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N F O R M A T I O N S
Congrès annuel de l’International Society
for the Study of the Lumbar Spine
L’essentiel
Le congrès annuel de l’International Society for
the Study of the Lumbar Spine (ISSLS) s’est tenu à
Adélaïde du 9 au 13 avril 2000.
Les principaux thèmes abordés ont été :
– les aspects fondamentaux de la dégradation discale et de l’agression radiculaire ;
– les facteurs de risque et les facteurs pronostiques des lombalgies ;
– les traitements médicaux et chirurgicaux de la
lombalgie.
Aspects fondamentaux
de la dégradation discale
et des radiculopathies
Analyse histologique et cellulaire du disque
intervertébral
Le comportement et le rôle des cellules discales au cours de
la dégradation du disque intervertébral sont encore mal connus.
Plusieurs travaux étaient focalisés sur ce sujet.
La densité cellulaire du disque intervertébral humain semble
être extrêmement hétérogène (Urban, Oxford, Royaume-Uni).
Elle est maximale dans la partie externe de l’annulus, et quatre
fois moins importante dans sa partie interne. Le résultat le plus
marquant de cette étude est la paucicellularité du nucleus pulposus (cinquante fois moins de cellules que dans la partie
externe de l’annulus). De plus, il existe une variabilité individuelle importante, en partie seulement liée à l’âge.
La même équipe a montré que les capacités de synthèse des
protéines de la matrice extracellulaire variaient en fonction de
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la région du disque dont provenaient ces cellules. Les cellules
du nucleus pulposus ont une capacité de synthèse de protéoglycanes beaucoup plus importante que les cellules de la partie externe de l’annulus. Ces différences pourraient avoir une
implication dans les capacités de réparation tissulaire de ces
cellules.
Une question importante, également non résolue, est de
connaître le rôle exact des cellules discales dans l’équilibre
synthèse-dégradation de la matrice extracellulaire. Une équipe
française a comparé la sensibilité des cellules de l’annulus
fibrosus et du chondrocyte articulaire à l’interleukine 1, cytokine impliquée dans la dégradation du cartilage. Les résultats
suggèrent que les cellules discales sont sensibles à cette cytokine et que celle-ci induit la production de métalloprotéases
impliquées dans la dégradation des composants de la matrice,
ainsi que la synthèse de médiateurs lipidiques de l’inflammation. Ces résultats suggèrent que, comme dans le cartilage articulaire, les cellules discales sont au moins en partie responsables de l’équilibre synthèse-dégradation de la matrice.
Le disque intervertébral :
une cible pour la thérapie génique
Le disque intervertébral pourrait être un tissu cible particulièrement intéressant et accessible aux tentatives de thérapie
génique. Plusieurs travaux ont concerné les possibilités de
transfection des cellules discales. Kang (Pittsburgh, ÉtatsUnis) a montré qu’il était possible d’introduire un gène dans
les cellules discales par l’intermédiaire d’un vecteur adénoviral. Un certain nombre d’animaux développent des anticorps
dirigés contre le vecteur, mais cela n’empêche pas l’expression prolongée (jusqu’à un an) du gène. L’intérêt du vecteur
type adénovirus est l’excellente pénétration du gène, puisque
50 % des cellules expriment le gène introduit.
Toutefois, l’utilisation de tels vecteurs viraux pose des problèmes pour le passage à la thérapie génique humaine. C’est
pourquoi l’équipe de An (Chicago, États-Unis) a développé
un système de transfection cellulaire par “un pistolet à gène”.
Ce système consiste à faire pénétrer dans la cellule des partiLa Lettre du Rhumatologue - n° 265 - octobre 2000
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cules d’or recouvertes du gène que l’on souhaite faire exprimer. Ces particules d’or sont injectées sous pression, afin de
pénétrer dans la cellule. La quantité de cellules exprimant le
gène introduit est moins importante qu’en utilisant un vecteur
type adénovirus (10 % contre 50 %). Cependant, le gène est
exprimé plusieurs semaines et cette technique ne modifie pas
le métabolisme des cellules discales. Par la technique de transfection utilisant un vecteur adénoviral, Kang a montré que
l’introduction du gène du TGFß1 était suivie d’une augmentation de la synthèse par ces cellules d’une des principales protéines matricielles du disque intervertébral, les protéoglycanes.
Cette approche de thérapie génique cellulaire a également
été employée pour les cellules du ganglion spinal. Wehling
(Düsseldorf, Allemagne) a montré qu’il était possible d’introduire le gène d’un inhibiteur naturel de l’interleukine 1, l’IL1RA,
dans ces cellules. Une expression de la protéine peut être mesurée pendant plusieurs semaines après cette transfection.
Rôle des contraintes mécaniques
dans les lésions discales
Il est admis depuis longtemps que les contraintes mécaniques
jouent un rôle majeur dans l’équilibre synthèse-dégradation
de la matrice extracellulaire, mais le rôle exact de ces
contraintes et les mécanismes impliqués sont à ce jour encore
inconnus. Hutton et al. (Atlanta, États-Unis) ont utilisé des
fixateurs externes pour appliquer des forces compressives
continues in vivo sur des disques intervertébraux de chiens.
Les animaux ont été sacrifiés un an plus tard, et les auteurs
ont étudié l’aspect morphologique des disques et le phénomène de mort cellulaire. Les résultats suggèrent qu’il existe
une grande hétérogénéité de réponse d’un animal à l’autre. Il
semble toutefois que cette compression continue entraîne une
augmentation de l’apoptose (mort cellulaire programmée) des
cellules discales. L’aspect macroscopique des disques comprimés n’était cependant pas différent de celui des disques
contrôles. Une des limites de cette étude est la durée d’observation d’un an. Il est possible que suite à l’augmentation du
phénomène de mort cellulaire programmée, on observe à plus
long terme des lésions macroscopiques discales.
Duncan et al. (Cagliari, Canada) ont montré en microscopie
confocale que des contraintes d’étirement appliquées à l’annulus fibrosus entraînaient une déformation des cellules présentes dans ce tissu. Cette déformation associe un étirement
de la cellule et une réorientation de cette dernière dans le sens
de l’étirement. Ces résultats confirment que les contraintes
mécaniques appliquées aux tissus entraînent des déformations
cellulaires.
Rannou et al. (Paris, France) se sont intéressés aux modifications du comportement biologique des cellules de l’annulus fibrosus en réponse à une stimulation mécanique de type
étirement. Les résultats suggèrent que des modifications de la
production de protéoglycanes peuvent être induites par ces stimulations mécaniques, et que ces modifications sont dépenLa Lettre du Rhumatologue - n° 265 - octobre 2000
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dantes de l’intensité de l’étirement et de sa durée. En effet, un
étirement de 1 % n’entraîne aucune modification de la production des protéoglycanes, alors qu’un étirement de 5 %
entraîne, après 8 heures de stimulation, une diminution de la
production de ces protéines matricielles.
Rôles des métalloprotéases
dans la destruction discale
Les métalloprotéases sont les principales enzymes impliquées
dans les dégradations des protéines matricielles des tissus
conjonctifs. Dans le cartilage articulaire, deux métalloprotéases sont particulièrement impliquées dans la dégradation
des protéoglycanes, la stromélysine et l’agrécanase. Dans le
disque intervertébral, on sait que la stromélysine est impliquée
dans la dégradation des protéoglycanes, mais le rôle de l’agrécanase est encore inconnu.
Roberts (Cardiff, Royaume-Uni) a recherché, à l’aide d’anticorps spécifiques dans des disques intervertébraux humains,
la présence de protéoglycanes dégradés après action de la stromélysine et de l’agrécanase. Les résultats suggèrent que la
stromélysine est beaucoup plus impliquée que l’agrécanase
dans la dégradation des protéoglycanes discaux.
Ces résultats semblent être confirmés in vivo par l’étude de
Haro (Nagano, Japon), montrant qu’un polymorphisme du
promoteur du gène de la stromélysine 1 est associé à une
augmentation des phénomènes de dégradation discale chez
l’homme.
Rôle des facteurs de croissance discaux
Les cellules de la lignée chondrocytaire, dont font partie les
cellules discales, sont sensibles à certains facteurs de croissance qui peuvent soit augmenter la prolifération cellulaire,
soit augmenter la synthèse des protéines matricielles. Il est
donc possible d’envisager dans le futur de délivrer localement
dans le disque intervertébral certains facteurs de croissance.
Moehlenbruck et al. (Austin, États-Unis), ont testé les effets
de l’implantation dans le nucléus pulposus de mouton, dont
le disque avait été préalablement lésé, d’une matrice contenant un mélange de “facteurs de croissance” comparé à l’administration de TGFß. Dans les deux cas, les auteurs n’observent pas de rejet de l’implant, ni de phénomène
immuno-allergique. Il existe une prolifération des cellules
localement, et les lésions histologiques observées au moment
de l’implantation de la matrice semblent avoir disparu. Ces
résultats, bien que prometteurs, viennent d’une étude sur trois
animaux, et il faut bien évidemment attendre le résultat
d’études réalisées sur un nombre beaucoup plus important de
sujets. Suivant le même principe, Lotz et al. (San Francisco,
États-Unis) ont injecté du FGF basique dans des disques de
souris préalablement lésées par des stress mécaniques répétitifs. Cette injection de FGF a entraîné une augmentation de la
multiplication cellulaire, mais l’aspect macroscopique du
disque est resté inchangé.
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Thonar et al. (Chicago, États-Unis) ont montré que l’administration in vivo d’OP1 (BMP7, protéine ostéogénique) dans
des nucleus pulposus de lapin entraînait une augmentation de
la hauteur discale et du contenu en protéoglycanes des disques.
L’effet de ce facteur de croissance sur des disques préalablement lésés est toutefois inconnu. Enfin, la même équipe a montré, in vitro, que cette protéine était capable de restaurer les
capacités de synthèse des protéines matricielles de cellules
discales préalablement exposées à l’interleukine 1.
Rôle des phénomènes inflammatoires
dans la résorption discale
On sait que les hernies discales peuvent se résorber et que la
résorption est dépendante de la taille de la hernie discale (les
hernies discales les plus volumineuses ayant plus tendance à
être résorbées) et de l’existence ou non d’une néovascularisation autour du fragment discal. Il semble que ces phénomènes
de résorption soient favorisés par l’infiltration du tissu discal
par des macrophages et par la production locale de métalloprotéases.
Shizu et al. (Aichi, Japon) ont étudié la résorption de fragments de nucléus pulposus et d’annulus fibrosus de chien préalablement disséqués à l’étage L3-L4, puis placés en arrière du
disque L6-L7. Le fragment de nucléus pulposus provoque une
réaction inflammatoire plus importante avec une formation de
néovaisseaux et une infiltration de macrophages. Après
12 semaines, le fragment de nucléus pulposus a disparu et a
été remplacé par du tissu fibreux. L’annulus fibrosus entraîne
une réponse plus discrète, avec moins de cellules infiltrant le
tissu et une néovascularisation moins importante. À 12 semaines, le fragment d’annulus fibrosus persiste dans le canal rachidien. Ces résultats suggèrent donc que la hernie discale a d’autant plus de chances de se résorber qu’elle est constituée de
nucléus pulposus.
Les même auteurs ont montré chez l’homme une infiltration
de macrophages dans le tissu discal de hernies transligamentaires et exclues, ainsi que l’expression par ces macrophages
d’interleukine 1ß, de NO synthase et de stromélysine. De tels
phénomènes n’étaient pas observés dans les hernies sous-ligamentaires.
Enfin, Haro et al. (Nashville, États-Unis) dans un élégant
modèle de coculture macrophage-disque discal, ont pu mettre
en évidence une cascade d’événements faisant intervenir des
communications macrophages-cellules discales et aboutissant
à la résorption discale. Les macrophages stimulés produisent
une métalloprotéase (matrilysine, MMP-7), qui induit la libération de TNFα fixé sur la membrane de ces macrophages. Le
TNFα soluble agit alors sur les cellules discales, qui vont produire de la stromélysine (MMP-3). Cette stromélysine va être
à l’origine de la migration des macrophages dans le tissu discal, aboutissant à la résorption de ce tissu. Ces observations
posent la question de l’opportunité de l’injection de substances
ayant un potentiel anti-inflammatoire dans l’espace épidural
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de sujets souffrant de lombosciatiques par hernie discale. Cela
pourrait en effet aboutir à l’inhibition des phénomènes de
résorption de cette hernie discale.
Rôle des phénomènes inflammatoires
dans le conflit disco-radiculaire
Au début des années 90, Olmaker et Rydevik ont mis au point
un modèle d’irritation radiculaire chez le rat en appliquant du
nucléus pulposus sur la racine L5. Depuis, d’autres modèles
ont été développés, comme la ligature de la racine L5. Quel
que soit le modèle utilisé, l’agression de la racine aboutit à
une réduction de la vitesse de conduction nerveuse et à des
phénomènes d’allodynie chez l’animal. L’application de cytokines sur la racine nerveuse en avant du ganglion est capable
d’induire une diminution de la vitesse de conduction nerveuse,
comparable à celle obtenue par l’application de nucléus pulposus. Les résultats de plusieurs travaux présentés au cours de
ce congrès suggèrent que la cytokine la plus délétère est le
TNFα. Olmaker et al. (Göteborg, Suède) ont montré que des
inhibiteurs sélectifs du TNFα étaient capables de prévenir la
réduction de la conduction nerveuse induite par l’application
de nucléus pulposus sur la racine L5 de rat. Un effet comparable peut être obtenu par des inhibiteurs spécifiques de la
cyclo-oxygénase 2. Cela s’accompagne d’une diminution des
phénomènes d’allodynie (Weinstein, Dartmouth, États-Unis).
Ces travaux chez l’animal suggèrent que des traitements
actuellement utilisés dans les rhumatismes inflammatoires
pourraient avoir un intérêt en utilisation locale dans les lombosciatiques par hernie discale.
Facteurs de risque,
facteurs prédictifs,
instruments d’évaluation
Étude du retentissement des lombalgies
L’étude du retentissement physique, psychique et social des
lombalgies est l’objet de nombreuses études, en raison de la
fréquence de ces dernières et de leur coût. Hansson (Göteborg, Suède) a étudié l’effet des traitements habituellement
proposés aux lombalgiques sur le retour au travail dans six
pays (Danemark, Allemagne, Israël, Suède, Hollande, ÉtatsUnis [New Jersey et Californie]). Des patients en arrêt de travail depuis 90 jours ont été inclus dans cette étude. Deux mille
quatre vingts sujets (441 au Danemark, 245 en Allemagne,
265 en Israël, 382 en Suède, 370 en Hollande et 377 aux ÉtatsUnis) ont été inclus. Dans les 90 premiers jours, 11 % des
patients au Danemark, 9 en Allemagne, 10 en Israël, 6 en
Suède, 18 en Hollande et 32 aux États-Unis ont été opérés. À
un an, le pourcentage de patients opérés était de 14,6 % au
Danemark, 15,1 % en Allemagne, 17,6 % en Israël, 16,9 % en
.../...
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Suède, 30,6 % en Hollande et 41,3 % aux États-Unis. Ces
interventions ont peu d’effets positifs sur les mesures de qualité de vie et de santé. L’intervention chirurgicale ne permet
pas de prédire le retour au travail, sauf en Suède, pays où les
patients sont le moins opérés.
La même équipe, dans une autre étude, a montré que l’instrument de mesure le mieux adapté pour prédire le retour ou non
au travail était l’Euroqol, une échelle de qualité de vie générique européenne.
Étude des facteurs de chronicité
des lombalgies
Deux études françaises se sont intéressées aux facteurs de
risque de passage à la chronicité, après un épisode soit de lombalgie aiguë, soit de lombosciatique. Goupille et al. (Tours)
ont, à partir d’une étude de cohorte portant sur 2 487 sujets,
élaboré un index clinique permettant de classer les patients à
faible, moyen ou haut risque de passage à la chronicité. Cet
index comprend plusieurs facteurs de mauvais pronostic, tels
que l’exacerbation d’une lombalgie chronique, l’existence
d’une sciatique, les difficultés à marcher sur une courte distance, des difficultés à se relever du lit ou d’une chaise, un
arrêt de travail supérieur à 8 jours et le fait de ne pas faire de
sport.
Dans une deuxième étude, Marti et al., section rachis de la
SFR (Créteil, Lille, Tours), ont montré que les patients dans
la classe 3 et 4 de classification de Spizer, ayant un âge supérieur à 46 ans, une histoire de lombalgie chronique et une
échelle d’énergie du NHP supérieure à 37 %, constituaient un
groupe à risque de chronicisation des lomboradiculalgies à
trois mois.
Les facteurs de risque de lombalgie
chez les enfants
Les facteurs de risque de lombalgie chez les enfants sont mal
connus. Atrid et al. (Rena, Norvège) ont étudié les corrélations entre l’existence de lombalgies et la force musculaire des
extenseurs du rachis et la mobilité pelvienne et sous-pelvienne.
Il semble qu’un ratio mobilité lombaire sur force musculaire
des extenseurs élevé soit un facteur de risque de lombalgie, à
la fois chez la fille et chez le garçon. Des études complémentaires incluant des facteurs psycho-sociaux dans l’analyse doivent maintenant être réalisées pour déterminer quels sont les
facteurs de risque prépondérants dans cette population.
Traitements
Quel est l’intérêt des livrets éducatifs
dans les lombalgies chroniques ?
L’intérêt des livrets éducatifs dans les lombalgies chroniques
est toujours débattu. La plupart des études ne montrent pas de
modification significative des douleurs, du nombre d’épisodes
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douloureux et de l’incapacité fonctionnelle. Toutefois, le
contenu de ces livrets éducatifs a rarement été évalué. Udermann et al. (Syracuse, États-Unis) ont étudié l’effet d’un livret
destiné aux lombalgiques chroniques, incitant les patients à se
prendre en charge eux-mêmes et proposant un autoprogramme
d’exercices. Soixante-deux lombalgiques chroniques ont été
réévalués à 9 mois. Il existait une diminution significative de
l’intensité des douleurs et du nombre d’épisodes douloureux.
Cette étude doit bien évidemment être confirmée par un travail randomisé avec groupe contrôle.
Efficacité des programmes de rééducation
dans les lombalgies chroniques
Mannion et al. (Zurich, Suisse) ont rapporté les résultats à un
an d’une étude comparant trois modalités de prise en charge
rééducative des lombalgiques chroniques. Dans tous les cas,
les patients avaient deux sessions par semaines pendant trois
mois. Dans le premier groupe, une rééducation individuelle
“active”, associée à un autoprogramme, était proposée. Dans
le second groupe, il s’agissait d’un renforcement musculaire
réalisé sur appareil de musculation par groupes de deux à trois
patients. Dans le troisième groupe, un travail aérobie associé
à des exercices de tonification était proposé à des groupes de
12 patients. Quel que soit le groupe de traitement, à un an, les
douleurs ont significativement diminué, ainsi que le nombre
d’épisodes douloureux. En ce qui concerne l’incapacité fonctionnelle évaluée sur le questionnaire de Roland-Morris, seuls
les programmes de renforcement musculaire sur appareil et de
travail aérobie entraînaient une diminution significative du
score de cet indice. Les auteurs suggèrent que le travail par
groupes permet aux patients de mieux apprécier l’importance
de la relation activité physique/douleurs lombaires. Il semble
que le type d’exercice physique proposé soit moins important
que la modification des comportements des lombalgiques.
Un autre travail finlandais (Kankaanpaaii, Kuopio) a comparé l’efficacité à un an d’un programme de restauration fonctionnelle de 12 semaines (deux séances de deux heures par
semaine) à une prise en charge passive associant massages et
physiothérapie pendant 4 semaines. La douleur et l’incapacité
fonctionnelle étaient statisquement améliorées dans le groupe
restauration fonctionnelle par rapport au groupe prise en
charge passive à la fin de la période d’étude. En revanche, la
différence d’amélioration de la souplesse et de l’endurance
musculaire retrouvée à 6 mois n’était plus significative à
12 mois.
Les antidépresseurs tricycliques
dans les lombalgies chroniques
Les antidépresseurs tricycliques ont un effet antalgique
chez les douloureux chroniques, et notamment chez les lombalgiques, mais la compliance au traitement est mauvaise.
Cedraschi et al. (Genève, Suisse) ont montré que les patients
souffrant de lombalgies chroniques avaient une image plus
négative que les autres douloureux chroniques de cette classe
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thérapeutique. La moitié des lombalgiques ignoraient que la
prescription d’antidépresseurs participait à la prise en charge
de la douleur et un quart considéraient ce traitement comme
dangereux. Il est possible que, chez les lombalgiques, certaines
croyances erronées concernant les antidépresseurs participent
à la mauvaise compliance au traitement.
L’efficacité de l’injection foraminale d’une association méthylprednisolone-buvicaïne a été comparée à celle de l’injection
selon la même technique de sérum physiologique dans des
lombosciatiques unilatérales évoluant depuis 1 à 6 mois
(Karppinen, Oulu, Finlande). À la visite à 2 semaines, la douleur radiculaire, le signe de Lasègue, la mobilité lombaire et
la satisfaction du patient étaient significativement améliorés
par rapport au groupe contrôle. À 4 semaines, les coûts médicaux étaient moindres dans le groupe méthylprednisolone. À
3 mois, la douleur lombaire était moindre dans le groupe
contrôle. À 6 mois et à 1 an, aucune différence n’était mise en
évidence entre les deux groupes. Une amélioration de l’ensemble des paramètres étudiés étant mise en évidence dans les
deux groupes, et ce dès la deuxième semaine, il est possible
que le sérum physiologique ne soit pas un placebo pertinent.
Un nouveau traitement des lombalgies :
“l’annuloplastie électrothermique”
Un nouveau traitement de la lombalgie semble très en vogue
aux États-Unis : “l’annuloplastie électrothermique”. Cette
technique consiste à introduire, au cours d’une discographie,
une électrode qui va être dirigée vers la partie postérieure de
l’anulus fibrosus et permettre d’augmenter la température
locale entre 65° et 125° pendant plusieurs minutes. L’objectif
est de modifier la structure collagénique de l’anulus, et ainsi
sa biomécanique, et d’obtenir une “déafférentation” discale...
L’utilisation de cette technique pose le problème de la reconnaissance du disque responsable des douleurs.
La question de la valeur diagnostique de la discographie reproduisant la douleur habituelle du patient est donc à nouveau
posée et des résultats contradictoires ont été présentés au cours
de ce congrès, certains suggérant même que l’annulographie
“provocatrice” pourrait avoir une valeur diagnostique.
En ce qui concerne l’efficacité de ce traitement, un premier
travail préliminaire sans groupe contrôle montre une amélioration modérée (environ 20 %) des douleurs, de la capacité à
rester assis et à travailler. Le prix moyen de ce traitement est
d’environ 8 000 dollars...!
L’immunomodulation dans la pathologie
disco-vertébrale : l’IL1RA est efficace !
L’utilisation d’antagonistes de cytokines ne semble plus réservée aux seules maladies inflammatoires chroniques. Les résultats de deux essais thérapeutiques évaluant les effets d’injections péridurales et articulaires postérieures d’IL1RA dans la
pathologie lombaire commune ont été présentés. La même
équipe (Wehling, Düsseldorf, Allemagne) a réalisé des injections épidurales (quatre au total) pour des lombosciatiques discales avec conflit disco-radiculaire et des infiltrations articulaires postérieures chez des lombalgiques chroniques avec
arthrose postérieure au scanner ou à l’IRM. Dans les deux
études, l’injection d’IL1RA a été comparée à celle d’hexatrione (!) et, pour l’étude concernant les lombosciatiques, à
l’injection de sérum physiologique. Dans l’étude portant sur
les lombosciatiques, les douleurs des patients étaient évaluées
à 4 semaines. L’effet de l’IL1RA était comparable à celui de
l’hexatrione (– 60 %) et supérieur à celui du sérum physiologique (– 30 %). Dans l’étude portant sur les lombalgiques avec
arthrose postérieure, l’IL1RA avait à 12 semaines un effet
comparable sur les douleurs à celui du corticoïde (– 60 %).
Aucun effet secondaire n’a été rapporté dans le groupe de
patients traités par l’antagoniste de l’IL1.
S. Poiraudeau,
service de rééducation fonctionnelle,
hôpital Cochin, Paris
A N N O N C E U R S
ASTRA ZENECA (Mopral), p. 2 ;
GRÜNENTHAL (Contramal
et Naprosyne), p. 55 et p. 10 ;
HOECHST HOUDÉ (Di-Antalvic), p. 56 ;
MAYOLY SPINDLER (Atépadène
et Nabucox), p. 50 et p. 15 ;
18
MONSANTO FRANCE S.A. (Artotec), p. 31 ;
MSD CHIBRET (Vioxx), p. 36-38 ;
NEGMA (Art 50), p. 45 ;
ROCHE NICHOLAS (Alève), p. 5 ;
THERAMEX (Orocal), p. 46 ;
WHITEHALL (Caltrate), p. 49.
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