Fertilité – contraceptions mâles Contraception – données animales

VEILLE SCIENTIFIQUE
© SALF et Springer-Verlag France 2009
Fertilité –contraceptions mâles
Publications récentes ou à paraître/agences de presse
internationales.
Contraception –données animales
Les adénylcyclases : des cibles potentielles
pour la contraception mâle
Capturing adenyl cyclases as potential drug targets
Pierre S, Eschenhagen T, Geisslinger G, Scholich K (2009)
Nat Rev Drug Discov 8(4):321–35
L’AMP-cyclique est un second messager intracellulaire impor-
tant. Il est généré chez les mammifères par le biais de neuf
adénylcyclases membranaires et d’une adénylcyclase soluble.
Chacune de ces enzymes présente des profils d’expression et de
régulation particuliers. Bien que de nombreuses substances
inhibent ou, au contraire, stimulent l’activité des adénylcycla-
ses via leurs récepteurs spécifiques couplés aux protéines G
(c’est le cas par exemple des récepteurs aux opioïdes ou des
récepteurs bêta-adrénergiques), les adénylcyclases n’ont, à ce
jour, pas été ciblées en tant que telles. Sur les dix dernières
années, des études entreprises sur les fonctions physiologiques
des différentes isoformes d’adénylcyclases de mammifères et
le développement d’inhibiteurs et d’activateurs spécifiques ont
permis d’envisager que les adénylcyclases pourraient être des
cibles pertinentes. Dans cet article, les potentialités thérapeuti-
ques de certains composés sélectifs d’adénylcyclases sont dis-
cutées que ce soit, par exemple, dans les aspects cliniques des
désordres neurodégénératifs, l’asthme et la contraception mâle.
Fertilité –données animales
Les expositions aux micro-ondes affectent le système
reproducteur des rats mâles
Microwave exposure affecting reproductive system
in male rats
Kesari KK, Behari J (2009) Appl Biochem Biotechnol
[ahead of print]
Cette étude présente les effets d’une exposition à des ondes
électromagnétiques (50 Ghz) sur le système reproducteur de
rats mâles de la souche Wistar. Les animaux âgés de 60 jours
ont été divisés en deux groupes : un groupe témoin non
exposé et un groupe expérimental exposé aux micro-ondes.
Durant l’exposition (2 heures par jour pendant 45 jours), les
rats étaient confinés dans une cage en plexiglas ventilée.
Après la dernière exposition, les rats ont été sacrifiés et les
spermatozoïdes collectés. Les analyses ont porté sur l’évalua-
tion des enzymes antioxydantes (SOD, catalase et GPx), des
histones-kinases, de l’apoptose et du cycle cellulaire. Les
résultats montrent, dans le groupe exposé, une diminution
significative de l’activité SOD et GPx, alors que l’activité
catalase est, elle, significativement augmentée. En parallèle,
les auteurs observent une diminution significative de l’acti-
vité histone-kinase dans le groupe exposé. L’apoptose germi-
nale apparaît augmentée chez les animaux exposés. Les
auteurs n’ont pas observé de différence dans les transitions
G0/G1, mais une diminution de cellules en phase S est remar-
quée. Ces éléments suggèrent que les micro-ondes de ce type
ont un impact significatif sur le système reproducteur des rats
mâles, qui pourrait éventuellement conduire à des infertilités.
Le ciblage pharmacologique des canaux CatSper
révèle leur importance dans le maintien
de l’hyperactivation flagellaire
Pharmacological targeting of native CatSper channels
reveals a required role in maintenance of
sperm hyperactivation
Carlson AE, Burnett LA, del Camino D, et al. (2009) PLoS
One 4(8): e6844
Les quatre canaux ioniques CatSper spécifiques des sperma-
tozoïdes sont nécessaires pour la phase d’hyperactivation
flagellaire des gamètes et leur mobilité. In vitro, pour des
spermatozoïdes placés dans un milieu dépourvu de calcium
extracellulaire, les ions sodium créent un courant au travers
des canaux CatSper. Dans cet article, les auteurs montrent
que l’on peut évaluer, dans des populations de spermatozoï-
des, l’activité de ces canaux CatSper via l’utilisation d’une
sonde [Na(+)](i)-SFBI. Dans un milieu dépourvu de cal-
cium, on enregistre une augmentation du signal donné par
la sonde SFBI, et cela seulement pour des spermatozoïdes de
souris sauvages mais pas pour des spermatozoïdes provenant
de souris mâles déficientes pour le canal CatSper2. L’utilisa-
tion d’agents qui bloquent les canaux ioniques CatSper
annule aussi le signal Na-dépendant et l’hyperactivation
Androl. (2009) 19:231-234
DOI 10.1007/s12610-009-0045-8

flagellaire reproduisant ainsi le phénotype des animaux
déficients en CatSper. Appliqué à des spermatozoïdes en
hyperactivation, l’inhibiteur de canaux CatSper provoque
une perte rapide et réversible de l’activation flagellaire de
façon similaire à ce qui se passe quand l’entrée de calcium,
via les canaux CatSper, est interrompue lorsque l’on place
les gamètes dans un milieu dépourvu de calcium. Ainsi, l’en-
trée de calcium qui accompagne l’ouverture des canaux
CatSper soutient l’hyperactivation flagellaire. Ces résultats
suggèrent qu’un ciblage pharmacologique des canaux
CatSper peut être une stratégie contraceptive intéressante.
La recherche d’agents bloquants sélectifs et à haute affinité
de ces canaux CatSper est un prérequis.
La forme courte de la glutathion-peroxydase-4
est l’isoforme essentielle nécessaire à la survie
et au fonctionnement des mitochondries
des cellules somatiques
The short form glutathione-peroxidase 4
is the essential isoform required for survival
and somatic mitochondrial functions
Liang H, Yoo S, Na R, et al. (2009) J Biol Chem [ahead of print]
Cet article confirme les travaux, publiés récemment en 2009
[Schneider et al. (2009) FASEB J 23: 3233–42] et antérieu-
rement en 2005 [Conrad et al. (2005) Mol Cell Biol 25:
7637–44], et attestent que la forme longue de la GPx4 est
d’expression testiculaire et que, quand son expression est
compromise, les souris mâles deviennent infertiles.
Caractérisation du phénotype d’infertilité mâle chez la
souris : comment tirer le plus d’informations possibles
des modèles murins d’infertilité mâle ?
Phenotyping male infertility in the mouse:
how to get the most out of a « non-performer »?
Borg CL, Wolski KM, Gibbs GM, O’Bryan MK (2009)
Hum Reprod Update [ahead of print]
Des gamètes mâles fonctionnels sont produits à la suite de
processus complexes prenant place dans le testicule et se
poursuivant dans l’épididyme et les voies génitales femelles.
Des déficiences dans l’une ou l’autre de ces étapes peuvent
conduire à une infertilité mâle. La génération de modèles de
souris transgéniques a souvent produit des phénotypes d’in-
fertilité qui n’étaient pas attendus. Cette revue vise à guider
le biologiste dans son approche systématique de l’analyse
d’un phénotype d’hypofertilité et/ou de stérilité mâle de
façon à extraire le maximum d’information des modèles
mutants générés.
La phosphoglycérate-kinase 2 (PGK2) est essentielle
pour les fonctions du spermatozoïde
et pour la fertilité mâle chez la souris
Phosphoglycerate-kinase 2 (PGK2) is essential
for sperm function and male fertility in mice
Danshina PV, Geyer CB, Dai Q, et al. (2009) Biol Reprod
[ahead of print]
La phosphoglycérate-kinase 2 (PGK2), une isozyme qui
catalyse la première étape de production d’ATP lors de la
glycolyse, est codée par un gène autosomique exprimé seu-
lement durant la spermatogenèse. Il remplace le gène PGK1
qui code pour l’isozyme ubiquitaire somatique, lequel est
réprimé durant la spermiogenèse. L’invalidation ciblée de
la PGK2 par recombinaison homologue élimine l’activité
PGK dans la lignée germinale et conduit à une infertilité
mâle sans toutefois bloquer la spermatogenèse. Le com-
portement de « monte », le poids des organes reproducteurs
(testicules, épididymes, vésicules séminales), l’histologie du
testicule, le nombre de spermatozoïdes et l’ultrastructure des
gamètes sont inchangés entre les mâles PGK2-/- et les mâles
témoins sauvages. Cependant, la mobilité des spermatozoï-
des et les niveaux d’ATP sont réduits de façon importante
chez les mâles déficients en PGK2. Les anomalies des gamè-
tes sont légèrement moins sévères que celles rencontrées
chez les souris mâles déficientes en glycéraldéhyde-
3-phosphate déshydrogénase (GAPDHS), l’isozyme sper-
matique qui catalyse l’étape précédant la PGK2 dans la
voie glycolytique. À la différence des souris mâles déficien-
tes en GAPDHS, les mâles PGK2-/- donnent occasionnelle-
ment naissance à des souriceaux suggérant qu’il existe des
voies alternatives qui peuvent compenser la déficience en
PGK2.
Cette étude démontre que la PGK2 n’est pas requise pour
l’accomplissement de la spermatogenèse mais, qu’en revan-
che, elle est importante pour la mobilité des spermatozoïdes
et la fertilité mâle. En plus de confirmer l’importance de la
voie glycolytique dans l’acquisition des fonctions des sper-
matozoïdes, ce travail met en lumière des caractéristiques
phénotypiques particulières des souris mâles déficientes en
PGK2 qui peuvent éclairer d’un jour nouveau la régulation
du métabolisme des spermatozoïdes.
232 Androl. (2009) 19:231-234

Fertilité –données humaines
Les antidépresseurs peuvent altérer la fertilité
masculine
Antidepressants may harm male fertility
Extraction, Internet « newScientist life » septembre 2009
Les antidépresseurs pris par des millions d’hommes pour-
raient affecter leur fertilité en causant des dommages à
l’ADN spermatique. En 2006, Peter Schlegel et Cigdem
Tankirut du centre médical Cornell à New York ont rapporté
que deux hommes ont vu leurs numérations de spermatozoï-
des s’effondrer, alors qu’ils étaient sous traitement avec deux
inhibiteurs de recapture de la sérotonine (IRCS), un médica-
ment antidépresseur couramment prescrit dans le monde.
Plus récemment, l’équipe de Schlegel a donné à 35 hommes
en bonne santé pendant cinq semaines des doses d’un troi-
sième IRCS dénommé paroxétine (commercialement vendu,
entre autres, sous le nom de Deroxat
®
) et a évalué leurs sper-
mes avant et après quatre semaines de traitement. Les sper-
matozoïdes et les liquides séminaux de ces hommes traités
semblent normaux en termes de nombre/volume, de mobilité
et de morphologie. Cependant, en regardant de plus près le
noyau spermatique via la méthode de TUNEL, qui permet
d’évaluer le niveau de fragmentation de l’ADN, cette équipe
a fait une observation troublante. En moyenne, la proportion
de spermatozoïdes présentant un ADN fragmenté passe de
14 % avant traitement à 30 % après quatre semaines de trai-
tement à la paroxétine. Dans la littérature, des niveaux simi-
laires de fragmentation de l’ADN spermatique ont été liés à
des problèmes de viabilité embryonnaire, lorsque de tels
spermatozoïdes fécondent des ovules et dépassent les
capacités de réparation de ces derniers.
Intégrité de la chromatine spermatique et marqueurs
du stress oxydant
Markers of oxidative stress and sperm chromatin integrity
Agarwal A, Varghese AC, Sharma RK (2009) Methods
Mol Biol 590: 377–402
Le stress oxydant correspond à un déséquilibre entre la quan-
tité d’espèces activées de l’oxygène (EAO) produites et la
capacité des cellules à recycler ces EAO. Le stress oxydant
a été montré comme étant une cause majeure dans l’étiologie
de l’infertilité masculine. Des niveaux élevés d’EAO sont
dangereux et causent des dommages à l’ADN des spermato-
zoïdes. L’évaluation des dommages, dus à l’oxydation du
noyau spermatique, est donc très pertinente dans le cadre
des techniques d’assistance médicale à la procréation
(AMP) telles que l’ICSI. L’ICSI est une technique efficace
pour pallier les infertilités masculines en ce sens qu’elle
court-circuite la majorité des déficiences potentielles du trac-
tus génital mâle. En dépit de résultats contradictoires dans la
littérature, il existe actuellement assez d’arguments pour
montrer que les dommages oxydatifs de l’ADN spermatique
sont délétères pour le succès reproductif. En plus de l’effet
sur la fertilité masculine, les dommages oxydatifs de l’ADN
spermatique augmentent le risque de transmission à la des-
cendance de désordres génétiques. La standardisation des
protocoles pour l’évaluation des EAO, du statut antioxydant
et des dommages à l’ADN, est très importante et devrait
permettre leur introduction en pratique clinique. Les évalua-
tions des EAO dans le liquide séminal et de l’étendue des
atteintes de l’intégrité de l’ADN spermatique, particulière-
ment chez les hommes infertiles, doivent aider au dévelop-
pement de nouvelles stratégies thérapeutiques et améliorer le
succès de l’AMP.
Un polymorphisme génétique touchant les glutathions-
s-transférases M1 et T1 est retrouvé chez les hommes
présentant une infertilité idiopathique
Glutathione-s-transferase M1 and T1 polymorphism
in men with idiopathic infertility
Finotti AC, Costa E, Silva RC, et al. (2009) Genet Mol Res
8: 1093–8
L’infertilité masculine est un désordre qui a des causes multi-
ples impliquant des facteurs génétiques et environnementaux
qui contribuent à perturber la spermatogenèse et/ou la matu-
ration fonctionnelle des gamètes mâles. Les causes génétiques
sont responsables d’environ 60 % des infertilités idiopathi-
ques. Le polymorphisme génétique affectant les gènes de
détoxication peut modifier leur expression ou la fonction
des protéines correspondantes, perturbant en conséquence la
biotransformation de composés toxiques pour la spermatoge-
nèse. Les gènes GSTM1 et GSTT1 codent pour des enzymes
(glutathions-s-transférases) qui sont essentielles dans les pro-
cessus de détoxication de xénobiotiques endogènes ou exogè-
nes facilitant ainsi leur excrétion. Dans cet article, les auteurs
ont examiné le polymorphisme génétique rencontré sur ces
deux gènes dans une cohorte de 233 hommes présentant une
infertilité idiopathique. Les résultats montrent que des poly-
morphismes individuels des gènes GSTM1 et GSTT1 sont
susceptibles d’être liés à une réduction de la qualité des gamè-
tes et au développement d’une infertilité.
Androl. (2009) 19:231-234 233

Contraception –données humaines
Nouvelles techniques dans le domaine
de la contraception
New technologies in contraception
Rowlands S (2009) BJOG 116(2): 230–9
De nouvelles techniques, à la fois dans le domaine de la
contraception réversible et de la stérilisation, sont décrites
dans cet article. Cette revue rapporte les récentes avancées
dans le développement de la contraception orale, de la
contraception d’urgence, des contraceptifs injectés ou appli-
qués par voie transdermique, des anneaux vaginaux, des
implants sous-cutanés, des dispositifs intra-utérins, des sper-
micides, etc. Cette revue couvre aussi les méthodes de stéri-
lisation transcervicale chez la femme et les méthodes de
stérilisation réversible chez l’homme. L’accent est porté sur
les techniques, leur efficacité et innocuité. Une mention est
faite des recherches concernant les vaccins contraceptifs et
les méthodes hormonales masculines qui, jusqu’à ce jour,
ont été assez décevants.
Note de l’auteur de la rubrique.
En complément de cet article ci-dessus, une très bonne
revue centrée sur les récentes avancées dans le domaine de
la contraception masculine a été récemment éditée :
Page ST, Amory JK, Bremner WJ (2008) Advances in
male contraception. Endocr Rev 29(4): 465–93
À paraître
Compte rendu de congrès Aspects moléculaires
de la fertilité mâle. Atelier international
en andrologie moléculaire
Meeting report Molecular aspects of male fertility.
International Workshop on molecular andrology
Krawetz SA, De Rooij DG, Hedger MP (2009) EMBO
reports
J.-R. Drevet
CNRS UMR 6247, GreD, Inserm U931,
Clermont université, 24, avenue des Landais,
F-63177 Aubière cedex, France
234 Androl. (2009) 19:231-234