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Cancers du Sein Triple Négatif Dr Géraldine Lauridant Cours de DES Oncologie médicale 1er avril 2016 1/ DE QUOI PARLE-T-ON ? Définitions Basaloïde Triple Négatif Basal « Basal-like » TRIPLE NEGATIVE : définition … par la négative ! • RE• RE<1% ? RE<10% ? RE entre 1 et 10% ? • RP• RP<1% ? RP<10% ? RP entre 1 et 10% ? • Facteurs d’hétérogénéité ? • HER2 – • HER2 0 ou 1+ en IHC • HER2 2+ en IHC et pas d’amplification en ISH : • < 4 copies du gène ou ratio HER2/chromosome 17 < 1,8 • Entre 4 et 6 copies du gène HER2 ou ratio entre 1,8 et 2,2 : à refaire BASAL • Définition moléculaire selon Pérou et Sorlie • Profils d’expression ARN • Expression des gènes exprimés classiquement par les cellules myoépithéliales mammaires normales situées au niveau de la couche basale de l’épithélium canalaire • Expression des cytokératines de haut PM (CK5/CK14/CK17) et marqueurs musculaires lisses (P-Cadhérine, cavéoline 1, CD10, Beta4-intégrines) • Surexpression des gènes impliqués dans la prolifération • Absence d’expression des gènes ESR1, PGR et HER2 BASAL-LIKE • Définition immunophénotypique • Tentative d’identification à partir de marqueurs IHC autres que RE-/RP-/HER2- d’une catégorie moléculaire identifiée par profil d’expression génique • Pas de consensus en terme de signature : • CK 5/6 • EGFR • P-Cadh • Nielsen et al. : RE- HER2- CK5/6+ ou HER1+ Sp 100% Se 70% • Carey et al. : RE- HER2- RP- CK5/6+ ou HER1 + TRIPLE NEGATIVE = BASAL-LIKE Type « Claudin-low » : Faible niveau d’expression des gènes luminaux Faible niveau d’expression des gènes codant pour les jonctions intercellulaires Faible niveau d’expression des gènes de prolifération Forte expression des gènes impliqués dans la TEM, la biologie des cellules souches et la réponse immune BASAL-LIKE = BRCA1 mt ? Défaut des systèmes de réparation de l’ADN par -Mutation de BRCA1 -Méthylation du promoteur de BRCA1 -Surexpression de ID4 régulateur négatif de sa transcription Souvent Triple Nég De haut grade Faiblement différencié Très proliférant P53 muté Expression des CK basales et autres marqueurs basaux Instabilité génomique Profils d’inactivation du chr X Consensus : •« Quand on parle de cancer du sein triple négatif, on parle souvent de cancer du sein basal-like » Amorce de classification ? 10-15% 80% 5-10% Lehman et al. Shah et al. Page 9 Figure 2. 75% mutation p53 Haut niveau d’amplification EGFR Population patterns of co-occurrence and mutual exclusion of genomic aberrations in 40% amplification MYC de PTEN dans basal-like TNBC. (a) Case-specific mutations in known Perte driver genes, plus genes fromles integrin signaling andRB ECM related proteins (laminins,Mutations collagens, integrins, myosins and les dynein) 20% mutation/perte PIK3CA dans luminales AR derived from all aberration types: high-level amplifications (HLAMP), homozygous 15-20% mutation BRCA Amplifications de FGFR dans 4% des tumeurs deletions (HOMD), missense, truncating, splice site and indel somatic mutations are depicted in genes with at least two aberrations in the population. ( b) Distribution of somatic Histoire Naturelle / Oncogenèse 2/ EPIDÉMIOLOGIE 12 à 17% des cancers du sein Anders et al. Understanding and treating triple-negative breast cancer. Oncology 2008;14:1233-1243 Sturtz et al. BMC Cancer 2014 Feb 4; 14:62 • Age au diagnostic plus jeune • Plus grande fréquence chez les jeunes femmes préménopausées noires (RRx3 par rapport aux patientes blanches ou hispaniques) • Ménarches plus précoces • Plus jeune âge 1ère grossesse • IMC plus élevé en pré-ménopause • Parité plus importante • Allaitement de plus courte durée • Augmentation du périmètre abdo / obésité / Sd métabolique • Profil BRCA1 : 75% des patientes BRCA1 mutées ont des tumeurs triple négatives ou basaloïdes Anders et al. Understanding and treating triple-negative breast cancer. Oncology 2008;14:1233-1243 Sturtz et al. BMC Cancer 2014 Feb 4; 14:62 3/EVOLUTION NATURELLE • • • • • • • • Découverte fréquente au stade clinique Tumeurs de l’intervalle Croissance rapide Rechutes locales et locorégionales plus fréquentes Pronostic péjoratif Rechutes précoces ++ Timing spécifique Survie à 5 ans : 14% ? (étude californienne) Qques sous-types au meilleur pronostic : adénoïde kystique, apocrine 4/IMAGERIE • Mammographie • • • • • Masse dense, ronde, ovale ou lobulée dans > 60% des cas Bords circonscrits dans 25 à 45% des cas Masse spiculée plus rare (7 à 36%) Microcalcifications plus rares… Parfois simple asymétrie de densité • Echographie : • • • • • • • Masse dans 86% des cas Forme ovale ronde ou lobulée Contours circonscrits Pas de halo clair péritumoral Hypoechogénicité très marquée Parfois zones de nécrose Aspect bénin non rare… • IRM : • • • • • Masse Parfois nécrose centrale Critères morphologiques plus suspects qu’en imagerie conventionnelle 47% de bords irréguliers et parfois spiculés Parfois rehaussement en anneau • TEP : • Masse hyperfixante 5/ANAPATH & BIO MOL • MACROSCOPIE : plus grosses tumeurs • MICROSCOPIE : • Extension caractéristique (marges refoulantes ou « pushing borders ») • Zones de nécrose centrale / fibrose • Infiltrat lymphocytaire fréquent : It-TILS, Str-TILS marqueurs pronostiques • Zones de métaplasie • Embols ++ • Types histologiques « spéciaux » • De très bons pronostic : • Adénoïde kystique • Cylindrome • Carcinome sécrétant juvénile • De bon pronostic • Médullaire • pourtant peu différencié et • hautement prolifératif… • De mauvais pronostic : • Métaplasique surtout si de haut grade • DEFINITION DU GHP: • Grade 3 dans 75% des cas (Haut index mitotique, Atypies nucléaires marquées, Cellules tumorales en travées sans différentiation glandulaire) • IMMUNOHISTOCHIMIE : • RH- / HER2- / RA+ • CK 5/6+ / CK8/18+ • EGFR+ : • 92% TNBC indépendamment des mutations de EGFR/KRAS/EML4/ALK • Associées à mutations de PI3K et de BRAF • Evaluation axillaire : • Moindre envahissement ganglionnaire • Diffusion hématogène • BIOLOGIE MOLECULAIRE • Grande instabilité génomique • Altération du nombre de copies de gènes (pertes ou gains, amplifications, délétions) • Pertes d’hétérozygotie • Mutations somatiques • • • • • Inactivations de gènes suppresseurs de tumeurs Activations d’oncogènes Perte de PTEN Mutations activatrices de PI3KCA Mutations inactivatrices de p53 / Rb • Surexpression des gènes impliqués dans l’angiogenèse, transduction du signal, cycle cellulaire, prolifération, survie cellulaire, réplication de l’ADN, motilité, invasion, signalisation NFKB Shah et al. Page 9 Figure 2. 75% mutation p53 Haut niveau d’amplification EGFR Population patterns of co-occurrence and mutual exclusion of genomic aberrations in 40% amplification MYC de PTEN dans basal-like TNBC. (a) Case-specific mutations in known Perte driver genes, plus genes fromles integrin signaling andRB ECM related proteins (laminins,Mutations collagens, integrins, myosins and les dynein) 20% mutation/perte PIK3CA dans luminales AR derived from all aberration types: high-level amplifications (HLAMP), homozygous 15-20% mutation BRCA Amplifications de FGFR dans 4% des tumeurs deletions (HOMD), missense, truncating, splice site and indel somatic mutations are depicted in genes with at least two aberrations in the population. ( b) Distribution of somatic 6/ STRATEGIES THERAPEUTIQUES Traitement locorégional • Risque de récidive locorégional parfois considéré comme plus élevé que dans d’autres sous-types histologiques • 1 etude positive : Voduc et al. JCO 2010 April 1;28(10):1684-91 • 1 étude négative : Freedman G.M et al. Cancer 2009 ;115:946-51 • Pas d’intérêt à Chirurgie Radicale • MP si T1 ou quelques T2 • MT si >T2, multifocal ou multicentrique • Pas de spécificités des indications de RT Gangi A et al. Breast-conserving therapy for triple-negative breast cancer. JAMA Surg 2014. Jan 1 Intérêt d’une mastectomie controlatérale prophylactique ? • Méta-analyse de Fayanju OM et al. 14 études BCM • Chez les patientes à haut risque familial (mutation BRCA ou histoire familiale) • Baisse significative du risque absolu et relatif de cancer du sein controlatéral métachrone • RR= 0,04 (IC 95% 0.02-0.09) • RD = -24% (IC95% -35.6%12.4%) • Pas de différence en terme de OS et de mortalité spécifique liée au cancer du sein Ann Surg. 2014 December ; 260(6): 1000–1010 OS Traitement systémique : le « Paradoxe » des CSTN • Mauvais pronostic mais… • Meilleure Chimiosensibilité • RH• Grade élevé En situation Adjuvante • • • • Indication de CT adjuvante Pas de traitement spécifique Sauf pT1aN0 Sauf sous-types « spéciaux » Référentiel Régional Séno NPDC - Version 2014 Situation Néoadjuvante • pCR = bon marqueur de survie à long terme • Impact pronostique variable en fonction du type histologique LuminalA HER2+ Luminal B HER2- Triple Nég Luminal B HER2+ Chimiothérapie Dose-Dense ? Principe : Augmenter l’intensité de dose du protocole par administration de la chimiothérapie à doses standard mais à intervalles plus courts entre les cycles de traitement Sous support de GCSF p=0.03 OS RH+ DFS RH- DFS à 5 ans 78% (IC95% 75-81) / FEC-P vs 79% (76-82) / EC-P HR=1.06 IC95% 0.89-1.25p=0,561 DFS à 5 ans 81% (IC95% 79-84) / 2wks vs 76% (74-79) / 3 wks HR=0,77 IC95% 0.65-0.92p=0,004 OS à 5 ans 91% (89-93) vs 92% (90-94) HR=1.16 (0.91-1.46, p=0.234) OS à 5 ans 94% (93-96) vs 89% (87-91) HR=0,65 (0.51-0.84, p=0.001) Plus de Neutropénies / NV Fievre avec 5FU Plus de cytolyse / anemie / myalgies / 2 wks Moins de Neutropénies / 3wks En NA pour TNBC En néoadjuvant En adjuvant • Cyclophosphamide 1200 mg/m2 - 4’epidoxorubicine 75 mg/m2 - J1=J15 - 6 cycles • Etude allemande rétrospective • Cancers du sein N+ (>9N+) • 4 EC – 3 CMF / 15 jours vs • Meilleure DFS (p=0,019) • bien que TN associée à risque de • 2 EC dose-dense puis 2 EC rechute précoce plus important + Thiotepa HD + autogreffe que non TN dans les 2 premières années de CSH • HR = 0,25 (95%IC 0,07-0,86) • Avantage en terme de SSE p=0,028 et SG • Tendance à meilleur taux de pCR mais NS : • 48% versus 24%, p=0,087 Giacchetti et al. Long-term survival of advanced triple-negative breast cancers with a dose-intense cycllophosphamide/anthracycline neoadjuvant regimen. Br J Cancer 2014 Feb 25 Protocole séquentiel plus court mais dose-dense ? Avec optimisation des doses d’anthras et de taxanes ? Situation métastatique • Pronostic sombre • SG péjorative • Médiane de survie : 13 mois • Durée médiane de la 1ère ligne : 12 semaines • 78% des patientes recevaient une 2ème ligne pour une durée médiane de 9 semaines… • <50% en 3ème ligne pour durée médiane de 4 semaines… • Pas de thérapeutique spécifique 7/ THERAPEUTIQUES APPORT DES ANTHRAS original article Annals of Oncology Table 2. Predictive values of ER expression, Her2 status and IHC-based molecular subclassification on disease-free survival Categories Estrogen receptor b ER2 ER+ Her2 Her22 Her2+ Molecular subclassification Her2+/ER2 Basal like Her22 /ER2 /nonbasal Luminal like Chemotherapy (no. of events/no. of patients) Control (no. of events/ no. of patients) Adjusted hazard ratio for relapse or deatha (95% CI) Test for interaction P value 44/146 106/265 71/131 99/258 0.50 (0.34–0.73) 1.07 (0.81–1.41) 0.0015 132/361 17/50 143/342 27/52 0.86 (0.68–1.10) 0.64 (0.35–1.17) 0.37 9/31 18/52 16/60 106/265 18/33 25/46 25/47 99/258 0.42 (0.17–1.05) 0.54 (0.27–1.08) 0.35 (0.18–0.68) 1.07 (0.81–1.41) 0.01 a Downlo Hazard ratiosarefor thecomparison of thechemotherapy group with thecontrol group. All hazard ratioswereadjusted for age, stage, histological gradeand stratified according to trial. b Determined by immunohistochemistry (cut-off = 10%). APPORT DES TAXANES Recherche de marqueurs prédictifs de bénéfice au docetaxel RP- et Ki67 positif Si Ki67+ réduction du risque d’événement de 49% HR=0,51 IC95% 0.33-0.79 p=0,003 versus pas de réduction HR=1.10 IC95% 0.75-1.61 p=0.612 A Suppl Figure 2 DFS en fonction des sous-types moléculaires B Luminal A Luminal B D C HER2-overexpressing Triple-negative CAPECITABINE • En situation adjuvante / néoadjuvante • Pas de bénéfice Von Minckwitz G et al. Ann Oncol 2014;25:81-9 • Débat relancé suite à SABCS 2015 : Traitement de rattrapage chez les patientes non pCR ou ypN+ apres chimiothérapie néoadjuvante par anthras et taxanes ? • Phase III n=910 • Capecitabine 2500 mg/m2 J1-J14 tous les 21 jours max 8 cycles en plus de RT et HT • 25% d’arrêts précoces : 70% de SPM dont 10% de grade 3 • Gain en SSR à 5 ans : 74.1 vs 67.7% HR : 0,70 IC95 0.53-0.93 • Gain en SG : 89.2 vs 83.9% HR : 0,60 IC95 0.40-0.92 • Bénéfice net pour les TNBC ( 33% de la population) : HR=0,58 IC 95 0.390.87 SABCS 2015 Toi M. et al. abstract S1-07 • En situation métastatique : • • • • Efficacité modeste… Taux de réponse en 2ème ligne 29.3% 37% chez les RH+HER2mais 0% chez les RH - HER2Gilabert et al. Anticancer Res. 2011 Mar;31(3):1079- 86 CISPLATINE TNBC & CISPLATINE • Diverses études rétro/prospectives en néoadj./métastatique • Taux de réponses remarquable en NA • Byrski et al. 2009 : ORR 83% dans étude rétrospective polonaise vs CMF/Anthras chez BRCAmt • Silver et al. 2010 : 64% de RP/RC – 22% de pCR – ORR 21% • Marqueurs prédictifs de réponses : Jeune âge, Faible expression ARN de BRCA1, Méthylation du promoteur de BRCA1, p53 mt, signature d’activation de E2F3 Byrski, Gronwald J. Neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA-positive breast cancer. ASCO 2009 Abstract 502- JCO 2010;28:375-9 D.P. Silver Efficacy of neoadjuvant cisplatin in triple negative breast cancer. JCO mar 2010 Breast cancer Research and Treatment. February 2014. • Objectifs principaux : • Taux de pCR • « RR to obtain pCR in patients treated versus not treated with NAC containing platinum agents » • 28 études / n=1598 TNBC • Taux poolé de pCR = 45% • Augmentation significative du taux de pCR : RR=1,45 (IC95% 1,251,68;p<0,0001) • TNBC associés à taux de pCR x3 si CNA à base de Sels de platine • RR=3,32 (95% IC 2,39-4,61, p<0,0001) • TNBC BRCAmt associés à plus forte sensibilité aux sels de platine • Quelle sensibilité aux sels de platine pour des TNBC sporadiques présentant des caractéristiques similaires aux TNBC BRCAmt ? Dont HRD = déficit en recombinaison homologue CCR 2016 Mar 2477-2015 Cisplatin / gemzar / iniparib Cisplatin NA RCB = Résidual Cancer Burden 7/ AUTRES PISTES Antiangiogéniques : BEVACIZUMAB En situation métastatique NS NS RIBBON-2 Meilleurs taux d’ORR, de PFS, de SSP mais pas de différence en termes de SG Bénéfice observé dans le groupe des CSTN est comparable aux autres groupes… En situation néoadjuvante • 3 études CT anthras / taxanes + beva ou placebo • Gain modeste mais Significatif du taux de pCR • GeparQuinto : • 4 EC puis 4 Doc + Beva ou placebo puis chir • Gain significatif en pCR pour les tumeurs de mauvais pronostic TN, RH+N+ ou T3/T4 : 14,9% 18,4% (p=0,04) • NSABP B40 : • 4 Doc +/- Cape +/- Gem +/- Beva puis 4 AC • puis chir • tendance inverse • Pbs de définition des RH !! Untch et al. GeparQuinto (GBG44) : a randomised phase 3 trial. Lancet Oncology 2012 vol 13 135-144) - Bear and al. Bevacizumab added to neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. NEJM 366;(4)310-320 Bevacizumab + Carboplatine Pas de données en terme de PFS ni OS Rôle du Carboplatine ? En situation Adjuvante • CT anthras ou Taxanes + Beva • n=1290+1301 • Objectif principal = IDFS (invasive DFS) • À 3 ans : 82.7% (80.585) vs 83.7% (81.4-86) • Pas de DS en terme d’OS Cameron D. et al. Lancet Oncol 2013 Sep 14(10) : 933-42 Sunitinib • Testés dans les cancers du sein HER- résistants aux anthras et taxanes • Sunitinib < Capecitabine • Dans situations plus précoces • En association à CT cytotoxique • Pb de tolérance… Sorafenib • 400 mg per os 2 fois/j • En monothérapie dans cancers du sein prétraités : résultats décevants… • En association au paclitaxel ou capecitabine dans les cancers du sein HER2- : • gain en terme de PFS • mais pb de tolérance • En 2eme ligne : HR = 0,58 ; 95% IC 0,36-0,93 ; p=0,02 • Toutes lignes : HR = 0,69 : 95% IC 0,49-0,98; p=0,04 • Pas de différences en termes de tox hémato • Plus de sd mains pieds et de mucite dans le bras sorafenib Anti-EGFR Cetuximab • Surexpression d’EGFR dans les CSTN et les « basal-like » • Phase II : • • • • N=102 cancers du sein CSTN avancé Cetuximab seul (Ac anti EGFR) vs association avec carboplatine Taux de RO : 6% pour Cetux seul vs 17% pour l’association TTP courts - SG courtes Lapatinib • Une seule étude • Paclitaxel +/- Lapatinib 1500 mg/m2/jour • Pas de DS en termes de PFS • HR=1,25, 95% IC 0,85-1,83 TNBC et Oncogénétique Tumeurs triples négatives et BRCA BRCA • Gènes suppresseurs de tumeurs • Système de réparation de l’ADN • Permet recombinaison homologue (HR) des cassures doubles brins de l’ADN • HR = mécanisme de recombinaison génétique où les séquences de nucléotides sont échangées entre des molécules d’ADN identiques ou similaires • Mutation germinale : perte d’une partie du gène, perte d’hétérozygotie (LOH) • BRCA1 : risque cumulé de 75% à 80 ans de développer un cancer du sein volontiers TNBC • BRCA2 : tumeurs luminales / TNBC plus rares • Mutations BRCA somatiques • Inactivations BRCA épigénétiques par méthylation du promoteur Instabilité génétique Mutations HRD • Autres gènes impliqués dans les mécanismes de recombinaison homologue (HR) • Essor des techniques de séquençage • Altérations de ces gènes -> HRD Déficit en recombinaison homologue • Développement de signatures génomiques d’HRD • Score intégré HRD • Nombre de LSTs = nombre de cassures chromosomiques à grande échelle au sein d’un profil génomique • Marqueur prédictif de réponse aux PARPi et aux sels de platine • Sels de platine : ponts disulfure interbrins et intrabrins nécessitant HR pour être réparés • PARPi : voie de réparation de l’ADN accessoire qui compte sur les HRD • Déficience de la recombinaison homologue impliquée aussi dans les tumeurs triple négative sporadiques • Méthylation BRCA • Mutations somatiques BRCA • Autres mécanismes épigénétiques Inhibiteurs de PARP • Inhibiteurs de la poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) • Famille d’enzymes impliquées dans la réparation des lésions simples brins de l’ADN • Mécanisme de réparation par excision de bases (Base Excision repair) • Si inhibition de la PARP, dégénérescence en lésions doubles brins • Si recombinaison homologue défectueuse (comme en cas de mutations des gènes BRCA) : pas de réparation des lésions doubles brins • Phénomène de synergie létale • Surexpression de PARP1 dans les CSTN et les « basal-like » Preuve du concept Olaparib Une étude positive • Phase 2 n=54 • Cancer du sein LA ou M+ • Mutation BRCA 1 ou 2 confirmée • 57% de CSTN • Taux de RO 41% Tutt et al. Oral poly(ADP-Ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 lutations and advanced breast cancer : a proof-of-concept trial. Lancet 2010 Jul 24;376(9737):235-44 Iniparib : beaucoup d’espoir ! • Inhibiteur de PARP IV ? • N=123 CSTN • En association avec Carboplatine –Gemzar • Gain en terme de • • • • • Taux de RO de 16 à 48 % Taux de BC de 21 à 62% Survie médiane Sans progression de 3,6 à 5,9 mois Survie médiane globale de 7,7 à 12,3 mois Pas de modification de la tolérance à la chimiothérapie Iniparib : une phase III décevante • • • • Pas de confirmation des résultats de la phase II N=519 Preuve du conc CSTN en 1ère / 2ème / 3ème ligne ept Pas de Différences significatives en terme de : • • • • Taux de RO (30 vs 34%) SG : 11,1 mois vs 11,8 mois HR = 0,88 p=0,28 Discret gain en terme de SSP 4,1 versus 5,1 mois HR = 0,79 p=0,027 Tendance à gain en SG chez les patientes traitées en 2/3ème ligne de 8,1 à 10,8 mois • Pb Hétérogénéité des CSTN ! • Seulement 25% de Cancers du Sein Basal-like… • Iniparib faiblement anti-PARP… • Données d’une méta-analyse : meilleurs RR, PFS et OS mais études très hétérogènes +++ Preuve concept Preuvedu du concept Phases III dans le Sein en cours OLYMPIA BRAVO PARPi : essais en cours Immunothérapie • Relecture anapath de 1059 biopsies mammaires • Essais phase III GeparDuo et GeparTrio • Pourcentage de TILS = marqueur prédictif de pCR à CT à base d’Anthras/Taxanes • Taux de pCR 40 à 42% pour les LPBC Voie PD1-PDL1 PD-1 est exprimé sur les Ly T activé La liaison PD-1 à son ligand PD-L1 et PD-L2 altère la fonction Ly T PD-L1 est exprime sur les cellules tumorales et les macrophages Les cellules cancéreuses peuvent coopter la voie PD-1 pour échapper à l’immuno-surveillance Immunothérapie et TNBC • KEYNOTE-012 (n=27) : pembrolizumab (10 mg/kg/2semaines) pour TNBC Voie PD1-PDL1 • 59% de PD-L1 +≥1+ (Ac 22C3) Pusztai et al. New strategies in Breast Cancer : immunotherapy. Online. CCR-15-1315 Nanda et al., S01-09, SABCS 2014 • Median follow up: 9.9 months • Median time to response: 18 weeks • Median response duration: Change from baseline, % • Not reached (15 to 40+ weeks) • 3 patients/5 responders at 11 months 100 80 60 40 20 0 -20 -40 -60 -80 -100 On treatment Discontinued treatment 0 8 16 24 32 Time (weeks) 40 48 56 Immunothérapie et TNBC • Atezolizumab 15/20 mg/kg et 1200 mg pour les TNBC • 69% PD-L1+≥5% (Ac SP142) • OR 19% • PFS à 24 semaines 27% • JAVELIN : avelumab (10 mg/kg/2semaines) BC tous types • Indépendemment PD-L1 • Cohorte TNBC (n=58) : ORR 8,6% • ORR 33,3% dans les PD-L1+ 33,3% vs 2,4% • Atezolizumab (anti-PDL1) + Nab-paclitaxel dans mTNBC (n=24) • ORR = 42% > 50 essais en cours sur clinicaltrials.gov au 24/1/2016 Pusztai et al. New strategies in Breast Cancer : immunotherapy. Online. CCR-15-1315 Immunothérapie et Cancer du sein • Tremelimumab (anti-CTL4) + exemestane pour les RH+ (n=26) • 42% de SD • KEYNOTE-028 (n=25) : pembro pour les RH+ • 19% de PD-L1+ ≥ 1% • ORR 12% • 3 réponses prolongées ≥26 semaines • JAVELIN : avelumab (10 mg/kg/2semaines) BC tous types • • • • Indépendemment PD-L1 Cohorte RH+/HER2- (n=72) : ORR : 2,8% Cohorte HER2+ (n=26) : ORR : 3,8% ORR 33,3% dans les PD-L1+ 33,3% vs 2,4% Pusztai et al. New strategies in Breast Cancer : immunotherapy. Online. CCR-15-1315 Anti-Androgènes • Sous-type moléculaire apocrine • • • • • Expression de gènes luminaux « Luminal AR » RA+ dans 25-35% des TNBC RA- associé à DFS et SG plus courtes RA « low » prédictif de M+ • Etude de phase II • Bicatulamide • Population de cancers du sein RE-/RP-/RA+ 12% des RE-/RP- sont RA+ • Taux de bénéfice clinique : 19% • Acétate d’Abiratérone Autres… Pathways, targets and emerging targeted agents in TNBC. EGFR, epidermal growth factor receptor; HSP90, heat-shock protein 90; IL-6, interleukin-6; JAK2, Janus kinase 2; mTOR, mammalian target of rapamycin; PARP1, poly(ADPribose)polymerase 1; PDK, 3′-phosphoinositide-dependent kinase; PI3K, phosphoinositide-3kinase; shRNA, short hairpin RNA; STAT3, signal transducer and activator of transcription 3; TK, tyrosine kinase; VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor. Crown J et al. Ann Oncol 2012;23:vi56-vi65 © The Author 2012. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for Medical Oncology. All rights reserved. For permissions, please email: [email protected]. Autres cibles • Voie PI3K / AKT / mTOR • Mutation de la PIK3CA • Perte du régulateur négatif PTEN • Inhibiteurs de mTOR, de PI3K, double PI3K/mTOR • Inh. CDK 4/6 chez les TNBC RA• Tyrosine kinase SRC • Dasatinib • Etudes in vitro sur lignées de CSTN ou basal like • Taux de RO < 5%... Médiane de survie de 8,3 semaines • • • • • • • • Protéine p53 Met HDAC HSP 90 NOTCH Acteurs de la réponse immune NFKB CXCR4/CXCL12/SDF1 JAK2 Conclusions • • • • Problème de définition par la négative = hétérogénéité ++ Vers des sous-classes définies par la positive ! Pour des traitements spécifiques Nouvelles modalités d’administration de chimiothérapies anciennes : place du Dose-Dense • Place du Cisplatine • Pas de place pour le bevacizumab • Développement actif des PARPi • BRCA mutés / BRCAness • Imunothérapie • Anti-androgènes • Autres traitements ciblés… • Merci de votre attention…
