BioGen 11 Fichier - Moodle

26/10/16
L épistasie (grec « epi », au-dessus de)
Réexplication
L expression d un gène est modifiée par un ou plusieurs autres
gènes. Très fréquent.
Exemple : la couleur du pelage chez la souris : 2 locus
• Locus 1 : Deux allèles pour la couleur du pelage : N et n
Souris NN ou Nn : noires (dominance de N sur n)
Souris nn : brunes
• Locus 2 : Deux allèles pour le dépôt du pigment : C et c
Souris CC ou Cc : le pigment (noir ou brun) se dépose
Souris cc : le pigment ne se dépose pas
souris blanche
Trois phénotypes possibles
NN CC
NN Cc
Nn CC
Nn Cc
un pigment noir
se dépose
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
nn CC
nn Cc
un pigment brun
se dépose
NN cc
Nn cc
nn cc
le pigment
ne se dépose pas
1
26/10/16
Les deux gènes suivent la loi de l assortiment indépendant
(car les locus sont situés sur deux chromosomes différents)
une souris CcNn produira
4 types de gamètes : CN, Cn, cN, cn
Maladies héréditaires codominantes
Les,deux,allèles, s'expriment
Phénotype,AA,≠, Aa
• Anémie à hématies falciformes = drépanocytose
Maladie héréditaire autosomale la plus répandue chez les
personnes d ascendance africaine : 1 afro-américain / 400
Hémoglobine A (forme normale) : α 2β 2
Sous-unité α : 141 aa
Sous-unité β : 146 aa
Chaque sous-unité possède un hème (O2)
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
2
26/10/16
mutation possible
Hémoglobine,normale
Hémoglobine A (HbA) : α 2β 2
Hémoglobine anormale : HbS
Une seule mutation dans le gène codant la sous-unité β sur le
chromosome 11 : GAG GTG
Protéine déficiente : valine à la place du glutamate en position 6
HbS fonctionne normalement sauf quand [O2] (haute altitude,
effort physique) : polymérisation et formation de précipités
fibreux
déformation des hématies
obstruction de capillaires
≠ symptomes (douleurs, faiblesse, thromboses, paralysies,
etc.). Effets pléiotropiques.
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
3
26/10/16
Les,cellules,en,forme
de,faucille,se,bloquent
dans,les,capillaires
Locus sous-unité β
Drépanocytose
• Homozygotes récessifs (aa) : forme complète de la maladie
100% d'hémoglobine HbS
•
•
Chr,n°11
• Hétérozygotes (Aa) : forme partielle de la maladie :
50% hémoglobine HbS
50% hémoglobine HbA
•
Chr,n°11
Individus sains
• Homozygotes dominants (AA)
100% hémoglobine HbA
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
Chr,n°11
4
26/10/16
1 Afro-Américain / 10 est hétérozygote de l anémie à hématies
falciformes. Taux exceptionnellement élevé d'hétérozygotes!
Avantage des hétérozygotes. Explication?
Les hétérozygotes ont un avantage et ont donc été sélectionnés :
La fréquence et la gravité du paludisme (malaria) est réduite
Distribution de la drépanocytose
Distribution de la malaria
Malaria : maladie due au parasite Plasmodium spp
Plasmodium = eucaryote unicellulaire (groupe des
Apicomplexés). Infectent les hématies.
Plasmodium se reproduit mal en présence HbS
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
5
26/10/16
Malaria = paludisme
Agent : Plasmodium spp
P.#falciparum
P.#vivax
P.#ovale
P.#malariae
2015
214,106 cas
438,000,morts
(90%,en,Afrique)
Pas,de,vaccin
Malaria, Fact,sheet,N°94
WHO,(2016)
Distribution actuelle de la malaria
USA : pas de malaria endémique
diminution de la fréquence
de la drépanocytose chez les Afro-Américains.
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
6
26/10/16
L union de parents proches : union consanguines
Interdiction par la Loi (articles 161, 162, 163, 164, 366 et
342-7 du code civil) de se marier entre frères et sœurs, avec
son oncle ou sa nièce : risque accru de développer certaines
maladies génétiques récessives.
Explication : Existence au sein d une population de
nombreux allèles récessifs rares. Unions « au hasard » et
nombre de personnes élevé
risque faible que deux
personnes soient porteuses d une même mutation récessive
(qu’elles soient hétérozygotes Aa).
Pour chaque maladie à transmission récessive connue, le
risque de naissance d un individu atteint correspond à la
fréquence de la maladie dans la population.
Exemple : Mucoviscidose
• Fréquence de la maladie : 1 personne sur 2500 = 0.0004 = 0.04%
= fréquence des homozygotes récessifs aa
• Nb hétérozygotes (Aa) :
1 personne sur 25 = 0.0392
[voir plus loin Hardy & Weinberg]
Deux personnes prises au hasard dans la population
Risque d avoir un enfant malade (aa) =
0.0392 (risque d être Aa, homme)
x 0.0392 (risque d être Aa, femme)
x 0.25 (risque d avoir un aa en F1)
0.00038416 ≈ 0.04%
A a
A AA
Aa
a Aa
aa
0.25
Risque d engendrer un enfant atteint : règle des produits : on
multiplie les probabilités d être porteur pour chacun des parents et
on multiplie par les fréquences mendéliennes (ici : 1/4)
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
7
26/10/16
Le risque est plus élevé dans une famille qui comporte
des individus malades :
A
Grands-parents
Parent 1
A AA
Aa
a Aa
aa
Parent 2
risque d avoir
un enfant
malade (aa)?
a
0.25
malades
aa
Parent 1 * Parent 2 * 1/4
Méthode de calcul :
Parent 1 :
Risque = risque d être Aa dans la population générale
[voir plus loin Hardy & Weinberg].
Risque = 1/25 = 0.0392
Parent 2 :
Risque : à calculer en fct des génotypes des individus
de la même famille.
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
8
26/10/16
Cas,le,plus,probable,:,seulement
un,des,deux, grands-parents
est,hétérozygote,(Aa)
Si
AA
p(Aa)
= 2/4 = 0.5
A
Si
Aa
p(Aa)
1/25 = 0.0392
Parent 1
a
A AA
Aa
A AA
Aa
Aa Aa
Parent 2
p(aa) = ?
aa
aa
= 0.5 x 0.0392 x 0.25
= 0.0049 = 0.49%
risque 12 fois plus élevé
que dans la population normale
(c'était 0.00038416 = 0.04%)
Remarque :
Les grands-parents peuvent être :
AA et Aa
A
a
ou
Aa et Aa
A
a
A AA
Aa
A AA
Aa
A AA
Aa
a Aa
aa
p(Aa) parent 2 = 0.5
p(aa) enfant = 0.0049
Cas le plus probable car
aucun aa à la génération II
p(Aa) parent 2 = 2/3 = 0.66
p(aa) enfant = 0.66 x 0.0392
x 0.25 = 0.0065
Si,on,tient,compte,des,deux, :,p(aa),=,0.0049,+,0.0065,=,0.0114
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
9
26/10/16
Conclusion :
Au sein d une famille ou des malades existent, le
risque d être hétérozygote (Aa) est plus grand :
• Population générale : risque = 0.0392 (1 chance / 2603)
• Famille précédente : risque = 0.0114 (1 chance sur 87)
Autre exemple de calcul demandé : l enfant III-1 est
sain. Mais quelle est la probabilité qu il soit Aa?
Aa ou AA
AA
Aa ou AA
Aa
Aa
Aa
Parent 1 Parent 2
p(Aa)=?
aa
aa
L allèle a peut provenir du parent 1 ou du parent 2...
Il faut donc envisager les 4 possibilités et en faire la somme.
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
10
26/10/16
Les,4,possibilités,:
Parent,1
1),
2),
3),
4),
AA
AA
Aa
Aa
Parent,2
AA
Aa
AA
Aa
Il,faut,ensuite,connaître,les,probablilités,d'être,AA,ou,Aa,
pour, les,deux,parents.
Pour,cela,se,rappeler,que,:
La,somme,des,probabilités,de,génotypes,fait,toujours,1,:
p(AA),+,p(Aa),+,p(aa),=,1
•,On,obtient,donc, :
Parent,1 p(Aa),=,1/25,=,0.0392
p(AA),,=,1,– p(aa),– p(Aa)
=,1,– 1/2500,– 1/25
=,0.9604
Parent,2
p(Aa),=,0.5
p(AA),=,0.5
•,Il,faut,ensuite,tenir,compte,des,rapports
mendéliens,et,de,leur,fréquence.,Plusieurs
génotypes,sont,possibles,pour
chaque,croisement.,Exemple,,Aa,x,Aa,:,
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
A
a
A AA
Aa
a Aa
aa
11
26/10/16
Pour,chacune, des,4,possibilités,,en,tenant,compte
des,rapports,mendéliens,:,
Enfants possibles
PARENT 1
PARENT 2
AA
AA
Aa
Aa
AA
Aa
AA
Aa
(0.9604)
(0.9604)
(0.0392)
(0.0392)
(0.5)
(0.5)
(0.5)
(0.5)
TOTAUX
AA
(1)
(0.5)
(0.5)
(0.25)
Rapports mendéliens
0.4802
0.2401
0.0098
0.0049
Aa
aa
(0.5) 0.2401
(0.5) 0.0098
(0.5) 0.0098
(0.25) 0.0049
0.2597
0.0049
0.735
Probabilité finale d être hétérozygote (Aa)
Règle de la multiplication suivie de la règle de l'addition
Mucoviscidose. Cas de consanguinité : union entre cousins germains
Probabilité d avoir un enfant malade (aa)?
Aa
p(Aa) = 0.2597
Aa
p(Aa) = 0.66 (2/3)
p(aa)
= 0.2598 x 0.66 x 0.25
= 0.04286
risque 111.6 fois plus élevé
que dans la population normale
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
12
26/10/16
Autre exemple de cas de consanguinité
(maladie autosomale)
I
II
III
IV
Quelle est la probabilité que l individu IV soit une
femme hétérozygote?
Ecriture des génotypes les plus probables :
I
aa
II
Aa
Parent,1
III
Aa
Parent,2
Aa
individu,III-5
aa
IV
Il s agit d une maladie récessive car les parents de III-5
sont normaux
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
13
26/10/16
I
aa
II
Aa
Parent,1
Aa
Aa
Parent,2
III
aa
IV
p(AA)=1/3
p(Aa)=2/3
A a
A AA Aa
a aA aa
I
II
aa
AA Aa
On le considère AA
Parent,1
(extérieur)
Aa
Aa
Parent,2
III
IV
Attention : ne
pas considérer aa
aa
p(AA)=1/2
p(Aa)=1/2
p(AA)=1/3
p(Aa)=2/3
A A
A AA AA
a aA aA
A a
A AA Aa
a aA aa
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
4 possibilités
14
26/10/16
Table*des*fréquences* (4*possibilités)*avec*fréquences* mendéliennes
Parent 1
Parent 2
AA (1/2)
AA (1/2)
Aa (1/2)
Aa (1/2)
AA (1/3)
Aa (2/3)
AA (1/3)
Aa (2/3)
TOTAL
Fréquences mendéliennes
AA
Aa
aa
(1) 1/6
(--) -(--) -(1/2) 1/6
(1/2) 1/6
(--) -(1/2) 1/12 (1/2) 1/12
(--) -(1/4) 1/12 (1/2) 2/12 (1/4) 1/12
6/12
5/12
1/12
• Probabilité que l individu IV soit hétérozygote = 5/12
• Probabilité que cela soit une femme = 5/12 * 1/2 = 5/24
Les maladies héréditaires dominantes autosomales
La plupart des allèles nocifs sont récessifs.
Certaines maladies humaines sont dues à des allèles dominants :
Achondroplasie : forme de nanisme la plus fréquente;
1 personne / 25 000. Dominance complète.
AA : létal
Aa : nains
aa : individus normaux
L'allèle récessif est beaucoup plus répandu dans la population
Gène affecté : FGFR3 : Fibroblast Growth Factor Receptor, gene 3
Localisation : bras court du chromosome 4.
Le gène à un effet régulateur sur la croissance des os.
Dans 98% des cas : mutation ponctuelle G A au nucléotide n 1138
(Gly Arg)
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
15
26/10/16
Rem : Les parents de la plupart des enfants
achondroplasiques étant indemnes, cette mutation a lieu lors
de la spermatogénèse. Un âge paternel supérieur à 35 ans
pourrait provoquer un risque plus important d'apparition de
cette mutation.
Autre exemple :
Polydactylie postaxiale
Polydactylie
PP et Pp : doigts surnuméraires
pp : normaux
Maladie héréditaire dominante
Dominance complète
Fréquence :
1 naissance / 500
Polydactylie préaxiale
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
16
26/10/16
Chorée de Huntington
Maladie dégénérative du système nerveux
Les effets phénotypiques ne se manifestent qu entre 35-45 ans
Fréquence (dépend population concernée) :
1/10 000
Gène concerné (gène HD) :
sur chromosome 4
Maladie héréditaire dominante
Si un parent est hétérozygote, 50%
Des enfants seront atteints
Gène HD normal :
Possède une répétition trinucléotidique : < 27 CAG
.... ATC GTA CAG GAG CAG CAG CAG ATC GTA ....
< 27 CAG
Personnes malades : > 36 répétitions
Protéine HD : interaction avec une centaine de protéines et a de
multiples fonctions biologiques.
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
17
26/10/16
Identification des maladies dominantes à partir d une généalogie
(1)
(2)
(3)
(4)
La maladie se manifeste à chaque génération
Des parents normaux ne la transmettent jamais
Deux parents atteints peuvent avoir des enfants normaux
En moyenne, l anomalie est transmise à 50% des
enfants si un parent est atteint
Génotypes
Aa
aa
aa
aa
aa aa aa aa aa
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
aa
aa
Aa
Aa
Aa
aa Aa aa
aa
Aa
aa
pas AA!
AA ou Aa
18
26/10/16
Maladies récessives liées au chromosome X
Exemples : Myopathie de Duchenne; Favisme; Syndrome de Lowe;
« Daltonisme » ; Hémophilie A et B
* le gène anormal est sur le chromosome sexuel X
* la présence d'un seul gène anormal est suffisante pour que la
maladie s'exprime chez un garçon
* la présence des deux gènes est nécessaire pour que la maladie
s'exprime chez une fille.
* Si le gène est transmis par le père, celui-ci est obligatoirement
malade;
* Si le gène est transmis par la mère celle ci est soit hétérozygote
donc saine (cas le plus fréquent) soit elle est homozygote et elle est
donc malade.
Les caractéristiques d'une maladie génétique à
transmission récessive liée à l' X sont les suivantes :
* Ne se manifeste pas à chaque génération
* Elle atteint presque exclusivement les hommes
* Le père ne transmet pas sa maladie à son fils
* Une fille d'un père malade est porteuse du gène.
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
19
26/10/16
Cas possibles
Cas n 1
normale
malade
X AX A x X a Y
Xa
F1
X A X AX a
A a
XA X X
Cas n 2
XAY
XAY
Toutes les
ont le phénotype
normal mais sont
transmettrices
transmettrice
normal
x XAY
X AX a
XA
F1
Y
Y
XA XAXA XAY
La 1/2 des
sont transmettrices
Xa
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
X AX a
Xa Y
La 1/2 des
sont malades
20
26/10/16
Cas n 3
transmettrice
malade
x Xa Y
X AX a
Xa
F1
X A X AX a
Xa
Xa Xa
Y
XAY
Xa Y
La 1/2 des enfants
sont malades
Remarque : gènes liés au chromosome X
Un gène situé sur un chromosome sexuel = gène lié au sexe
Dans le cas des hommes on ne parle pas d homozygotes
ou d hétérozygotes pour les gènes liés au sexe :
on parle d hémizygotes.
Pour les hommes, si un gène du X est défectueux, il n y aura
pas de X supplémentaire pour contrer l affection. Les
hommes sont donc plus nombreux à souffrir de maladies
héréditaires récessives liées au sexe (il y a plus de chances
d avoir un chromosome muté que deux).
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
21
26/10/16
Cas du « Daltonisme »
• Deutéranopie = daltonisme rouge-vert : anomalie de la vue;
déficience de perception du vert (déficience des cônes du vert).
Le vert est confondu avec le rouge.
Test Ishiara
Gènes
responsable
sur le X
6% hommes
0.4% femmes
(selon ethnie, et
la géographie)
3 sortes de cônes
dans la rétine :
- sensibles au jaune
et rouge ( 560 nm)
- sensibles au vert
( 530 nm)
- sensibles au bleu
( 424 nm)
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
22
26/10/16
Plusieurs types de dyschromatopsies :
protanopie
deutéranopie
tritanopie
protanomalie
deutéranomalie
tritanomalie
Toutes ne sont pas liées au sexe
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
23
26/10/16
• Myopathie de Duchenne (dystrophie musculaire progressive)
1 garçon malade / 3500 en France (les filles peuvent être
transmettrices saines). Théoriquement il pourrait y avoir des
filles malades, mais il n’y en a pas car la maladie se développe
avant la puberté chez l’homme).
Affaiblissement progressif des muscles,
perte graduelle de la coordination.
Chaise roulante à 12 ans, mort vers
20 ans, parfois 40-50.
Gène DMD sur le chromosome X : code pour la dystrophine,
protéine essentielle des muscles.
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
24
26/10/16
• Hémophilie
Absence d une ou de plusieurs protéines assurant la coagulation
sanguine. Saignements prolongés (caillots lents à se former).
Hémophilie A : absence de facteur VIII (le plus fréquent)
1/5000-10 000 garçons
Hémophilie B : absence de facteur IX
1/20 000 - 34 000 garçons
Les deux types sont liés au chromosome X
Traitement : injection du facteur manquant.
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
25
26/10/16
A
B
= caillot
Exemple de généalogie : on sait que c est récessif et lié à l X
III-1
Quels sont les génotypes et quelle est la probabilité
que III-1 soit affecté (malade)? : p(Xa Xa ou Xa Y) = ?
Attention,:,affecté,=,malade,,,,≠,,,,,porteur, =,sain
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
26
26/10/16
Maladies récessives liées au chromosomes sexuels
Attention,à,la,notation,:,Xa et,XA
Xa Y
Xa XA
Xa
Y
a
a
a
X X X Xa Y
XA XAXa XAY
XAY
Xa Xa
Xa
Xa
Xa Y
XA
Y
a
A
X X Xa Y
Xa XA Xa Y
La moitié de la descendance sera affectée
(aucune fille et tous les garçons)
Rem : le même arbre peut aussi être le résultat d’une
maladie dominante autosomique
Xa Y
Xa XA
XAY
Aa
aa
aa
Xa Xa
Xa Y
Xa XA
p(Xa Y) = 1/2
p (Xa XA) = 1/2
Récessif
Chromosomes sexuels (X)
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
Aa
Aa
aa
p(Aa) = 1/2
Dominant
Autosomes
27
26/10/16
Transmission dominante liée à l X
* Allèle dominant anormal sur le chromosome X
* Un seul allèle anormal est suffisant pour que la maladie
s'exprime chez un garçon ou une fille.
Transmission : père ou mère.
* Si le gène est transmis par le père, celui-ci est
obligatoirement malade
* Si le gène est transmis par la mère, celle-ci est
obligatoirement malade
Les caractéristiques d'une maladie génétique à transmission dominante
liée à l'X sont les suivantes :
* Elle atteint autant les hommes que les femmes.
* Le père ne transmet pas sa maladie à ses garçons mais à ses filles.
* La mère peut transmettre sa maladie à ses filles et ses garçons.
Un,père,malade, (X D Y),avec,une,femme,saine, (XX),ne,peut,pas,transmettre,sa,maladie
à, ses,garçons,(≠,de,dominant,autosomal),:,toutes,les,filles,sont,malades,et,aucun,garçon.
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
28
26/10/16
Transmission dominante liée à l X
malade
saine
A
X Y * Xa Xa
Xa
Xa
XA
Y
a
A
X X Xa Y
Xa XA Xa Y
100% garçons sains
100% filles malades
sain
malade hétérozygote
X a Y * X AX a
XA
Xa
Xa
Y
a
A
X X XAY
Xa Xa Xa Y
50% garçons malades
50% filles malades
sain
malade homozygote
a
X Y * X AX A
XA
XA
Xa
Y
a
A
X X XAY
XAXA XAY
100% garçons malades
100% filles malades
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
29
26/10/16
Exemple :
• Syndrome de l X fragile (retards mentaux) :
Mutation du gène FMR 1 (Fragility Mental Retardation 1)
sur le locus q27.3 du chromosome X. La mutation consiste
en une répétition anormale de la séquence CGG.
Diagnostic anténatal possible par PCR (familles à risque)
Aucun traitement curatif.
En résumé :
Maladies à transmission autosomique récessive
* Drépanocytose (codominance)
* Mucoviscidose
* Phénylcétonurie
* Tay-Sachs
* Syndrome de Bardet Bidel
* Thalassémies
* Rétinite pigmentaire
* Insensibilité congénitale à la douleur
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
30
26/10/16
Maladies à transmission autosomique dominante
* Réflexe photo-sternutatoire
* Hypercholestérolémie familiale
* Achondroplasie
* Nanisme thanatophore
* Ostéogenèse imparfaite
* Neurofibromatose
* Syndrome de Waardenburg
* Maladie de Charcot-Marie-Tooth
* Sclérose tubéreuse de Bourneville
* Dystrophie myotonique de Steinert
* Maladie de Marfan
* Chorée de Huntington
* Polydactylie
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
31
26/10/16
Maladies à transmission sexuelle récessive
- Myopathie de Duchenne
- Favisme
- « Daltonisme » (Dyschromatopsies)
- Hémophilie A et B
- Syndrome de Lowe
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
32
26/10/16
Maladies à transmission sexuelle dominante
- Déficit en ornithine transcarbamylase (affecte cycle de l urée)
- Syndrome de l X fragile (retards mentaux)
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
33
26/10/16
Maladies mendéliennes simples : 1 locus - 2 allèles
Mucoviscidose
Drépanocytose
Maladie de Tay-Sachs
Phénylcétonurie
Achondroplasie
Polydactylie
Chorée de Huntington
Maladies multifactorielles : plusieurs locus
Troubles cardiaques, diabète, cancer, alcoolisme, schizophrénie,
troubles bipolaires, risque d accident vasculaire cérébral (AVC)
Ajouter à cela les effets de l environnement !
importance du mode de vie
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
34
26/10/16
Dépistage des transmetteurs sains (Aa)
Tests à effectuer avant la conception éventuelle
Les plus
fréquents
Maladie de Tay-Sachs
Drépanocytose
Mucoviscidose
Tests utilisés quand il existe des antécédents familiaux
Attention au secret médical!
(risque de discrimination à l embauche, assurances, etc...)
Diagnostique prénatal
Amniocentèse
Franchissement de l amnios.
Prélèvement de liquide
amniotique à partir 14e semaine
( 10 ml)
- Tests biochimiques sur le
liquide amniotique
- Mise de cellules foetales en
culture
caryotype
Risque d avortement : 0.3-0.4%
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
35
26/10/16
Choriocentèse = Biopsie des villosités choriales
Choriocentèse
- Prélèvement dès la 8e semaine.
- Caryotype et tests biochimiques effectués directement
sur les cellules foetales.
- Résultat en moins de 24h
Risques (avortement, hémorragie) :
1%
Foetoscopie
Risques :
5%
Echographie
Sans risques
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
36
26/10/16
Non invasive prenatal testing (NIPT)
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
37
26/10/16
Les premiers microscopistes
et les débuts de la cytologie
Les premiers microscopistes et les débuts de la cytologie
Premier microscope : microscope composé
[microscope composé = lentille objective + lentille occulaire]
Invention du microscope composé ?
1595 : Hans et Zacharias Janssen (NL) ?
x3 - x10 tubes
coulissants
lentille
planoconvexe
(objectif)
http://micro.magnet.fsu.edu/primer/museum/janssen.html
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
lentille
biconvexe
(occulaire)
38
26/10/16
- 1609 : Galileo Galilei [1564-1642]
Lunette de Galilée (satellites de Jupiter,
anneau Saturne... : perspicillum)
Occhiolino (“le petit oeil”)
(1 lentille convexe + 1 lentille concave)
Présenté en 1624 au Prince Federico Cesi
(fondateur de l’Accademia dei Lincei)
- 1625 : Giovanno Faber invente le terme “microscope”
(membre de l’Accademia dei Lincei)
Robert Hooke
(1635-1703)
Astronome, physicien, architecte.
Invention d’un microscope composé.
• 1664 : première observation d’un
micro-organisme (moisissure : hyphes de
Fungi)
• Observation morceau de liège : “Cellule”
(latin “cellula” = petite chambre)
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
39
26/10/16
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
40
26/10/16
1665
+ arachnides
+ plumes d’oiseaux
Remarque : à la même époque :
Francesco Redi
(1626-1697)
Médecin italien
1668 : expérience pour réfuter la génération spontanée
(abiogénèse Aristotélienne).
« Omne vivum ex ovo » (toute vie provient d un oeuf)
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
41
26/10/16
Antonie Van Leeuwenhoek
(1632-1723) Delft
-1668 : influencé par Micrographia
Fabrique lentilles
et
500 « microscopes »
qui sont en fait des
loupes (1 lentille).
Il n est pas l inventeur
du « microscope »!
-1673 : commence à
envoier ses observations à
la Royal Society de
Londres (lettres : 375!)
x 200
- Lettre 7 septembre 1674 : eau d un lac
Description d une algue verte (Spirogyra)
- Lettre 17 septembre 1683 : plaque dentaire
Desription de très petits « animalcules » (bactéries)
- Lettre 25 décembre 1702 : ≠ protistes
dont foraminifères et Vorticella
Autres observations : tissus animaux
et végétaux, cristaux, globules rouges,
spermatozoïdes animaux, nématodes,
rotifères, circulation capillaire (1698)
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
42
26/10/16
Erythrocytes
Spirillum
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
43
26/10/16
Louis Joblot
(1645-1723)
Premier microscopiste français
Observations des protozoaires
1754 : « Observations d'histoire naturelle
faites avec le microscope, sur un grand
nombre d'Insectes, & sur les Animalcules qui
se trouvent dans les liqueurs préparées, &
dans celles qui ne le sont pas, & avec la
description et les Usages des différents
microscopes. »
Infusions. Travaux sur génération spontanée
(démontre que l air contient des microorganismes)
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
Infusoires
= ciliés
44
26/10/16
A insérer dans le Syllabus III :
Les premiers microscopistes et les
débuts de l histologie : étude des tissus (animaux et végétaux)
• Antonie Van Leeuwenhoek (1698) : tissus animaux
et végétaux, globules rouges, circulation capillaire.
• Marcello Malpighi (1628–1694) : structure des poumons,
peau, reins, foie, cerveau. Capillaires. Composition du sang
(1666). Trachée des insectes. Plantes, fleurs. Embryologie.
Anatomie cellulaire des végétaux :
montre que le tissu cellulaire est
constitué de vésicules de forme
variable qu'il nomme « utricules ».
• Henri Dutrochet (1776–1847)
Microscopiste français
1824 : note que les tissus végétaux et animaux se séparent en
« petits sacs » après traitement à l acide nitrique chaud; une paroi
propre est présente.
Rôle des cellules dans la croissance – existence de cellules libres,
circulantes – cellules différentes selon les organes.
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
45
26/10/16
• Theodor Schwann (1810–1882)
Biologiste et microscopiste allemand
– 1839 : théorie cellulaire : tous les
organismes vivants sont composés de cellules.
– Cellules de Schwann (système nerveux)
– Fonde le terme « métabolisme »
– Etudes sur les levures
• Rudolph Virchow
(1821-1902) : « Omnis
cellula e cellula » (1858).
Toute cellule provient
d une autre cellule.
Débuts de la cytologie
• Eduard Strasburger : invente les termes de noyau et
cytoplasme. Voit que les noyaux sont issus de la division
d autres noyaux. En 1876 il décrit la mitose : « On Cell
Formation and Cell Division ».
• Oscar Hertwig : Biologiste allemand. Fécondation = fusion
de deux noyaux (oursin), 1877.
• Walther Flemming. Biologiste allemand. Nomme la
mitose. Dit « omne nucleus e nuclei ». Découvre la
chromatine et les chromosomes avec des colorants
basophiles. 1878 : études in vivo de la mitose et sur
préparations colorées. Ne connaissait pas les travaux de
Mendel.
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
46
26/10/16
• Edouard Van Beneden. Belge. Lors de la formation des
gamètes, il étudie et décrit la méiose au niveau des
chromosomes en 1883 (oeufs d Ascaris).
• Heinrich Wilhelm Gottfried von Waldeyer-Hartz :
biologiste allemand. Nomme les filaments basophiles du
noyau « chromosomes » en 1888.
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
47
26/10/16
Lien chromosomes – hérédité : découverte progressive
• August Weismann (1834-1914)
Biologiste allemand
Fonde la théorie du plasme germinatif :
chez les organismes multicellulaires ce
sont les cellules germinales (les gamètes) qui
transmettent les caractères; pas les cellules somatiques.
Au cours de la vie d un organisme, les cellules germinales ne
sont pas affectées par les cellules somatiques. Aucun transfert
d information n a lieu vers les cellules germinales.
C est la barrière de Weismann.
Rem : invalidation de la pangénèse de Darwin et de
l hérédité des caractères acquis de Lamarck (voir plus loin).
• 1890 : Reconnaissance de la signification de la méiose pour
la reproduction et l hérédité. Note que deux divisions sont
nécessaires pour passer d une cellule 2n à 4 cellules n.
• 1892 : « The Germ-Plasm. A Theory of Heredity » (August
Weismann) [Das Keimplasma: eine Theorie der Vererbung.
Fischer, Jena]. Théorie du plasme germinatif.
Démonstration : Suit 1500 rats sur 20 générations : section de
la queue. Non transmis aux descendants.
Rem : la redécouverte du travail de Mendel se fera par après.
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
48
26/10/16
Pas d hérédité des caractères acquis
Exemples :
- Queue des souris (Weismann)
- Bonsaï : les graines vont
donner des arbres de taille
normale
- Homme : QI, musculation, ...
• Theodor Boveri (1862-1915)
Biologiste allemand
Découverte du centrosome (1888)
Observations chez Ascaris megalocephala.
Comportement du noyau et des chromosomes
durant la méiose. La qté de chromatine est divisée
par deux. Observe la fécondation : contributions
égales des deux gamètes. Restitution du nombre de
chromosomes de départ.
Travaux sur les oursins (station zoologique de Naples). Tous les
chromosomes sont nécessaires au bon développement de
l embryon.
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
49
26/10/16
Observations de Boveri :
1. Les chromosomes gardent leur individualté d une division
à l autre.
2. L oeuf en développement obtient ses chromosomes à la
fois du spermatozoïde et de l’ovule.
3. Chaque set parental de chromosomes semble suffisant
pour arriver à un développement normal (expériences
d’énucléation).
- Les chromosomes sont-ils porteurs de l’hérédité?
Ou bien est-ce le cytoplasme?
- Chaque chromosome porte-il toute l’information?
- L’information est elle répartie entre chromosomes?
1901-1905 : Expériences de Boveri chez l oursin
Possibilité de séparer les blastomères d un embryon normal au
stade 4, en les plaçant dans de l eau de mer sans calcium.
stade 4
séparation
mitose
[Ca2+ ]
stade 2
mitose
+
fécondation
normale
zygote
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
4 larves normales
Chaque blastomère possède
la même quantité de
chromosomes et de cytoplasme.
50
26/10/16
La répartition inégale des chromosomes provoque
un développement anormal
stade 4
séparation
[Ca2+ ]
pas de stade 2
4 embryons anormaux,
arrêt de développement
+
fécondation
anormale
zygote 3n
« tétraster »
Les 4 blastomères possèdent
la même quantité de cytoplasme
mais des nombres différents de
Chromosomes.
Si blastomères laissés ensemble : sur 1500 tétrasters incubés,
seul 1 a donné une larve viable (0.07%).
Rem : Les tétraster avaient déjà été observés
par Boveri en 1888 chez Ascaris
megalocephala
Tétraster
Boveri, Th. 1888. Zellenstudien II. Die Befruchtung und Teilung des
Eies von Ascaris megalocephala. Jena Zeit. Naturw. 22: 685 - 882.
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
51
26/10/16
Les triasters
Si agitation des oeufs juste après une fécondation normale,
production de triasters. Division immédiate en 3 blastomères.
Ceux-ci vont se développer un peu mieux que pour les
tétrasters.
Explication : la répartition des chromosomes est meilleure et
chaque blastomère possède beaucoup plus d information.
+
+ agitation
fécondation
normale
zygote
« triaster »
division immédiate
en 3 blastomères
Hypothèse de Boveri :
Une larve anormale ne possède pas toute l information
pour réaliser son développement.
Il lui manque des chromosomes
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
52
26/10/16
Calculs de probabilité :
+
Cas tétraster : 3 jeux de chromosomes
dans un zygote.
n = 18
3 n = 54
Fabrication d un appareil pour calculer les probabilités
(54 billes numérotées jetées dans un récipient divisé en 4)
1 1 1
2 2 2
.
.
.
18 18 18
Quelle est la probabilité d avoir au moins un jeu complet
de chromosomes dans 1/4?
Réalisation de 200 jets
Résultats du cas tétraster :
- Dans 64% des cas : les 4 quadrants sont déféctifs
(il manque au moins un chromosome)
- Dans 34% des cas : 1 quadrant possède un jeu complet
- Dans 2% des cas : 2 quadrants possèdent un jeu complet
- Aucun cas n est apparu ou les 4 quadrants avaient un jeu
complet
Confirmé par l expérience : sur 1500 tétrasters, seul 1 a donné
une larve viable (0.07%).
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
53
26/10/16
Modification de l appareil : 3 compartiments (cas triaster)
Résultats (2 jeux de chromosomes, 3 blastomères) :
Dans 11% des cas, les 3 parties sont complètes
Dans 42% des cas, 2 parties sont complètes
Dans 36% des cas, 1 partie est complète
Confirmé par l expérience : sur 719 triasters, 58 ont donné
une larve viable (8%); si on inclut les larves défectives on
arrive à 11%.
Chez les embryons défectueux, les anomalies sont souvent
restreintes à une région du corps
Ex : Larve anormale avec seulement 2/3 du squelette
Car le triaster de départ contient seulement 1 cellule ou
des chromosomes sont manquants
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
54
26/10/16
Publications de Boveri :
- Rapports en 1902-1903
- Résumé en 1907
Boveri, Th. 1907. Zellenstudien VI: Die Entwicklung dispermer
Seeigelier. Ein Beitrag zur Befruchtungslehre und zur Theorie des
Kernes. Jena Zeit. Naturw. 43: 1-292.
Les chromosomes sont nécessaires au bon développement de
l organisme. Ils subissent les phénomènes de ségrégation et
d assortiment indépendant.
Walter S. Sutton (1877-1916)
Médecin et généticien américain.
Pense que les lois de Mendel peuvent
être appliquées aux chromosomes
au niveau cellulaire.
SUTTON, W. S., 1902 On the morphology of the
chromosome group in Brachystola magna. Biol Bull. 4:24-39
SUTTON, W. S., 1903 The chromosomes in heredity.
Biol. Bull 4:231-251.
Théorie chromosomique de l’hérédité de Boveri-Sutton
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
55
26/10/16
En résumé :
Théorie chromosomique de l’hérédité de Boveri-Sutton
Les caractères mendéliens (gènes) occupent des loci
(emplacements) précis sur les chromosomes
Ce sont les chromosomes qui subissent les phénomènes
de la ségrégation et de l assortiment indépendant.
BioGen11,- D,Gillan,- UMons,2016-2017
56