérapeutique et prise en charge en collaboration avec le médecin référent) avec la possibilité pour les patients atteints de tumeurs inopérables de bénéficier des nouvelles thérapeutiques à l’étude. 3. Akerman AB, Mones JL. Solar (actinic) keratosis is squamous cell carcinoma. Br J dermatol 2006 ; 155: 9-22 4. Staub G, Revol M and al. Servant. Marges d’exérèse chirurgicale et taux de récidive des carcinomes cutanés: Étude prospective de 844 cas. Annales de Chirurgie Plastique Esthétique 2008,5:389-398. 5. Rubin AI, Chen EH, Ratner D. Basal-cell carcinoma. N Engl J Med 2005; 24;353:2262-9. 6. ANAES « Agence nationale d’accréditation et d’évaluation en Santé ». Recommandations pour la pratique clinique: Prise en charge diagnostique et thérapeutique du carcinome basocellulaire de l’adulte. Anaes, service des recommandations professionnelles, mars 2004. 7. Sterry W; European Dermatology Forum Guideline Committee· Guidelines: the management of basal cell carcinoma. Eur J Dermatol. 2006;16: 467-75. 8. Rowe DE, Caroll RJ, Day CL. Prognostic factors for local recurrence, metastasis and survival rates in squamous cell carcinoma of the skin, ear and lip. J Am Acad Dermatol 1992, 26: 976-990. 9. Perrinaud A. Epidermoid (or squamous cell) carcinoma. Presse Med 2008; 37:1485-9. 10. Brantsch KD, Meisner C and al. Analysis of risk factors determining prognosis of cutaneous squamous-cell carcinoma: a prospective study. Lancet Oncol. 2008,9:71320. 11. Geist DE, Garcia-Moliner M. Perineural invasion of cutaneous squamous cell carcinoma and basal cell carcinoma: raising awareness and optimizing management. Dermatol Surg 2008 34:1642-51. 12. Jalili A, Pinc A and al. Combination of an EGFR blocker and a COX-2 inhibitor for the treatment of advanced cutaneous squamous cell carcinoma. J Dtsch Dermatol Ges 2008,6:1066-9. 7 La thérapie photodynamique(PTD): un nouveau défi pour les cancers non-mélanome S. AHBIB ET B. LEROy Centre du cancer. Groupe multidisciplinaire des tumeurs cutanées non mélanome. Service de Dermatologie. Cliniques universitaires Saint-Luc. [email protected] Photosensibilisant ‘naturel’ ix metv ala Introduction lumière La thérapie photodynamique, plus couramment appelée photothérapie dynamique (PTD), est une alternative thérapeutique topique destinée à détruire sélectivement des cellules pathologiques (cancéreuses, essentiellement) par réaction photochimique. Celle-ci va être déclenchée par l’action de la lumière (spectre lumineux du rouge, plus pénétrant dans la peau ou du bleu, plus énergétique) sur des molécules naturelles de porphyrines synthétisées dans les cellules cancéreuses à partir d’un précurseur. Beaucoup moins invasive que la chirurgie et moins lourde que la chimiothérapie, la PTD ouvre de formidables voies thérapeutiques en cancérologie. Mais elle n’est pas applicable à tous les types de cancers. En dermatologie, les indications de la PTD les plus largement étudiées sont les kératoses actiniques, les carcinomes spinocellulaires in situ (maladie de Bowen) et les carcinomes basocellulaires (CBC) superficiels et nodulaires [1]. Actuellement, au-delà de la dermatologie, cette technique est reconnue en ophtalmologie pour traiter la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA), en oto-rhino-laryngologie (ORL) pour traiter des cancers de la sphère ORL inopérables et plus récemment en urologie pour la détection précoce de carcinomes de la vessie [2]. précurseur mal Porphyrines rOs mort cellulaire par apoptose Figure 1 1. administration par voie topique d’une substance photosensibilisante «MAL »,accumulation du photosensibilisant dans la cellule cible. 2. lumière à longueur d’onde précise ; photosensibilisant activé interagi avec l’oxygène moléculaire => lyse cellulaire. L’intérêt essentiel de la photothérapie dynamique dans le domaine de la cancérologie dermatologique est de fournir une alternative thérapeutique topique non invasive, non mutagène (pas de radiations ionisantes), fournissant d’excellents résultats esthétiques avec peu d’effets secondaires et surtout, la possibilité de traiter plusieurs lésions simultanément ou de façon répétée. Elle induit également un effet de rajeunissement du tégument traité. Figure 2 Préparation des lésions à traiter, par le grattage des croûtes des kératoses actiniques (à gauche) et le debulking ou curetage pour les carcinomes basocellulaires (2 photos à droite). 8 Principe de la photothérapie dynamique mode d’action: la PTD se réalise en trois temps [3] (Figure 1) Le premier temps consiste à préparer les lésions à traiter: abrasion mécanique des croûtes, mise à plat des lésions nodulaires (surtout pour les carcinomes basocellulaires). Dans un deuxième temps, on va appliquer durant 2 à 3 heures le précurseur en crème sous occlusion (ou en patch) sur le tissu cible. Il s’agit soit de l’acide aminolévulinique (ALA), plus couramment utilisé aux États-Unis soit, en Europe, de la forme estérifiée de l’acide aminolévulinique, l’aminolévulinate de méthyle ou MAL (commercialisé sous le nom de Metvix® crème en Belgique) qui se caractérise par une meilleure biodisponibilité. Pendant cette période nécessaire, le MAL sera capté sélectivement par les cellules anormales et va être métabolisé par la voie métabolique des porphyrines pour s’accumuler sous forme de protoporphyrines IX (PpIX) de façon spécifique dans le tissu cible. Le troisième temps est constitué par la période d’illumination. L’exposition du tissu cible gorgé de porphyrines à une source lumineuse d’une longueur d’onde bien spécifique, conduit à une déstabilisation moléculaire de la PpIX et à la production de molécules d’oxygène réactif (ou «ROS», reactive oxygen species) qui vont se fixer sur les membranes cellulaires, se lier aux protéines et lipides, dégrader les organelles et induire une mort cellulaire par apoptose, ceci sans affecter significativement les tissus sains. La PTD se montre ainsi beaucoup plus sélective par rapport aux autres techniques. Cette sélectivité est liée à l’état métabolique ou prolifératif plus important des cellules pathologiques, distinct des cellules normales. La thérapie photodynamique(PTD): un nouveau défi pour les cancers non-mélanome Figure 3 procédure thérapeutique de PTD lors du traitement d’un carcinome basocellulaire récidivant après chirurgie. Déroulement du traitement: L’efficacité thérapeutique de la PTD est améliorée par l’absorption rapide et importante du précurseur obtenu lorsque le tissu cible est préalablement préparé en éliminant la couche cornée des kératoses actiniques ou en réalisant une mise à plat («debulking») des carcinomes basocellulaires nodulaires [5] . Après préparation mécanique (Figure 2) ou chimique (crème kératolytique), la crème Metvix® est appliquée sur la zone à traiter en couche d’épaisseur variable pour obtenir une quantité délivrée suffisante en fonction du type de lésion. Cette dernière est maintenue à l’aide d’un pansement occlusif pendant 3 heures (Figure 3). Récidive post-chirurgie Après curtage Doser les unités Application du Metvix Sous occlusion: 3 h Le Metvix® est plus particulièrement absorbé par les tissus cancéreux et les glandes sébacées. Passé ce délai, la lésion est préalablement nettoyée avec une compresse imbibée de sérum physiologique ou d’un désinfectant aqueux. Le champ est ensuite illuminé pendant 9 minutes. La source lumineuse la plus couramment utilisée est la diode électroluminescente (LED=light-emittingdiodes; Aktilite®) qui émet une lumière rouge visible à 630 nm (Figure 4). Cette longueur d’onde correspond au pic d’absorption du photosensibilisant et permet une pénétration de la lumière de 3 à 5 mm de profondeur dans la peau. L’activation de la substance photosensibilisante provoque ainsi la destruction spécifique des tissus cancéreux qui l’ont absorbé [5] . La pose de lunettes protectrices pour le patient est indispensable, de même que pour les accompagnants et le praticien. L’illumination du champ par une lampe de Wood qui produit une autre longueur d’onde n’induit pas de réaction phototoxique, mais une fluorescence rouge saumonée caractéristique. Elle permet de distinguer aisément les tissus ayant accumulé la PTP IX du tissu normal. C’est le principe de photodétection dynamique «ou détection par fluorescence». En effet, hormis le diagnostic et la visualisation des limites tumorales, la a b Figure 4 a: illumination par lumière rouge-LEDAktilite durant 9 minutes. b: Protection des yeux par des lunettes opaques pour éviter l’éblouissement par la lumière. photodétection permet le suivi thérapeutique. On peut ainsi mettre en évidence des résidus ou des foyers de récidives de carcinomes basocellulaires invisibles à l’œil nu (Figure 5). Le nombre des séances de PTD, pour éradiquer les lésions, peut varier selon les cas: pour les KA: 2 à 3 séances en fonction de l’épaisseur ; 2 à 3 séances pour les CBC superficiels et 4 à 6 séances pour les nodulaires ; pour la maladie de Bowen: +/- 3 séances. L’intervalle entre deux séances est de 1 à 2 semaines. Figure 5 Photodétection par lumière de Wood, noter couleur saumonée après du carcinome basocellulaire fluorescence. 9 La thérapie photodynamique(PTD): un nouveau défi pour les cancers non-mélanome Indications reconnues de la PTD en cancérologie cutanée En dermatologie les indications validées sont les kératoses actiniques, les carcinomes spinocellulaires in situ (maladie de Bowen) et les carcinomes basocellulaires (CBC) superficiels et nodulaires. Figure 6 Kératoses actiniques multiples du visage chez un greffé rénale, noter la greffe après chirurgie large fronto-pariétale pour des dégénérescences de KA en carcinomes spinocellulaires. Kératoses actiniques: (KA) (Figures 6 et 7) La kératose actinique (KA) est une lésion précancéreuse fréquente. Elle est actuellement considérée comme un cancer cutané localisé à l’épiderme, non seulement au regard de ses anomalies cytologiques, certes localisées au territoire malpighien de l’épiderme, mais surtout en raison de son pouvoir évolutif évident en carcinome spinocellulaire. De plus, par rapport à un systématiquement proposée aux patients immunodéprimés atteints de KA multiples et être considérée comme un traitement préventif des CSC chez ces patients [6, 7]. Dans les kératoses actiniques, plusieurs études de phase III randomisées, surtout avec le MAL, ont montré que la PTD était un traitement très efficace et pouvait être considérée comme une alternative de première intention surtout en cas de lésions multiples, du cuir chevelu et du visage. En effet, le taux de réponse complète est de 70 à 100%, après une seule séance de PTD des KA du cuir chevelu et du visage et de 44% pour les KA des mains (versus 75 à 87% pour le 5-fluoro-uracile, 40 à 87% pour l’Imiquimod et seulement 47% pour le diclofenac 3%) [11, 12, 13] Carcinomes basocellulaires (CBC) [8, 9] Les résultats actuellement connus en PTD, montrent que l’indication à retenir en cancérologie cutanée est le traitement des carcinomes cutanés superficiels volontiers multiples. Dans tous les cas, quelques soit la technique employée pour traiter les CBC, les patients doivent être suivis régulièrement étant donné la fréquence des récidives et/ou de lésions multiples. les carcinomes basocellulaires superficiels (CBCs): Figure 7 Résultats à 3mois, après une séance de PTD pour le traitement de KA multiples du visage. sujet porteur de multiples lésions, il est impossible de prédire quelle kératose actinique risque de dégénérer. Par ailleurs, chez les patients immunodéprimés, il existe un continuum plus net entre la KA, le carcinome spinocellulaire (CSC) in situ et le CSC invasif, d’évolution beaucoup plus rapide et diffuse. Ainsi, le risque de transformation d’une KA en CSC est trois fois plus élevé chez les patients immunodéprimés (exemple: greffés rénaux) par rapport aux sujets immunocompétents. Ces KA constituent donc toutes des lésions devant être traitées. La PTD devrait en réalité être 10 Les CBCs primitifs sont considérés comme des tumeurs de bon pronostic. Ils sont volontiers situés sur le tronc de sujets jeunes et sont multiples. De ce fait, l’indication de la PTD est particulièrement attractive dans cette indication. De nombreuses études de phase III ont montré une efficacité globale de la PTD autour de 80% quelque soit la taille de la lésion et cela après 5 ans d’évolution. Pour les CBCs de petite taille (< ou = à 1 cm de diamètre), un taux de récidive de 4% à 3 ans a été montré ce qui est comparable à la chirurgie. Dans tous les cas, les résultats cosmétiques La thérapie photodynamique(PTD): un nouveau défi pour les cancers non-mélanome étaient jugés supérieurs aux techniques conventionnelles soulignant l’intérêt de la PTD dans cette indication (Figure 6). Il est important de noter que le pronostic des récidives de ce type de lésions superficielles n’est pas du tout comparable à celui de lésions infiltrantes ou sclérodermiformes et permet donc d’envisager l’état cicatriciel comme un critère de choix de traitement important. les carcinomes basocellulaires nodulaires (CBCn): (Figures 8 et 9) En ce qui concerne les carcinomes basocellulaires nodulaires, le taux d’efficacité de la photothérapie dynamique a été évalué et montre un taux de récidive à 5 ans de 14% avec la PTD comparé à 2% avec la chirurgie, mais la PTD était appliquée une seule fois, alors qu’au-delà de deux séances le taux de récidive post PTD chute à 5% et encore plus bas si on exclut les récidives de CBC sclérodermiformes et métatypiques. En effet, dans ces formes anatomopathologiques la PTD n’est pas suffisamment efficace pour remplacer la chirurgie. Carcinomes spinocellulaires in situ: «maladie de Bowen» Plusieurs études ouvertes et randomisées confirment l’intérêt de la PTD dans le traitement de la maladie de Bowen: une efficacité à 3 mois > 90% dans la majorité des cas. Les études à long terme sont plus limitées, mais retrouvent un taux de récurrence à 5 ans de 17% pour la PTD contre 34% pour la cryothérapie, 19% pour le curetage, 14% le 5FU et 5% pour la chirurgie. Ces résultats sont très encourageants et placent la PTD comme une alternative de choix pour les maladies de Bowen en particulier localisées sur des zones où la cicatrisation est plus délicate (sujets âgés, jambes par exemple) [10]. En Belgique, les maladies de Bowen (carcinomes spinocellulaires in situ) ne sont pas une indication reconnue et remboursée, mais peuvent être traitées par PTD quand la chirurgie n’est pas possible. b a Figure 8 a/Large carcinome basocellulaire infiltrant le derme moyen ; refus de la chirurgie ; traitée par 8 séances de PTD. b/absence de récidive à 1 an. Carcinomes spinocellulaires infiltrants: (Figure 10) Les carcinomes spinocellulaires invasifs, qui ont un pronostic beaucoup plus redoutable, ne doivent pas être traités par photothérapie dynamique dans l’état actuel des capacités de cette technique. Le seul traitement à envisager en première intention est chirurgical [11]. CBCn érosif, récidive chirurgie PDT 4 séances 1 an CBCn érosif, primitif PDT 4 séances 1 an Figure 9 Traitement par 4 PTD de 2 cas de CBC nodulaires du visage ; suivi à 1an, disparition complète sans séquelles des lésions. Autres champs d’application dermatologiques de la PTD en cancérologie La photothérapie dynamique ne semble pas avoir d’avenir dans la prise en charge des mélanomes cutanés (primitifs ou métastatiques) en raison entre autres de la pigmentation qui s’oppose à une bonne pénétration de la lumière. De même, la prise en charge des métastases cutanées en général par photothérapie dynamique s’est montrée décevante. Par ailleurs, de nombreuses autres tumeurs cutanées ont fait l’objet d’études ouvertes sur un nombre limité de malades (maladie de Paget, sarcome de Kaposi, lymphome cutané... etc.) [12, 13]. La PTD est également en cours d’évaluation dans l’appréciation des marges tumorales Figure 10 Carcinome spinocellulaire invasif de la racine du nez. 11 27 La thérapie photodynamique(PTD): un nouveau défi pour les cancers non-mélanome La spécialité dénommée Metvix ® (Méthylamino-lévulinate 160mg/g commercialisée par la firme Galderma) ne fait l’objet d’un remboursement que si elle est utilisée chez des patients adultes pour le traitement: Figure 11 Cas de maladie de paget extramammaire isolée du pubis chez un homme de 80 ans ; noter les limites tumorales floues à l’œil nu et lues larges et nettes en PTD par fluorescence. de la maladie de Paget (Figure 11) et l’usage courant avant l’exérèse de certains CBC à limites tumorales cliniquement floues [14]. Tolérance et effets secondaires Références 1. Kormeili T, yamauchi PS, Lowe NJ. Topical photodynamic therapy in clinical dermatology. Brit J Dermatol 2004; 150:1061-9. 2. Brown SB, Brown EA, Walker I. 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Calzavara-Pinton P, Arisi M, Sereni E, Ortel B. A critical reappraisal of off-label indications for topical photodynamic therapy with aminolevulinic acid and methylaminolevulinate. Rev Recent Clin Trials. 2010; 5(2):112-6. 14. Lee Cy, Kim KH, Kim yH. The efficacy of photodynamic diagnosis in defining the lateral border between a tumor and a tumor-free area during Mohs micrographic surgery. Dermatol Surg. 2010; 36(11):1704-10. Tolérance et effets secondaires: Par voie topique, les effets secondaires de la PTD sont peu nombreux, certains patients peuvent manifester, lors de l’irradiation, une sensation de chaleur locale essentiellement dans la région du scalp. Elle est souvent contrôlée par des infiltrations locales d’anesthésiants. Dans l’immédiat, une réaction inflammatoire peut apparaître aux zones traitées à type de rougeur voire gonflement temporaire. Dans les 48 heures après la séance, la peau pèle ; les tâches pigmentées foncent, pour disparaître en 7 à 10 jours (Figure 12). Les mécanismes impliqués dans la survenue de cette douleur restent inexpliqués. Il faut cependant garder à l’esprit que la majorité des patients traités par photothérapie dynamique topique ne réclame aucune anesthésie. Il est démontré que la PTD n‘engendre aucune photosensibilité généralisée, aucun risque carcinogène ni d’effet mutagène. Il a été signalé 4% de cas d’allergie de contact, plus souvent à l’ALA qu’au MAL [3], les séquelles cicatricielles sont absentes, hormis celles liées à la destruction tissulaire par le cancer lui-même [11]. Critères de remboursement de la PTD en Belgique Résumé extrait du Moniteur Belge du 19/02/2004 -p.9977-Paragraphe 294: 12 1/ Des kératoses actiniques non hyperkératosiques et non pigmentées du visage ou du cuir chevelu en cas: • de traitement par cryothérapie ou 5-FU insuffisant • et/ou que le patient présente au moins 10 lésions • et/ou de lésions récidivantes. 2/ D’un carcinome basocellulaire superficiel et/ou nodulaire lorsque les autres thérapies disponibles sont inadaptées en raison d’une éventuelle morbidité liée à ces traitements et/ou en raison d’un résultat cosmétique médiocre comme lors de: • Lésions sur la partie médiane du visage et/ou sur les oreilles ; • Lésions sur une peau sévèrement endommagée par le soleil ; • Lésions étendues (>10 mm de diamètre) et/ou lésions récidivantes. Le médecin spécialiste en dermatologie transmet au médecin-conseil un rapport circonstancié démontrant que le patient répond aux critères ci-dessus. Notons que le remboursement du Metvix® n’est autorisé qu’en milieu hospitalier et que celui-ci s’effectue par unité de tarification de 0,2 g, la contenance totale du tube étant de 4 g. Le prix d’un tube est de 317 euros. Conclusion La photothérapie dynamique topique est un traitement non invasif, pratiqué en ambulatoire, sans anesthésie ni geste chirurgical. Son avantage majeur est la discrimination entre le tissu tumoral et le tissu sain permettant la guérison sans cicatrice; ce qui La thérapie photodynamique(PTD): un nouveau défi pour les cancers non-mélanome est un grand progrès en cancérologie. En effet, elle doit être considérée comme une alternative thérapeutique des plus intéressantes dans la prise en charge des kératoses actiniques et des carcinomes basocellulaires superficiels multiples et nodulaires de petite taille. Pour ce qui est des carcinomes spinocellulaires in situ (maladie de Bowen), elles peuvent être traitées par PTD quand la chirurgie n’est pas possible. La thérapie photodynamique trouve également toute sa place chez des patients pour lesquels d’autres thérapeutiques sont contre-indiquées. Les résultats positifs, à court et à long terme, sont très satisfaisants si toutefois les indications sont bien posées et lorsque la procédure est correctement effectuée. BE_logoopsett_19oct2010:Layout 1 25.10.2010 12:51 J 0, 1 Séance J7 J4 1 an Figure 12 Traitement par PTD des KA de l’hémifront droit, noter les croutes à J4 qui disparaissent en 7 jours et l’absence de récidive à 1 an. Side 1 PUB ® Topotecan TAIN: 2010-ONCO-15 nelarabine L’équipe de psycho-oncologie du Centre du Cancer a, ces dernières années, développé plusieurs initiatives afin de mieux répondre aux besoins des patients, comme par exemple : Ces groupes de parole sont ouverts à tous les proches de patients pris en charge au sein du Centre du Cancer des Cliniques universitaires SaintLuc. Sans inscriptions. Groupe thématique pour les patients souffrants d’un cancer Groupe de parole pour les proches des patients La maladie d’un proche entraîne de nombreux changements au quotidien : le rythme de vie est bouleversé, les enfants sont déstabilisés, des tensions apparaissent … Tous ces changements (organisationnels, relationnels, émotionnels,… ) peuvent affecter l’entourage. Un psychologue et un bénévole organisent tous les mois un groupe de parole pour accompagner et soutenir les proches des patients atteints d’un cancer. Ce groupe n’est pas un lieu où l’on offre des « recettes » ou solutions toutes faites, ni un lieu où les jugements et préjugés circulent, mais bien un espace de parole au sein duquel les participants peuvent prendre du recul sur les évènements, reprendre confiance et utiliser leurs ressources par l’échange avec les autres. rendez-vous à prendre : tél : 02 764 12 78 • e- mail : [email protected] La maladie cancéreuse conduit le patient à s’interroger sur de nombreuses problématiques. L’intervention individuelle d’un psychologue peut être une réponse à ce questionnement. Toutefois, nous constatons également qu’un échange ou un partage entre patients des difficultés rencontrées peut également être soutenant. Pour cette raison, nous proposons des rencontres en groupes ayant pour objectif d’échanger avec d’autres patients et des professionnels autour de quatre grands thèmes : le vécu durant les traitements du cancer, le couple / la famille, la sexualité et l’après cancer. Les patientes qui souhaitent y participer doivent rencontrer préalablement un animateur de groupe, psychologue, afin de mieux percevoir ce que nous pouvons leur proposer. Pour en savoir plus sur les groupes de parole: www.centreducancer.be BR 8593 - 01/2009 PUB Les syndromes paranéoplasiques cutanés L. MAROT ET S. AHBIB Centre du cancer. Groupe multidisciplinaire des tumeurs cutanées non mélanome. Service de Dermatologie. Cliniques universitaires Saint-Luc. [email protected] Les dermatoses paranéoplasiques sont exceptionnelles, mais il importe de pouvoir les diagnostiquer le plus rapidement possible. En effet, elles peuvent apparaître alors que la néoplasie est déjà connue, mais elles peuvent aussi se présenter comme le signe révélateur d’une néoplasie encore muette. Le « vrai » syndrome paranéoplasique cutané est celui qui apparaît dans le cours du développement d’une tumeur maligne, disparaît ensuite après traitement efficace (chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie…) et réapparaît lors d’une récidive du cancer. Curth a montré en 1996 qu’avant qu’une affection cutanée puisse être qualifiée de dermatose paranéoplasique, il fallait qu’elle réponde à 6 critères: • l’affection cutanée et l’état de malignité commence à peu près en même temps • les deux pathologies suivent une évolution parallèle • les deux pathologies sont dépendantes l’une de l’autre, tant pour le début que pour l’évolution de leur syndrome • la survenue d’une tumeur spécifique s’accompagne de manifestations cutanées spécifiques • la dermatose n’est pas fréquente dans la population générale • une association très étroite entre les deux états pathologiques est observée. évolution parallèle à la tumeur en particulier lors des épisodes de rémission et de rechute. a) acanthosis nigricans malin (Figure1): On reconnaît différents types d’acanthosis nigricans dont certains ont des causes bénignes (obésité, endocrinopathie, génodermatose). Le caractère « malin » de cette dermatose doit être suspecté devant sa survenue brutale et sa tendance à l’aggravation rapide chez un adulte non obèse. L’atteinte cutanée, parfois muqueuse, est symétrique et touche surtout les grands plis (cou, nuque, aisselles, plis inguinaux) sous la forme de plaques d’aspect gris sale, puis franchement noirâtre, à limites floues. L’acanthosis nigricans malin est souvent associé au signe de Leser-Trelat (vide infra) et à une hyperkératose palmoplantaire. Dans 90% des cas, le cancer primitif est un adénocarcinome intraabdominal, gastrique dans 64% des cas (autres: colon, rectum, pancréas, voies biliaires, œsophage, utérus, ovaires, prostate). L’acanthosis nigricans précède le cancer dans 17% des cas. Il débute simultanément dans 61% des cas. Figure 1 Acanthosis nigricans + Signe de Leser-Trélat Actuellement, la présence de seulement 2 de ces 6 critères est jugée nécessaire pour déclarer qu’une maladie cutanée est une dermatose paranéoplasique. Lorsqu’un syndrome paranéoplasique est suspecté cliniquement, il convient donc impérativement de rechercher une néoplasie sous-jacente. L’incidence de celle-ci varie spécifiquement en fonction de la dermatose. Figure 1 A. Dermatoses paranéoplasiques vraies Les dermatoses paranéoplasiques vraies sont toujours associées à une néoplasie qu’elles peuvent précéder, mais des présentations cliniques identiques peuvent rarement accompagner une pathologie bénigne. Elles ont une 15 Les syndromes paranéoplasiques cutanés Figure 2 Acrokératose paranéoplasique de Bazex. b) acrokératose paranéoplasique de Bazex (Figures 2, 3, 4): Figure 3 Acrokératose paranéoplasique de Bazex. Cette dermatose est caractérisée par des lésions érythématosquameuses, psoriasiformes, recouvertes de squames épaisses dont la topographie est très évocatrice: extrémités des membres, arête nasale, pourtour du pavillon de l’oreille. L’atteinte unguéale est constante (hyperkératose, onycholyse). Figure 4 Acrokératose paranéoplasique de Bazex: caractère très adhérent des squames kératosiques. L’acrokératose paranéoplasique de Bazex est toujours associée à une néoplasie maligne développée le plus souvent au niveau des voies aérodigestives supérieures. Elle est plus fréquente après 50 ans, plus souvent chez l’homme que chez la femme. Figure 5 et 6 Ichtyose acquise. c) Ichtyose acquise (Figures 5, 6): C’est l’apparition progressive chez un adulte, le plus souvent un homme, d’une peau sèche, craquelée, squameuse, touchant les grands plis (contrairement à l’ichtyose vulgaire héréditaire). Il peut exister une hyperkératose des paumes ou des plantes et une alopécie. Elle survient surtout au cours de la maladie de Hodgkin, mais également d’autres lymphomes, plus exceptionnellement lors de cancers profonds (poumons, seins, col utérin…). d) erythema giratum repens de Gammel (Figure 7): Cette dermatose rare est toujours associée à un cancer. Son apparition souvent précède la détection du cancer d’en moyenne neuf mois. L’éruption a un aspect caractéristique en bandes érythémateuses, serpigineuses, «zébrées», dont la migration sur le revêtement cutané est visible en quelques jours. Elle est accompagnée d’un prurit intense. Le cancer associé est variable (pulmonaire, mammaire, ORL, digestif, utérin, ovarien). e) Hypertrichose lanugineuse acquise (Figures 8, 9, 10, 11): Figure 7 Erythema giratum repens. Très rare, cette dermatose signe toujours l’existence d’un néoplasme profond. Elle est caractérisée par la survenue brutale d’un duvet blanc ou blanc-gris, fait de poils pouvant atteindre 10 à 15 cm en 6 à 8 semaines. Elle atteint la peau glabre au niveau de la face, des joues, du nez, des oreilles, des paupières, du cou, des extrémités. Les muqueuses buccales sont atteintes: langue rouge, douloureuse, parsemée de papules érythémateuses et oedémateuses. 16 Les syndromes paranéoplasiques cutanés Figure 8, 9,10 et 11 Hypertrichose lanugineuse acquise. Son apparition est le plus souvent contemporaine de la découverte du cancer qui peut être pulmonaire, colique, vésical, mais aussi mammaire, rectal, vésiculaire, utérin, ovarien ou pancréatique. f) syndrome du glucagonome ou érythème nécrolytique migrateur (Figure 12): L’érythème nécrolytique migrateur est spécifique des glucagonomes, tumeurs malignes développées aux dépens des cellules alpha des îlots de Langerhans responsables de la sécrétion du glucagon. Ces tumeurs font partie des APUDomes (acronyme pour Amine Precursor Uptake and Decarboxylation) au départ d’un ensemble de cellules élaborant des peptides communs aux neurones neurosecréteurs et aux cellules du système digestif. dyspareunie, urétrite, lésions érythématoérosives péri-orificielles). En ce qui concerne les phanères, on décrit une fragilité unguéale, une onycholyse, des cheveux fins… Le diagnostic repose sur l’aspect clinique et histologique de l’éruption, associé à des signes généraux à savoir: anémie et amaigrissement progressif évoluant vers la cachexie, état diabétique qui n’est toutefois pas constant, hypoaminoacidémie et hyperglucagonémie. L’image histologique est également très évocatrice: aspect de nécrolyse des couches superficielles de l’épiderme tandis que la partie inférieure reste normale: c’est la très classique image de «tranche napolitaine». Figure 12 Syndrome du glucogonome ou érythème nécrolytique migrateur. L’éruption est constituée de plaques érythématosquameuses, à évolution centrifuge, le centre devenant érosif, croûteux en quelques semaines, laissant ensuite une cicatrice pigmentée résiduelle. L’atteinte des muqueuses buccale et génitale est presque constante (stomatite et glossite douloureuses, langue dépapillée, chéilite, perlèche, vaginite avec 17 Les syndromes paranéoplasiques cutanés Figure 14 Pemphigus paranéoplasique. Figure 13 Pemphigus paranéoplasique. g) Pemphigus paranéoplasique (Figures 13, 14): Le pemphigus paranéoplasique est une dermatose bulleuse auto-immune distincte. Cliniquement, l’atteinte muqueuse oculobuccale, érosive et sévère est associée à une éruption cutanée de type érythème polymorphe qui progresse en éruption bulleuse sur le tronc et les extrémités, dans un contexte de néoplasie suspectée ou prouvée. L’analyse histologique révèle une acantholyse intraépidermique avec nécrose kératinocytaire et vacuolisation de l’assise basale associée à un infiltrat inflammatoire dermique lichénoïde. L’étude en immunofluorescence directe met en évidence des dépôts d’IgG et de complément interkératinocytaire, ainsi que des dépôts linéaires ou granuleux de complément sur la membrane basale. L’examen en immunofluorescence indirecte serait fréquemment positif sur épithélium de vessie de rat. Les techniques d’immunoprécipitation ont montré que ces anticorps antiépiderme sont dirigés contre 4 protéines constituant des desmosomes des cellules épithéliales. L’évolution du pemphigus paranéoplasique est rarement parallèle à celle de la néoplasie, justifiant fréquemment le recours à un traitement immunosuppresseur. Les Figure 15 et 16 Dermatomyosite de l’adulte. 18 cancers associés sont principalement la leucémie lymphoïde chronique, les lymphomes, le sarcome de Kaposi, les thymomes (bénins et malins), le carcinome bronchique et mammaire et les sarcomes peu différenciés. B. Dermatoses fréquemment associées a un cancer a) la dermatomyosite de l’adulte (Figures 15, 16): L’association dermatomyosite et cancer est retrouvée dans 15 à 50% des séries et concerne majoritairement des femmes de plus de 60 ans. La dermatomyosite précède le plus souvent la découverte du cancer. Il n’y a pas de différence clinique entre dermatomyosites associées ou non au cancer: érythème oedémateux du visage, gonflement souvent important des paupières supérieures ou inférieures, plaques érythémateuses du tronc, érythème péri-unguéal caractéristique (ainsi qu’au niveau des articulations métacarpophalangiennes). L’éruption, d’apparition rapide, s’accompagne de myalgie et de faiblesse musculaire. Les signes généraux (fatigue musculaire, fièvre, anorexie, amaigrissement, syndrome de Raynaud) sont d’importance variable. Le bilan biologique révèle principalement une augmentation des CPK. La biopsie cutanée a une bonne valeur (non absolue) de confirmation. La biopsie musculaire est caractéristique de myosite. Les syndromes paranéoplasiques cutanés Les cancers associés sont principalement des cancers du sein, des bronches et de l’ovaire. b) le signe de leser-trelat (Figure 17): Il s’agit d’une efflorescence brutale de nombreuses kératoses séborrhéiques, principalement sur le tronc. Cette réalité est controversée à l’heure actuelle. Néanmoins, des cas isolés d’association ont été rapportés. Les cancers les plus souvent associés sont des adénocarcinomes digestifs, en particulier gastriques et mammaires. c) le syndrome carcinoïde: Les signes cliniques du syndrome carcinoïde sont directement liés à la sécrétion de peptides vasoactifs par les cellules argentaffines de la tumeur (kallikréines qui catalysent la conversion de kininogènes en bradykinine un des plus puissants vasodilatateurs connus, sérotonine, prostaglandines…). Très spécifique des tumeurs carcinoïdes développées aux dépens de cellules du système APUD (vide supra), il survient dans 10% des tumeurs carcinoïdes et est habituellement le témoin de métastases hépatiques. Les flushs sont un des éléments de ce syndrome, manifestations paroxystiques au début (érythème en carte de géographie du visage et du décolleté), puis permanentes (érythrose violacée, télangiectasies). Diarrhées profuses et crampes abdominales sont également caractéristiques du syndrome. Les localisations les plus fréquentes des apudomes sont digestives, bronchiques, ovariennes, pancréatiques et biliaires. Plus rarement, il s’agit d’un cancer médullaire de la thyroïde. d) thrombophlébite migrante: Il s’agit de thromboses multiples, successives, intéressant les veines superficielles du tronc et des extrémités. Elles peuvent précéder le diagnostic d’un cancer, principalement pancréatique, mais aussi gastrique, pulmonaire ou génital. e) maladie de Paget (Figure 18): La maladie de Paget mammaire est observée dans 4% des cancers du sein. C’est un Figure 17 Le signe de Leser-Trelat. adénocarcinome intraépidermique presque toujours associé à un adénocarcinome mammaire sous-jacent. Ses localisations extramammaires sont rares. Elles intéressent principalement la vulve (65%), la région anale (plus rarement), les organes génitaux externes de l’homme et exceptionnellement, les grands plis. L’aspect clinique est un placard eczématiforme suintant, bien limité, habituellement unilatéral, résistant aux traitements locaux. Le diagnostic est histologique. La fréquence des cancers associés à la maladie de Paget extramammaire est estimée à 40% des cas. Il s’agit d’adénocarcinomes rectocoliques, utérins (col et corps), prostatiques, rénaux, urothéliaux et mammaires. Son diagnostic peut parfois précéder de plus de 10 ans la découverte de la néoplasie. f) Ostéo-arthropathie hypertrophiante de Pierre marie: Figure 18 Maladie de Paget extra-mammaire. Elle se traduit par une hypertrophie des tissus composant la peau: hypertrophie du collagène, épaississement de l’épiderme et hypertrophie des annexes glandulaires et des extrémités osseuses, périostite proliférative avec ossification périostée irrégulière (ostéoarthropathie hypertrophiante) avec hippocratisme digital d’où le terme de pachydermopériostose. Elle siège sur le visage, le scalp et sur les extrémités des membres et peut en imposer pour une acromégalie. Il est des formes primitives autosomiques dominantes (expressivité variable) et des formes secondaires paranéoplasiques. Ces dernières, à prédominance masculine, sont généralement associées à un adénocarcinome ou un carcinome épidermoïde des bronches, un mésothéliome pleural, plus rarement un carcinome de l’estomac, de l’œsophage, du thymus ou encore une leucémie myélomonocytaire. Souvent, le cancer est évident lorsque les manifestations cutanées apparaissent. 19 Les syndromes paranéoplasiques cutanés DERMATOSES Références 1. ANHALT G-J., KIM S., STANLEy J-R., KORMAN N-J., JABS D-A., KORy M., IZUMI H., RATRIS H., MUTASIM D., ARISS-ABDO L., LABIB R-S. Paraneoplastic pemphigus, an autoimmune mucocutaneous disease associated with neoplasia N.Engl.J. Med. 1990 ; 323: 1729 – 35. 2. BROUWNSTEIN M-H., HELWIG E-B. Metastatic tumors of the skin. Cancer, 1972 ; 29: 1298 – 1307. 3. CAMISA C., HELM T-N. Paraneoplastic pemphigus is a distinct neoplasia-induced autoimmune disease. Arch.Dermatol. 1993 ; 129: 883 – 886. 4. DUBERTRET L. Syndromes paranéoplasiques cutanés. In: Encyclopédie des cancers, Cancers cutanés, Médecine-Sciences Flammarion, 1992 ; 513 – 537. 5. FAIN O., GUILLEVAIN L., KAPLAN G., SICARD D., LEMAIRE V., GODEAU P., KAHN M-F. Vascularites et néoplasies, quatorze observations. Ann. Med. Interne, 1991 ; 142 (7): 486 – 504. 6. FITZPATRICK, ARNDT, CLARK, EISEN, VANSCOTT, VAUGHAN: Cutaneous manifestations associated with malignant internal diseases. In: Dermatology in general medecine, 1971; 1561 – 1580. 7. GODEAU P., HERSON S., PIETTE J-C. Dermatoses paranéoplasiques et syndromes apparentés. Traité de Médecine, MédecineSciences Flammarion, 1987 ; 478 – 482. 8. SAURAT J-H., LACHAPELLE J.M., LIPSKER D., THOMAS L. Syndromes paranéoplasiques. Dermatologie et infections sexuellement transmissibles, 5ème Edition. Masson. 995 – 1001. Dermatoses neutrophiliques: • pyoderma gangrenosum • syndrome de Sweet Syndromes myélo-et lymphoprolifératifs malins surtout, tumeurs solides rarement Panniculites, syndrome de Weber-Christian Pancréas Dermatoses bulleuses: • pemphigoïde bulleuse • porphyrie cutanée tardive Lymphomes, leucémies Lymphomes, leucémies, divers Maladies de surcharge: - mucinose folliculaire - amylose cutanée - xanthomes plans normolipémiques Lymphomes Myélome, Waldenström Myélome, Lymphomes, Leucémies Prurit Syndromes myéloprolifératifs, lymphomes, maladie de Hodgkin, tumeurs cérébrales Cushing Cancer bronchique anaplasique Mélanodermie diffuse Mélanome malin métastatique Hirsutisme Ovaire, surrénale, cancer bronchique anaplasique à petites cellules Angioœdème (déficit acquis en C1 estérase) Syndromes lymphoprolifératifs malins C. Dermatoses parfois associées à un cancer 9. BONTE I., AVRIL M-F. Manifestations cutanées des cancers. Document Medespace – 1999. De nombreuses autres dermatoses ont été rapportées en association avec des cancers, mais leur association n’est pas spécifique. Nous ne ferons que les citer (cf tableau cidessus: liste non exhaustive). 10. THEIS B., SAHN R., CALLEN J. Cutaneous Manifestations of internal malignancies. Cancer J Clin 2009 ; 59: 73 – 98. 11. BROWN-MAHER T., MOREAU L. Dermatologie. Conférences Scientifiques 2006, volume 5, Numéro 2. 12. Classification, Clinical Manifestations, and Immunopathological Mechanisms of the Epithelial Variant of Paraneoplastic Autoimmune Multiorgan Syndrome. Arch. Dermatol, vol 137, Feb 2001, 193 – 206. Cinq pour cent des vascularites seraient en rapport avec un cancer sans que l’on puisse parler de syndrome paranéoplasique vrai, car l’évolution de la vascularite est le plus souvent indépendante de celle du cancer. Elle se rencontre essentiellement au cours des affections hématologiques, exceptionnellement lors des cancers solides. Les hémopathies associées sont la leucémie à tricholeucocytes, la maladie de Hodgkin et la myélodysplasie. Dans 70% des cas, la vascularite est contemporaine ou suit le diagnostic de l’hémopathie. 13. DRAGANOV P. Paraneoplastic dermatological manifestation of gastrointestinal malignancies. World Journal of Gastroenterology 2009; September 21 ; 15 (35): 4372 – 4379. Il s’agit de vascularite cutanée des vaisseaux de petit calibre, leucocytoclasique, ou de vascularite systémique (périartérite noueuse, purpura rhumatoïde). Cliniquement, l’atteinte cutanée et neuro- 20 CANCERS ASSOCIÉS logique périphérique (neuropathie sensitive et/ou motrice distale) est prédominante. Les manifestations cutanées sont variables: purpura, papules, nodules sous-cutanés, livedo, ulcération traînante, lésions nécrotiques. Leur pathogénie reste discutée. L’apparition d’une vascularite chez un patient antérieurement traité pour néoplasie impose donc la recherche d’une récidive tumorale. PATHOGÉNIE: La pathogénie des syndromes paranéoplasiques en général et cutanés en particulier n’est pas souvent connue. On propose cependant, au moins trois mécanismes physiopathologiques possibles: • effet sur la peau de substances sécrétées par la tumeur ; de nombreux facteurs de croissance sont mis en cause, mais leur responsabilité supposée n’a pas toujours été bien documentée et surtout confirmée par des travaux concordants. L’acanthosis nigricans et les syndromes apparentés en seraient l’exemple ; Les syndromes paranéoplasiques cutanés • déviation métabolique par la tumeur, induisant une carence (tel que probablement le syndrome du glucagonome) ; • réponse immunitaire antitumorale qui par réaction croisée avec des antigènes cutanés induit des lésions sur la peau (ex.: pemphigus paranéoplasique) EN CONCLUSION: Bien que les syndromes paranéoplasiques soient rarement observés, il est primordial de bien les connaître et de les diagnostiquer sans retard afin d’augmenter les chances de débusquer un cancer à un stade précoce susceptible de mieux répondre aux traitements. En effet, ces dermatoses peuvent apparaître alors que la néoplasie est connue et déjà nettement développée, mais elles peuvent aussi se présenter comme le signe révélateur d’une néoplasie encore muette. Par ailleurs, la vigilance est de rigueur devant l’apparition soudaine de nodules inhabituels sur le tégument qui peuvent se révéler être des métastases cutanées d’un néoplasme profond parfois méconnu. Le diagnostic formel n’est apporté que par la biopsie cutanée d’un nodule. D’où l’importance du prélèvement biopsique en cas de doute, qu’il s’agisse de nodule(s) cutané(s) suspect(s) ou de manifestations dermatologiques évocatrices d’un syndrome paranéoplasique. 11005 PUB 32,13 42,25 TAMIZAM 15 février 2011 Effets secondaires cutanés des nouvelles molécules anticancéreuses: les inhibiteurs d’EGF-R et les inhibiteurs de tyrosine kinase «multicibles» BÉNÉDICTE CAWET, AUDREy BULINCKX, DOMINIQUE TENNSTEDT Centre du cancer. Groupe multidisciplinaire des tumeurs cutanées non mélanome. Service de Dermatologie. Cliniques universitaires Saint-Luc. [email protected] Les progrès réalisés, ces dernières années, dans la connaissance fondamentale de l’oncogenèse ont permis de développer des thérapies nouvelles en cancérologie. Ces thérapies sont dites « ciblées », car dirigées contre certaines molécules, bien identifiées, impliquées au sein du processus tumoral. Parallèlement à cette avancée thérapeutique, nous sommes confrontés à l’émergence de nouvelles toxidermies. En effet, beaucoup de ces nouveaux traitements ont des effets secondaires cutanés plus ou moins spécifiques, mais qui sont différents en fonction des molécules utilisées. Figure 1 SMP grade 2. Ces effets cutanés concernent plus particulièrement les inhibiteurs d’EGF-R et les inhibiteurs de tyrosine kinase «multicible». La connaissance et la gestion multidisciplinaire de ces effets secondaires cutanés sont indispensables pour une prise en charge globale des patients. Figure 2 SMP : exfoliation, ampoules. I. Effets secondaires cutanés des inhibiteurs de tyrosine kinase «multicible» Le sorafenib (Nexavar®) a un double mécanisme d’action, en ciblant à la fois directement la cellule tumorale (inhibition de la prolifération cellulaire) et les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins (inhibition de l’angiogenèse). Il est indiqué dans le traitement du cancer du rein métastatique et des carcinomes hépatocellulaires. Le sunitinib (Sutent®) est un agent antiangiogénique. Il est recommandé pour le cancer rénal métastatique et les tumeurs stromales gastro-intestinales après la progression de la maladie ou en cas d’intolérance à l’imatinib mésylate. syndrome main-pied (smP) Une atteinte des mains et de pieds survient 22 chez 30 à 60% des patients traités par sorafenib et 15 à 20% des patients sous sunitinib. (1) Le syndrome main-pied se développe le plus souvent précocement, après deux à trois semaines de traitement, et débute par des signes fonctionnels à type de dysesthésies, précédant les signes cliniques objectifs. Il se traduit par des lésions érythémateuses, hyperkératosiques, parfois oedémateuses, voire bulleuses, et affecte, dans la grande majorité des cas, les zones de pression ou de frottement, de manière symétrique, à savoir: talons, têtes des métatarsiens et zones de frottement des chaussures. De façon caractéristique, on observe des lésions hyperkératosiques entourées d’un halo érythémateux inflammatoire. (2) (Figures 1, 2, 3 et 4) Comparé au syndrome main-pied (SMP), encore appelé érythème acral ou érythrodysesthésies palmoplantaires, associé aux chimiothérapies plus classiques, comme la capécitabine, le 5-fluorouracile, la cytarabine et la doxorubicine liposomiale, le SMP du sorafenib et du sunitinib apparaît plus volontiers hyperkératosique. (1) Le SMP est dose dépendant, régresse rapidement après arrêt du traitement. La réintroduction d’un même traitement n’entraîne pas systématiquement une récidive des lésions. À noter également que ces lésions peuvent s’améliorer spontanément malgré la poursuite du traitement. (3) L’évaluation de la sévérité du SMP se fait à l’aide de l’échelle du National Cancer Institute (NCI) (voir tableau ci-contre). Dans la plupart des essais cliniques, il est décrit qu’on observe peu de SMP sévères. Cependant, dans notre expérience, ce SMP peut parfois entraîner une gêne fonctionnelle importante, notamment à la marche ou à la préhension des objets, et nécessite dans certains cas une réduction de la posologie, voire un arrêt temporaire ou plus rarement définitif du traitement. Effets secondaires cutanés des nouvelles molécules anticancéreuses: les inhibiteurs d’EGF-R et les inhibiteurs de tyrosine kinase «multicibles» Classification de la réaction cutanée main-pied d’après le National Cancer Institute Grade 1: léger Caractéristiques cliniques Grade 2: modéré Grade 3: sévère Modifications cutanées minimes ou dermatite, sans douleur. Modifications cutanées (ampoules, exfoliation, saignement, œdème) ou douleur. Dermite ulcéreuse ou modifications cutanées avec douleur. Activités normales du patient non perturbées Pas de perturbation des activités quotidiennes journalières normales. Mise en danger des activités quotidiennes normales. L’existence d’une hyperkératose plantaire avant l’introduction du traitement semble favoriser la survenue de ce SMP, et il est conseillé de traiter préventivement toute hyperkératose plantaire préexistante par des soins de pédicurie adaptés (décapage manuel suivi de l’application d’un émollient). Il est recommandé également aux patients de ne pas porter de chaussures trop serrées ou de talons trop hauts et de mettre des semelles absorbantes pour répartir les appuis de façon plus homogène. Dès l’apparition des premiers signes, des crèmes émollientes et/ou kératolytiques sont recommandées. Lorsque les lésions sont inflammatoires, les corticoïdes locaux pourraient être efficaces. (2) En cas de SMP sévère (grade 3), il est indiqué de diminuer la posologie de moitié, voire même, d’interrompre le traitement temporairement. Les lésions s’améliorent alors en général en quelques jours et le traitement peut être repris (après retour à un grade 1). Hémorragies sous-unguéales Des hémorragies sous-unguéales en flammèche surviennent chez 40 à 70% des patients traités par sorafenib ou sunitinib. D’apparition spontanée et indolore, elles se présentent sous la forme de lignes noires ou rouge foncé sous la partie distale des ongles, atteignant un ou plusieurs doigts et, plus rarement, les orteils (Figure 5). Elles apparaissent le plus souvent durant les premiers mois de traitement et disparaissent spontanément chez la plupart des patients. L’hématome est évacué avec la pousse de l’ongle et ne se reforme pas dans la majorité des cas, malgré la poursuite du traitement. (1) Figure 3 SMP grade 2. modifications des phanères Sous sorafenib, est observée de façon presque constante une modification de la texture des cheveux qui deviennent plus frisés, plus secs et moins doux au toucher. Une alopécie survient dans 27 à 44% des cas avec une atteinte diffuse, mais le plus souvent incomplète. On observe de façon non exceptionnelle une repousse des cheveux malgré la poursuite du traitement. (1) Sous sunitinib, est observée, dans 30% des cas, une décoloration des cheveux après 5 à 6 semaines de traitement. Il apparaît au niveau des cheveux des zones de dépigmentation correspondant aux 4 semaines de traitement, suivi d’une zone de pigmentation normale lors de la pause thérapeutique de 2 semaines, donnant un aspect «zébré». Figure 4 SMP : érythème palmaire. (3) Érythème du visage et du cuir chevelu Un érythème du visage, parfois associé à un érythème du cuir chevelu, survient chez plus de 50% des patients traités par sorafenib. Il se développe très précocement dès la première ou deuxième semaine de traitement et s’atténue souvent spontanément après plusieurs semaines. Il s’agit d’un érythème parfois accompagné d’une desquamation atteignant tout le visage, mais respectant le plus souvent les régions périorbitaires. Les lésions s’apparentent souvent à une dermatite séborrhéique et ne nécessitent habituellement aucun traitement. (1) Figure 5 hémorragies sous-unguéales en flammèche. 23 Effets secondaires cutanés des nouvelles molécules anticancéreuses: les inhibiteurs d’EGF-R et les inhibiteurs de tyrosine kinase «multicibles» Dysesthésie du cuir chevelu Des symptômes à type de prurit, brûlures, sensations douloureuses ou compressives du cuir chevelu surviennent chez près d’un patient sur deux durant les trois premières semaines de traitement et disparaissant spontanément en quelques jours ou semaines. Ces dysesthésies sont d’étiologie inconnue et ne semblent pas particulièrement associées à l’éruption du cuir chevelu décrite plus haut. (1) Xérose cutanée La xérose cutanée est fréquente au cours des traitements par sorafenib ou sunitinib et signalée dans 20 à 30% des cas. (1) Œdème périoculaire Un œdème périorbitaire modéré survient chez 5 à 10% des patients traités par sunitinib. (1) Kystes, papules hyperkératosiques et kératoacanthomes Il a été rapporté chez plusieurs patients des lésions kystiques (microkystes du visage à type de kystes milium et/ou lésions kystiques plus volumineuses, parfois inflammatoires), des papules kératosiques folliculaires et des kératoacanthomes. (1) Coloration jaunâtre de la peau Une coloration jaunâtre du tégument est constatée chez environ 30% des patients traités par sunitinib et est probablement secondaire à un effet direct du médicament qui contient un pigment jaune vif. (1) II. Effets secondaires cutanés des inhibiteurs de l’EGFR L’EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) (famille du récepteur des tyrosines kinases) est l’initiateur d’un signal de transduction d’une cascade qui module la prolifération, la survie, l’adhésion, la migration et la différenciation cellulaire. L’activité anormale de cette famille de récepteurs joue un rôle clé dans le développement et la croissance des cellules tumorales. Bloquer ces récepteurs 24 constitue une stratégie thérapeutique dans le traitement de certains cancers (cancers: côlon, pulmonaire, ORL). Les inhibiteurs de l’EGFR (EGFRI) s’administrent par voie orale (molécules de synthèse inhibitrices de tyrosine kinases) ou parentérale (anticorps monoclonaux). Chez les adultes, l’EGFR est exprimé au niveau cutané dans les kératinocytes indifférenciés des couches basales épidermiques, ainsi que dans le follicule pileux, ce qui explique les effets secondaires cutanés. (4) Les modifications cutanées, ainsi que les modifications des phanères sont quasiment constantes sous ce type de traitement: en effet, les effets secondaires cutanés concernent plus de 50% des cas. Deux EGFRI sont maintenant couramment utilisés: Le cetuximab (Erbitux®) est un anticorps monoclonal chimérique qui se lie spécifiquement au domaine extracellulaire du récepteur de l’EGF. Il est composé de la région Fv d’un anticorps murin anti-EGFR et des régions constantes IgG1 humaines (chaînes lourdes et kappa). Il est produit par culture cellulaire d’un myélome murin. Il est indiqué dans le cancer colorectal, en association avec l’irinotecan (Campto®) en deuxième ligne thérapeutique et dans le cancer ORL de type carcinome épidermoïde localement avancé, en association avec la radiothérapie. L’erlotinib (Tarceva®) est un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur HER1/EGFR. Il est indiqué dans les cas de cancer bronchique non à petites cellules avancé ou métastatique après échec d’au moins un traitement de chimiothérapie première ligne et de cancer du pancréas en association avec la gemcitabine. (5) (6) L’acronyme PRIDE a été proposé pour les manifestations cutanées assez caractéristiques de ces molécules: papulo-pustules ou paronychie, anomalies de régulation des poils, prurit (itching), sécheresse (dryness) dus aux inhibiteurs de l’EGFR. (7) Effets secondaires cutanés des nouvelles molécules anticancéreuses: les inhibiteurs d’EGF-R et les inhibiteurs de tyrosine kinase «multicibles» Éruption papulo-pustuleuse ou « acnéiforme » Un « rash » cutané survient chez 75 à 90% des patients sous anti-EGFR, il est cependant plus fréquent chez les patients sous cetuximab. Quelques semaines après le début du traitement (en moyenne 1 à 3 semaines de délai d’apparition), survient une éruption papulopustuleuse, prédominante dans les régions séborrhéiques: sur le visage, le cuir chevelu et la partie supérieure du tronc. Paumes et plantes sont indemnes, membres et abdomen le plus souvent épargnés. Les lésions folliculaires du « rash » ne sont pas préléger: Grade 1 Éruption sans symptôme associé Continuer l’EGFRI modéré: Grade 2 À la posologie recommandée, les effets indésirables d’intensité sévère sont peu fréquents. Toutefois, chez les patients qui ressentent des effets indésirables, il peut être nécessaire d’envisager une réduction de la posologie, voire d’interrompre la prise. Une adaptation de la posologie peut être nécessaire chez les patients qui jugent que leurs symptômes sont particulièrement dérangeants, refusent toute intervention ou encore chez les patients pour qui les symptômes constituent un obstacle à leurs activités quotidiennes normales. (6) Il existe plusieurs grades de sévérité, décrits dans le tableau ci-dessous: sévère: Grade 3 Éruption avec prurit ou autres symptômes associés Éruption avec prurit ou autres symptômes associés Lésions couvrant <50% de la surface corporelle Lésions couvrant >50% de la surface corporelle Envisager éventuellement une réduction de la dose ou interrompre la prise d’EGFRI Réduire la dose ou interrompre la prise d’EGFRI cédées de comédons comme dans l’acné. Prurit, voire des douleurs peuvent être présents. Ces lésions sont souvent associées à une sécheresse cutanée, ainsi qu’à un érythème. Certaines zones peuvent devenir croûteuses, hémorragiques. Des télangiectasies sont possibles, généralement à proximité des pustules (Figures 6 et 7). Cette folliculite est dose dépendante et s’atténue voire disparaît souvent au cours du temps alors que le traitement est maintenu. À l’examen histologique, il existe une folliculite neutrophilique, avec pustules stériles à l’examen bactériologique. Exceptionnellement, l’évolution en dermatite exfoliatrice bulleuse nécessite l’arrêt définitif du traitement. Une corrélation positive est observée entre l’incidence et la sévérité de la folliculite et l’effet thérapeutique. Chez la plupart des patients, le « rash » est léger. Figure 6 Eruption papulo-pustuleuse. très sévère: Grade 4 Dermatite exfoliative, ulcérative ou bulleuse généralisée Interrompre définitivement la prise d’EGFRI. Référer le patient à une unité spécialisée Figure 7 Papulo-pustules du torse . Le traitement reste empirique, et se rapproche souvent de celui des acnés et des rosacées, en privilégiant les molécules à activité anti-inflammatoires: trétinoïne, clindamycine, peroxyde de benzoyle et métronidazole topiques, cyclines orales, voire isotrétinoïne… La corticothérapie locale peut rendre service, mais il ne faut pas perdre de vue que les patients risquent d’utiliser ce traitement au long court. L’utilisation de tacrolimus topique dans des situations difficiles peut être envisagée, mais avec des résultats mitigés. L’un des meilleurs choix reste la doxycycline à 100 mg/jour et dans certains cas d’éruption intense, l’augmentation de la posologie à 200 mg/jour a été utilisée et généralement bien tolérée. Le traitement s’adapte en fonction du grade. Un essai d’isotrétinoïne peut être envisagé dans les cas sévères, en l’ associant avec des émollients. 25 Effets secondaires cutanés des nouvelles molécules anticancéreuses: les inhibiteurs d’EGF-R et les inhibiteurs de tyrosine kinase «multicibles» Références Grade 1 1. Autier J, Mateus C, Wechsler J, Spatz A, Escudier B, Robert C. Effets secondaires cutanés du sorafenib et du sunitinib. Annales de Dermatologie et de Vénérologie 2008 ; 135:154 2. Robert C. Effets secondaires cutanés des molécules anti-angiogéniques. Bull Cancer 2007 ; 94 (numéro spécial): S260-4 En plus: En plus: Éventuellement: Envisager une cure de tétracyclines per os (doxycycline 100mg/j p.ex.) En cas d’inflammation aiguë, des compresses imbibées de solution physiologique peuvent être bénéfiques (15minutes, 2 à 3 fois par jour) Si prurit associé: Utilisation d’une crème mentholée Les tétracyclines per os à haute dose compléteront le traitement (doxycycline 200mg/j p.ex.) p.ex. pour le visage: - le métronidazole gel ou crème 2x/j - l’érythromycine ou la clindamycine gel ou lotion 4. Noronha E Menezes, Lima R, Moreira A, Varela P, Barroso A, Baptista A, Parente B. Description and management of cutaneous side effects durnig relotinib and cetuximab treatment in lug and colorectal cancer patients: A prospective and descriptive study of 19 patients. Eur J Dermatol 2009; 19 (3): 248-51 p.ex. pour le dos ou le torse: - l’acide salicylique en lotion NB: Ces traitements pourraient aggraver la xérose associée. Dès que possible, il faudra remplacer les lotions ou gels alcoolisés par des crèmes. Association de traitement émollient. 5. C.-J. Le Coz. Accidents cutanés des nouvelles chimiothérapies anticancéreuses. Progrès en Dermato allergologie. Paris 2008: 43-63 6. Mateus C, Giacchero D, Robert C. Toxidermies observées avec les nouveaux médicaments anticancéreux. Institut Gustave Roussy. Villejuif Les rétinoïdes topiques ne sont à envisager qu’après avis dermatologique. Continuer l’EGFRI Xérose cutanée La sécheresse cutanée est fréquente, touchant jusqu’à un tiers des patients selon les études. Elle atteint la peau, les muqueuses oculaires et génitales. Elle s’observe généralement entre le 15e et le 35e jour de traitement. La xérose est plus fréquente chez les sujets âgés, déjà traités par chimiothérapie ou par radiothérapie, ou chez les patients atopiques. L’atteinte est généralement diffuse, prenant l’aspect d’un eczéma craquelé. Cette xérose est généralement associée à une pulpite fissurée des doigts, ainsi qu’à des talons fissuraires. L’aspect peut parfois prendre celui d’une dermite séborrhéique avec une atteinte des sillons nasogéniens. Des croûtes intranarinaires peuvent s’observer. Une impétiginisation secondaire est fréquente. Le traitement de première ligne consiste en l’application d’émollients, de crèmes pour crevasses (eau dans huile) ou de pommades. Quant à l’eczéma associé, des dermocor- 26 Grade 3 Pas de traitement Envisager un traitement antiacné aux propriétés anti-inflammatoires: 3. Deslandres M, Sibaud V, Chevreau C, Delord J.P. Effets secondaires cutanés des nouvelles molécules anticancéreuses: focus sur les molécules ciblant les récepteurs tyrosine kinase et le récepteur à l’EGF. Annales de Dermatologie et de Vénérologie 2008 horssérie 1: 16-24 Grade 2 Le métronidazole, en gel ou en crème jusqu’à 5x/jour Les rétinoïdes oraux peuvent être envisagés La posologie de l’EGFRI peut être réinstaurée dès que l’inflammation s’est atténuée ticoïdes moyennement puissants pourront être utilisés pendant 1 à 2 semaines. En cas d’infection à Staphylococcus aureus, l’acide fusidique topique est conseillé et si nécessaire une cure d’antibiotiques oraux peut être proposée. (5) (6) atteinte des phanères Cheveux et cils Les modifications sont apparentes en moyenne 2 à 3 mois après le début du traitement. Les cheveux sont souvent plus fins, cassants, ondulés et crépus. Les poils de la barbe peuvent se raréfier. Une alopécie d’allure androgénétique en bandes frontales bilatérales est fréquente. On peut aussi observer une modification de couleur des cheveux: éclaircissement blancgrisâtre. En revanche, on observe parfois une hypertrichose du visage avec trichomégalie des cils et des sourcils, ce qui peut être responsable de kératites par incurvation des cils vers l’intérieur (Figure 8). Il ne faut pas hésiter à couper régulièrement les cils des patients. Effets secondaires cutanés des nouvelles molécules anticancéreuses: les inhibiteurs d’EGF-R et les inhibiteurs de tyrosine kinase «multicibles» Ongles Une paronychie est observée après 3 à 4 mois de traitement dans 15 à 20% des cas. Ces manifestations sont rares, mais très invalidantes. L’inflammation des replis cutanés situés autour des ongles est douloureuse et des surinfections sont fréquentes. Elles ont un retentissement fonctionnel important (marche, habillage, travaux ménagers et manuels). Ces atteintes unguéales sont fréquentes aux pieds, après le moindre traumatisme. Elles peuvent néanmoins concerner les mains, surtout chez les patients qui ont recours aux soins de manucure. Parfois, tous les doigts sont atteints. Ces effets secondaires signent généralement une meilleure réponse thérapeutique de la tumeur. (6) Il convient de conseiller des mesures préventives telles que le port de chaussures larges, pas trop serrées afin de limiter la pression au niveau des orteils. Ces paronychies répondent variablement aux traitements usuels: tremper quelques minutes les doigts et les orteils dans des solutions antiseptiques, utiliser des crèmes antiseptiques, antifongiques. Dans les cas sévères, il est classique d’utiliser des dermocorticoïdes puissants sous occlusion, associés ou non à une cure chirurgicale. lésions des muqueuses Des lésions muqueuses ont pu être observées, associées aux lésions cutanées. Elles correspondent à des chéilites, des glossites et même des ulcérations buccales, nasales ou génitales. Une véritable mucite peut aussi être observée. (2) autres modifications Des éruptions eczématiformes ont été signalées, pouvant toucher le visage, les membres, les zones photoexposées. Elles peuvent se chroniciser, mais ne doivent pas faire oublier l’éventualité d’une toxidermie aux traitements associés. Une pigmentation cutanée accentuée, d’aspect sale, addisonnienne est fréquente. Des signes de vieillissement cutané sont fréquents: atrophie cutanée, purpura ecchymotique au moindre choc… Figure 8 Tirchomégalie ciliaire. Un œdème des pieds est également possible. radiothérapie et anti-eGFr (3) Une coloration jaunâtre du tégument est constatée chez environ 30% des patients traités par sunitinib et est probablement secondaire à un effet direct du médicament qui contient un pigment jaune vif. (1) Conclusion Parallèlement à l’apparition de nouveaux médicaments anticancéreux dont les cibles moléculaires sont bien identifiées, l’émergence de nouvelles toxidermies est indiscutable. Ces effets cutanés sont parfois extrêmement difficiles à supporter et peuvent avoir un impact non négligeable sur la qualité de vie, d’autant plus que les patients sont souvent traités pendant de longues périodes. Il n’est pas rare que les effets cutanés soient à l’origine de réductions de posologie ou d’interruption de traitements (par le patient lui-même ou par l’équipe médicale), pourtant efficaces sur la maladie cancéreuse. Il est donc important, de travailler en collaboration étroite avec l’ensemble des staffs médicaux afin de décrire précisément ces nouveaux syndromes cutanés pour pouvoir les reconnaître précocement et assurer une prise en charge globale des patients. 27 Le Centre du Cancer, la Clinique du mélanome des Cliniques universitaires Saint-Luc et l’Institut Ludwig (Brussels Branch) vous invitent à la réunion scientifique «cancer Vaccines and cellular therapy: From bench to bedside» Miguel-Angel Perales MD Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Dr. Miguel-Angel Perales is Medical Oncologist and Member of the Adult Bone Marrow Transplant Service at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York. He serves as Director of the Adult Stem Cell Transplant Fellowship at MSKCC and is a member of the CALGB Transplant Committee. He is an expert in allogeneic and autologous bone-marrow transplantation for hematological malignancies as well as new immune-based strategies for the treatment of cancer in general. modérateurs : Jean-François bauRain (saint-Luc), Xavier PoiRé (saint-Luc), nicolas VanbaRen (institut Ludwig), Pierre VeReecken (saint-Luc) jeudi 24 mars 2011, de 18h à 19h Renseignements Lieu Auditoire Joseph Maisin Auditoires Centraux 51, av. Emmanuel Mounier 1200 Bruxelles Dr. Pierre VeReecken, Chef du Service de Dermatologie [email protected] mme Dominique VangeebeRgen, Secrétariat du Service de Dermatologie, Tel. 02 764 10 60 Accréditation demandée Afinitor® Everolimus Exjade® Deferasirox PUB Femara® Letrozole Glivec® Imatinib Sandostatine®LAR® Octreotide Tasigna® Nilotinib Zometa® Zoledronic acid ONC-06-11/10-6709 ONC_0527_corp_multibrand_ad_A5.indd 1 Process CyanProcess MagentaProcess YellowProcess Black VIsIteZ nOtre sIte weB: http://www.centreducancer.be POUR LES MEDECINS: • • • • • • • Une présentation de nos activités de recherche La possibilité d’obtenir la liste des protocoles de recherche ouverts dans notre Centre La présentation de nos experts, leurs coordonnées et leurs publications La présentation des groupes multidisciplinaires L’agenda des réunions scientifiques et autres activités Les newsletters on-line avec la possibilité de les recevoir par e-mail Les postes de formation spécialisée ouverts (fellowship) POUR LES PATIENTS: • • • • • Toutes les informations pratiques Une présentation des différents types de tumeurs et leur mode de prise en charge La présentation des services offerts aux patients et à leurs proches Des fiches explicatives des différents examens L’agenda des différentes activités organisées pour les patients et leurs familles 11/03/11 12:51 news Le service de Radiothérapie Oncologique vous invite aux réunions scientifiques suivantes: news lundi 21 mars 2011: nouveautés dans la prise en charge des astrocytomes de haut grade? Dr L. Renard, Service de Radiothérapie oncologique, Cliniques Universitaires St-Luc, Bruxelles. Le Dr Pierre Vereecken a rejoint le service de Dermatologie des Cliniques universitaires SaintLuc, en tant que Chef de service, après un début de carrière presté au sein de l’Hôpital Erasme, de l’Institut Bordet, du CHU de Charleroi, et enfin du CHU Brugmann où il a dirigé la restructuration du service de dermatologie au cours de ces 5 dernières années. Ayant un tropisme particulier pour l’oncologie cutanée, domaine dans lequel il a présenté sa thèse de doctorat, il assure désormais également la direction du Groupe Multidisciplinaire des Tumeurs Cutanées du Centre du Cancer, en collaboration avec le Prof. JF Baurain, Chef de clinique associé en Oncologie Médicale. lundi 18 avril 2011: Image Guided adaptive radiotherapy in Cervix cancer. Prof. R. Potter, Department of Radiation Oncology, AKH, Vienna, Austria. lundi 16 mai 2011: a comparison between planned and actual dosimetry in H&n patients treated with tomotherapy. Mrs F. Carruthers, Laboratoire d’Imagerie Moléculaire et Radiothérapie Expérimentale, Université catholique de Louvain, Louvain-en-Woluwe. lundi 20 juin 2011: a comparison between FDG-Pet and Ct for the delineation of the primary GtV in non-small cell lung cancer: validation with surgical specimen. Dr M. Wanet, Laboratoire d’Imagerie Moléculaire et Radiothérapie Expérimentale, Université catholique de Louvain, Louvain-en-Woluwe. de 18.00 à 19.00 Cliniques Universitaires st-luc, salle de réunion du 3ème étage. Accréditation demandée Agenda des concertations multidisciplinaires Lundi Mardi Mercredi Jeudi 09h15-11h45 12h00-13h30 07h30-08h30 08h00-09h00 Tumeurs neurologiques Mélanome & mélanome oculaire Tumeurs urologiques Hématologie et oncologie pédiatrique Vendredi 13h00-14h00 Tumeurs de la peau (excl mélanome) 17h00-18h00 16h30-17h00 16h00-17h00 13h00-14h30 14h00-15h30 Tumeurs endocrines et thyroïde Tumeurs oeso-gastriques Clinique du sein Hématologie adulte Tumeurs thoraciques - poumons 17h00-18h00 17h00-17h30 17h00-20h00 17h00-18h30 Tumeurs hépatobiliopancréatiques Tumeurs gynécologiques pelviennes Sarcome Tumeurs cervico-maxillofaciales 18h00-19h00 Tumeurs colorectales Lieu: salle de réunion d’Anatomopathologie, niveau –1, Tour Rosalind Franklin, entrée F av. Mounier - 1200 Bruxelles. Lieu Pédiatrie: salle de réunion de radiologie pédiatrique, niveau -2 Q1, 10 avenue Hippocrate - 1200 Bruxelles. Renseignements sur la fréquence de ces réunions auprès de Madame Vincent - [email protected] - 02/764.12.71 30 Because we care