Intitulé de la thèse : Implication de la voie des Neurotrophines dans

 Intitulé de la thèse : Implication de la voie des Neurotrophines dans la régulation des Cellules Initiatrices de Tumeur dans le Cancer Colorectal. (Pr Mathonnet / Pr Battu).
Laboratoire d'accueil : EA 3842, Homéostasie cellulaire et pathologies, FR GEIST 3503, Université
de Limoges.
Description du sujet de thèse : Le cancer colorectal (CCR) est le premier des cancers digestifs. Son origine repose sur la transformation de cellules souches intestinales en cellules initiant le cancer (CIC), caractérisées par un état d’indifférenciation, des capacités d’auto-­‐renouvellement, de pluripotence, de prolifération … Par leur capacité à proliférer mais aussi à rester en quiescence (balance activation/quiescence), les CIC sont les plus aptes à résister aux traitements. Présentes en faible pourcentage dans les tumeurs et les lignées de CCR issues de tumeurs primitives humaines, l'utilisation de la technique de tri cellulaire SdFFF (Sedimentation Field Flow Fractionation), nous a permis d'isoler deux types de CIC : des CIC dormantes ou quiescentes (lignées WiDr et SW620); et des CIC activées ou proliférantes(lignée HCT-­‐116). Ces CIC sont à même de produire in-­‐vivo des tumeurs ayant des propriétés de prolifération et d'invasion spécifiques selon la nature des CIC greffées. Par conséquent, les CIC sous leurs différents modes d'activation, constituent un modèle biologique de choix pour améliorer la compréhension du mécanisme de développement tumoral, pouvant ainsi contribuer à identifier des voies de recherche thérapeutique pour améliorer la prise en charge des patients. Dans ce sens, les neurotrophines ou NTs (NGF; BDNF, NT-­‐3 et NT-­‐4/5) et leurs récepteurs (Trk-­‐A, -­‐B, -­‐C et p75NTR), famille de facteurs de croissance peptidergiques largement étudiés dans le système nerveux, sont également exprimés dans d’autres types cellulaires normaux ou pathologiques. En particulier, nous avons démontré au niveau du CCR que l'association BDNF/TrkB peut être qualifiée de facteur de mauvais pronostic en favorisant la tumorigenèse, l'invasion, l'angiogenèse et la chimiorésistance. Ce travail de thèse aura pour but d’analyser l’implication de la voie des neurotrophines dans la régulation de l’homéostasie des CIC, dans leurs interactions avec la masse des cellules tumorale, et avec le micro-­‐environnement. Il sera basé sur l'utilisation de sous-­‐populations enrichies en CIC (quiescentes ou activées). Celles-­‐
ci devront permettre d'établir les corrélations entre l'état de différenciation des CIC et la voie des Neurotrophines. La modulation de la sécrétion des ligands (BDNF, …), et de l’expression des acteurs des voies de signalisation (TrKB, P75NTR, sortiline…) seront analysés in vitro et sur un modèle murin de cancer colo-­‐rectal. Compte-­‐tenu de l'implication des CIC dans la tumorigenèse colorectale, cette corrélation devrait permettre de mieux comprendre le rôle des NTs dans la balance réactivation des CIC quiescentes/maintien des CIC activées, et de déterminer leur intérêt en tant que biomarqueurs pronostiques, diagnostiques ou thérapeutiques. Par ailleurs, les CIC agissent dans la régulation du micro-­‐environment tumoral, impliqué dans l’angiogenèse et l’immunité. Ces interactions, qui se font au profit de la tumorigenèse, sont probablement médiées en partie par la sécrétion exosomale. Il nous semble donc important d'inclure une étude quantitative et qualitative des exosomes, et en particulier d'observer si ces microvésicules jouent le rôle de vecteur entre les états de différenciation (CIC, quiescentes ou activées) et de régulation de la voie des NTs. Cette analyse pourra être réalisée sur des modèles de co-­‐culture et sur le modèle murin de cancer colorectal. Expérience souhaitée/profil : biologie cellulaire et moléculaire, modèles ex-vivo et in-vivo \ Cancer
Colorectal et cellules souches cancéreuses.
Modalités de dépôt de candidature et contacts : par courrier électronique
Pr Mathonnet : [email protected]/ 05.55.43.59.29
Pr Battu : [email protected] 05.55.43.59.79.