Etude des relations hôte-pathogène lors de l`infection par

Etude des relations hˆote-pathog`ene lors de l’infection
par Mycobacterium tuberculosis : implication des voies
de signalisation IL-36, TNF et IL-17/IL-22
Noria Segueni
To cite this version:
Noria Segueni. Etude des relations hˆote-pathog`ene lors de l’infection par Mycobacterium tuber-
culosis : implication des voies de signalisation IL-36, TNF et IL-17/IL-22. Maladies infectieuses.
Universit´e d’Orl´eans, 2015. Fran¸cais. <NNT : 2015ORLE2075>.<tel-01406009>
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UNIVERSITÉ D’ORLÉANS
ÉCOLE DOCTORALE
SANTE, SCIENCES BIOLOGIQUES ET CHIMIE DU VIVANT
INEM UMR 7355 Equipe « Relation Hôte-Pathogène »
THÈSE présentée par :
Noria SEGUENI
soutenue le : 04 Décembre 2015
pour obtenir le grade de : Docteur de l’université d’Orléans
Discipline/ Spécialité : Biologie Moléculaire et Cellulaire, spécialité Immunologie
Etude des relations hôte-pathogène lors de
l’infection par Mycobacterium tuberculosis
Implication des voies de signalisation IL-36, TNF
et IL-17/IL-22
THÈSE dirigée par :
Valérie QUESNIAUX Directrice de recherche, UMR 7355, CNRS Orléans
Bernhard RYFFEL Directeur de recherche, CNRS Orléans
RAPPORTEURS :
Laurent KREMER Directeur de recherche, Montpellier
Marie-Christophe BOISSIER Professeur des Universités-Praticien Hospitalier,
Paris XIII, INSERM 1125
____________________________________________________________________
JURY :
Chantal PICHON Professeur, Université d’Orléans, Présidente
Olivier NEYROLLES Directeur de recherche, Toulouse
Laurent KREMER Directeur de recherche, Montpellier
Marie-Christophe BOISSIER Professeur des Universités-Praticien Hospitalier,
Paris XIII, INSERM 1125
Valérie QUESNIAUX Directrice de recherche, UMR 7355, CNRS Orléans
Bernhard RYFFEL Directeur de recherche, CNRS Orléans

Table des matières
Remerciements ................................................................................................................................
Liste des abréviations .....................................................................................................................
Tables des illustrations ...................................................................................................................
INTRODUCTION ................................................................................................... 1
I. La tuberculose ........................................................................................................................ 1
A. Un peu d’histoire… ............................................................................................................. 1
B. Un problème malheureusement toujours actuel .................................................................. 3
C. Mycobacterium tuberculosis, agent étiologique de la tuberculose ..................................... 5
II. La réponse de l’hôte à Mycobacterium tuberculosis ............................................................ 7
A. La réponse immunitaire innée ............................................................................................. 9
1. Motifs mycobactériens et récepteurs de l’immunité ................................................. 9
a) Les lectines de type C............................................................................................ 10
b) Les récepteurs Toll-like ......................................................................................... 13
c) Nouveau senseur de l’immunité : cGAS/STING .................................................. 15
d) Polymorphismes chez l’homme ............................................................................ 16
2. Cellules impliquées dans la réponse innée et formation du granulome .................. 16
a) Les macrophages ................................................................................................... 17
b) Les neutrophiles .................................................................................................... 18
c) Les cellules dendritiques ....................................................................................... 19
d) Initiation du granulome ......................................................................................... 20
B. Immunité adaptative et maintien actif des granulomes ..................................................... 21
C. Les médiateurs de l’immunité ........................................................................................... 23
1. La famille de l’IL-12 et l’IFNγ ............................................................................... 23
a) L’IL-12 et l’IFNγ .................................................................................................. 23

b) L’IL-23 .................................................................................................................. 25
2. La famille de l’IL-1 ................................................................................................ 26
a) L’IL-1α et l’IL-1β ................................................................................................. 27
b) L’IL-36 .................................................................................................................. 28
3. Le TNF .................................................................................................................... 30
4. L’IL-17 et l’IL-22 ................................................................................................... 34
5. Polymorphismes associés chez l’homme ................................................................ 35
III. Exploitation du système immunitaire de l’hôte par M. tuberculosis ............................... 37
IV. Problématiques et objectifs ................................................................................................. 40
RESULTATS ......................................................................................................... 41
I. Implication de la voie de signalisation IL-36 dans les infections mycobactériennes ..... 42
Article 1. Limited Contribution of IL-36 versus IL-1 and TNF Pathways in Host Response to
Mycobacterial Infection ........................................................................................................... 45
II. Rôle de la voie TNF/TNFR1 dans la réponse de l’hôte à la tuberculose......................... 66
A. Etude du TNFR1 myéloïde, lymphoïde et stromal après infection par M. tuberculosis ... 66
Article 2. Innate myeloid cell TNFR1 mediated response as a first line defense against
primary Mycobacterium tuberculosis infection ....................................................................... 69
B. Etablissement d’un modèle murin pour l’étude des traitements anti-TNF humains ....... 108
Article 3. Control of mycobacterial infections in mice expressing human Tumor Necrosis
Factor but not mouse TNF ..................................................................................................... 111
III. Contribution des voies IL-17 et IL-22 dans le contrôle de l’infection ........................... 142
Article 4. IL-17 blockade has no effect on host response and gene expression upon
Mycobacterium tuberculosis infection in mice, unlike TNFα blockade ................................ 145

DISCUSSION....................................................................................................... 185
I. Relevance du modèle murin pour l’étude de la réponse immunitaire à la tuberculose185
II. L’IL-36 n’est pas essentielle au contrôle de l’infection par M. tuberculosis ................. 188
III. La voie TNF/TNFR1 au centre de l’immunité antituberculeuse ................................... 192
A. La réponse immunitaire à M. tuberculosis nécessite une signalisation fonctionnelle du
TNFR1 sur les cellules myéloïdes .......................................................................................... 192
B. Exploiter le modèle murin pour l’étude de nouveaux traitements anti-TNF .................. 199
IV. L’IL-17 et l’IL-22 ont un rôle limité dans la réponse immunitaire à l’infection par M.
tuberculosis................................................................................................................................. 203
V. Les relations hôte-pathogène et les stratégies thérapeutiques d’avenir ........................ 207
CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES ............................................................ 211
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES .......................................................... 213
ANNEXE .............................................................................................................. 235
Article 5. Relative contribution of IL-1α, IL-1β and TNF to the host response to M.
tuberculosis and attenuated M. bovis BCG ............................................................................ 236