VIH
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04.01.2011 UE.2.5.S3 VIH Ne pas confondre séropositivité VIH et SIDA VIH : virus de l’immunodéficience humaine - Provoque une infection chronique de l’organisme Réplication intense ds les LT CD4+ Altération progressive de l’immunité cellulaire Séropositivité VIH - Définit l’infection chronique par le virus, sans préjuger de son stade On peut ê séropositif et en bonne santé, sans dvpé de symptômes durant plusieurs années Mais on peut transmette le virus par voies sexuelle, sanguine, materno-fœtale On ne guérit pas du VIH On reste séropositif à vie, y compris sous ttt anti-rétro-viral SIDA - Syndrome d’immunodéficience acquise Stade ultime de l’infection par le VIH C’est la maladie consécutive à la destruction progressive de l’immunité Définie par la survenue d’infection opportuniste ou de cancers secondaires à l’effondrement de l’immunité En l’absence de ttt la quasi-totalité des sujets infectés par le VIH évoluent vers le sida. Epidémiologie - - - Estimation mondiales pour les adultes et les enfants en 2009 : Pers vivant avec le VIH : 33.3 millions Nouvelles infections à VIH en 2009 Décès liés au sida en 2009 Plus de 7000 nouvelles infections à VIH par jour en 2009 Dont 97% environ dans des pays à revenu faible ou intermédiaire Touchant 1000 E de – 15ans environ Touchant 6000 adultes de 15 ans ou plus environ, dont : o Près de 51% sont des femmes o Environ 41% sont des jeunes (15-24ans) En fr. en 2009 : 144 000 pers vivant avec le VIH 50 000 ignorent leur séropositivité 31 000 au stade SIDA (en baisse) 1 04.01.2011 UE.2.5.S3 6 700 découvertes en 2009 (6 400 en 2008) 30% de découverte tardives Modes de contamination - 59% de contamination hétérosexuelles Progression uniquement dans la communauté homosexuelle masculine Epidémiologie en Alsace Environ 200 pers/an sont nouvellement infectées par le VIH (pers. dépistées et non dépistées) Les découvertes de séropositivité au VIH fluctuent autour de 115/an (de 2003 à 2008) En 2009, 172 personnes VIH + suivies dans les 3 principaux hôpitaux de la région Causes de mortalité - Hépatite C SIDA Cancer Pathologies cardio vasculaire Conclusion épidémiologique - Progression de l’épidémie VIH en France Environ 50 000 personnes ignorent leur séropositivité Majorité de contamination hétérosexuelle Mais la population où l’épidémie de VIH progresse le plus = homosexuelles masculins Relâchement des mesures de prévention, comportement à risque, minimisation du risque Insuffisance du système de dépistage Baisse du SIDA et des décès mais évolution des co-morbidités Nécessité des renforcements du dépistage précoce et la prévention Virus VIH - - Rétrovirus (virus ARN) de la famille des lentivirus (infection chronique sur une longue période) Virus enveloppé Diversité génétique du VIH VIH 1 : majoritaire VIH 2 : Afrique de l’ouest ++ (environ 500 cas en Fr.) Gpe et ss gpe de VIH Multiplication virale = réplication qui nécessite au virus de pénétrer dans une cellule 2 04.01.2011 UE.2.5.S3 Le virus et les fonctions des principales protéines Cycle de réplication du VIH - Attachement et fusion membranaire par reconnaissance entre la protéine GP120 du VIH et le récepteur CD4 des lymphocytes T Décapsidation : libération du double brin d’ARN viral Rétrotranscription de l’ARN en ADN par la transcriptase inverse virale Intégration de l’ADN proviral dans le génome de la cellule par l’intégrase virale Utilisation de la machinerie cellulaire : transcription de l’ADN viral en ARN puis traduction en protéines Clivage des protéines virales par la protéase virale Assemblage du virion et bourgeonnement Maturation 3 04.01.2011 UE.2.5.S3 Histoire naturelle de l’infection Rôle des LT CD4+ - - L CD4 = cellules effectrices centrales de la réponse immunitaire Défense anti-infectieuse Défense anti-tumorale Taux normal = 700 à 1100/mm3 Cibles privilégiés du VIH Molécules CD4 = récepteur de haute affinité pour le VIH Baisse régulière au cours de l’infection (années) séropositivité asymptomatique CD4 < 200/mm3 risque d’infection opportuniste et de cancers ⇨ SIDA Evolution du déficit en CD4 4 phases : - Primo infection : chute rapide et transitoire, à la limite inférieure de la normale des CD4 Phase de décroissance lente : période de 6 mois à + de 10 ans (500-350/mm3) Brisque accélération de la chute des CD4 : période de 24-30 mois entre 350-200/mm3 Déclin rapide des CD4 jusqu’à disparition : en dessous de 200/mm3, délai moyen de 6-18 mois avant la survenue de SIDA 4 04.01.2011 UE.2.5.S3 Pourquoi l’infection devient chronique ? - - Infection des CD4 circulants massivement détruit Capacités de régénération de la moelle hématopoïétique sont dépassées Migration des CD4 infectés dans des « organes réservoirs » où le virus est hors d’atteinte du SI SNC Organes génitaux… Réplication intense du Virus : 109 virions produits/jour Modification constante di virus dans le tps (mutation) SI est dépassé et n’arrive pas à éradiquer le virus de l’organisme Les modes de transmissions Les voies de transmission connues : - - - Sexuelle Hétéro Homo Rapports oro-génitaux Sanguine Toxicomanie Transfusion et produits dérivé du sang professionnelle Mère-enfant Pré-partum et per-partum Allaitement 5 04.01.2011 UE.2.5.S3 Autres liquides dans lesquels le VIH peut être isolé : salive, LCR, liquide alvéolaire, larmes, urines Facteurs augmentant le risque de transmission sexuelle - - Infectiosité du partenaire CD4 < 200 Charge virale élevée Primo-infection Pathologie opportuniste en cours (SIDA) Infection et/ou lésion génitale Rapports sexuels pdt les règles Saignement au cours du rapport sexuel Stade cliniques Classification CDC de l’infection à VIH (1993) - - Stade A : asymptomatique ou polyadénopathie Stade B : Perte de poids < 10% du poids corporel Zona Infections récurrentes des voies respi Signes cutanéo-muqueux mineurs (dermite séborrhéique, ulcérations buccales, leucoplasie chevelue de la langue…) Stade C : infections opportunistes ou cancers classant SIDA 6 04.01.2011 UE.2.5.S3 Fréquence des symptômes observés - - Clinique Fièvre Fatigue Céphalées Pharyngites Sueurs nocturnes Méningites aseptique Ulcère buccaux… Biologique Baisse GB Enzymes hépatique élevés… 10 à 60% des primo-infections st asymptomatiques Infections - Pneumocystose Toxoplasmose Tuberculose Candidose Infection à CMV (cytomégalovirus) 7 04.01.2011 UE.2.5.S3 Pneumocystose - - Pneumocystis jirovecii : champignon ubiquitaire à transmission aérienne Pathologie opportuniste la plus fréquente au cours du SIDA Pathologie inaugurale du SIDA la plus fréquente : 25 % en 2002 Nécessité d'une immunodépression (< 200 CD4 ou <15%) Symptômes toux sèche fièvre modérée dyspnée progressivement croissante installation sur 2 à 3 semaines Pronostic sévère Prévention primaire ou secondaire par Bactrim +++ environ 3/4 des pneumocystoses pourraient être évitées Toxoplasmose - - Toxoplasma gondii : parasite ubiquitaire Le plus souvent infection asymptomatique dans l’enfance; kystes parasitaires persistent dans les organes Possible réactivation du parasite si CD4 < 100/mm3 Manifestation neurologique la plus fréquente au cours du SIDA Forme neurologique 80 % des cas Tableau fébrile avec signes neurologiques focaux Imagerie : abcès cérébraux « en cocarde » Autres localisations : rétine, poumon, cardiaque, disséminée … Prophylaxie primaire en dessous de 100 CD4/mm3 par Bactrim +++ 8 04.01.2011 UE.2.5.S3 9 04.01.2011 UE.2.5.S3 10 04.01.2011 UE.2.5.S3 11 04.01.2011 UE.2.5.S3 12 04.01.2011 UE.2.5.S3 13 04.01.2011 UE.2.5.S3 14 04.01.2011 UE.2.5.S3 Sérodiagnostic de l’infection Marqueurs, par ordre chronologique d’apparition - - - L’ARN, VIH plasmatique (= charge virale) détectable dès le 10ème jour après la contamination, mais… réalisation limitée à des laboratoires de virologie spécialisés coût élevé L’antigénémie (protéine qui apparait très tôt, mais qui disparait aussi rapidement) détectable environ 15 jours après la contamination, persiste ~ 15 jours simple, rapide, peu coûteux Les Ac anti-VIH (sérologie) détectables en ELISA 22 -26 jours après la contamination tests fiables, rapides, en amélioration constante Fenêtres virologique et sérologique - Fenêtre virologique de 10 jours : tous les tests sont négatifs, y compris l’ARN VIH Fenêtre sérologique d’au minimum 3 semaines = délai d’apparition des anticorps anti-VIH Mais la séroconversion peut survenir jusqu’à 3 mois après la date de contamination Techniques de sérodiagnostics du VIH - - Test ELISA o Test de dépistage fait en 1ère intention o Détecte les anticorps du patient contre le VIH (réaction antigène-anticorps ) o Détecte les Ac du VIH1 et VIH2 o Rapide, en quelques heures o Négatif pendant la fenêtre sérologique o Très sensible mais spécificité imparfaite o Possibles faux positifs (0,5 %) (réaction croisée avec autres infections ou en cas d’auto-anticorps) Test ELISA rapide (tests rapides d’orientation diagnostique = TROD) o Lecture visuelle (ne nécessite pas de techniques de laboratoire) o Résultat en < 1 heure o Moins sensible (+ de faux négatifs) o Utilisation autorisée en France dans les hôpitaux o Etudes en cours hors hôpitaux (associations, médecins généralistes, lieux de convivialité gay …) 15 04.01.2011 UE.2.5.S3 - Western blot o Test de confirmation o Pratiqué en cas de test ELISA + ou douteux o Très spécifique du VIH o Détecte les protéines virales par migration sur un gel d’électrophorèse, selon leur poids moléculaire o Tests différents pour VIH1 et VIH2 o Positif si présence d’au moins 2 glycoprotéines d’enveloppe (gp160, gp 120, gp41 ...) Modalités de pratique Un test ELISA combiné sur le sérum - - Si double négatif absence d’infection mais si suspicion de primo-infection récente (fenêtre sérologique), refaire le test jusqu’à 6 semaines Si positif ou douteux Western blot pour confirmation o WB + : séropositivité o WB - : non infecté o WB incomplet : le refaire à 2 semaines (période de séroconversion) Place des autres tests - - Antigènémie P24 Permet un diagnostic précoce (dès J14) en cas de primo-infection Mais disparaît à 4 semaines Charge virale VIH (ARN viral plasmatique) Se positive précocément (J10) Mais n’a pas sa place dans le dépistage de l’infection Coût élevé Utilisé dans le suivi des séropositifs Législation et tests de dépistage d’infection VIH La prescription d’un teste de dépistage ne peut être effectué qu’après information et consentement du patient Acte confidentiel, protégé par le secret médical Si possible précéder le test d’un entretien pré-test, de conseils et d’éventuel soutien psychologique… Lever l’inquiétude Connaître les pratiques à risques et les dater 16 04.01.2011 UE.2.5.S3 Quand réaliser le dépistage ? - situation où le test est obligatoire don de sang/organes/sperme, ovule/lait nouvelle politique de dépistage 2010 Proposition du test de dépistage VIH à l’ensemble de la population âgée de 15 à 70 ans, hors notion d’exposition à un risque de contamination Proposition annuelle du test de dépistage VIH pour certaines populations à risque o HSH o Multipartenariat non protégé (> 1 partenaire durant les 12 derniers mois) o UDIV ou sniff o Originaires de zones à haute prévalence (Afrique subsaharienne, Caraïbes) o Prostitution o Partenaire infecté VIH Encourager et faciliter le dépistage volontaire Place des TROD - Proposé au patient source d’un Accident professionnel d’exposition au sang ou d’un Accident d’exposition sexuelle Accouchement chez les femmes enceintes dont le statut sérologique par rapport au VIH n’est pas connu ou chez les femmes enceintes ayant eu une exposition supposée au VIH Urgence diagnostique devant la survenue d’une pathologie aiguë évocatrice du stade SIDA Remise des résultats de tests sérologiques - Doit idéalement se faire lors d’une consultation médicale (1 semaine après le test) Remise en main propre des résultats qu’ils soient + ou – Pas de résultats téléphoniques +++ Résultat toujours confidentiel (secret médical vis-à-vis de la famille et du conjoint) Révélation de la séropositivité à une tierce personne ne peut être faite que par le sujet concerné 17 04.01.2011 UE.2.5.S3 Annonce de la séropositivité - - - - Explication de la signification du test Ne préjuge pas de l’ancienneté de l’infection Ni du statut immunitaire (stade de l’infection) Possibilités de transmission du VIH Rapports protégés Information des actuels ou anciens partenaires par le patient +++ Expliquer l’histoire naturelle de l’infection Répondre aux questions et craintes du patient Évoquer les possibilités de traitement Faire un bilan de santé taux de lymphocytes CD4 Charge virale VIH Co-infections : hépatites B, C, syphilis … Proposition de soutien psychologique Demande de prise en charge en ALD (100 %) Notification obligatoire de l’infection VIH et le cas échéant du SIDA Déterminer le rythme de suivi du patient Notification obligatoire VIH - Initiée par le biologiste pour toute sérologie VIH confirmée positive Fiche de notification anonymisée au moyen d’un logiciel comporte 5 volets 1 volet gardé par le biologiste 1 volet envoyé à l’InVS (à visée épidémiologique) 1 volet envoyé par le biologiste au centre national de référence du VIH (CNR VIH) avec un échantillon de sang pour surveillance virologique (si accord du patient) 2 volets envoyés au clinicien qui remplit les données cliniques puis en adresse 1 à la DDASS et garde le 2ème Principes thérapeutiques Buts du ttt - Eviter la progression de l’infection vers le stade SIDA Pour cela il faut empêcher la réplication virale obtention d’une charge virale VIH indétectable 6 classes d’antirétroviraux (ARV) existants en 2008 Trithérapies voire multithérapies ARV utilisant des molécules de classes différentes Permettent une plus grande puissance d’efficacité Empêchent la survenue de mutations de résistance aux ARV 18 04.01.2011 UE.2.5.S3 Paramètres de décision thérapeutique - Les lymphocytes CD4 +++++ La charge virale (si CV élevée > 100000) Les symptômes notamment les évènements classant SIDA (infections opportunistes….) Quand traiter la primo-infection ? - - Dans la majorité des cas pas de traitement ARV Indications de traitement ARV : Symptômes cliniques marqués et prolongés Symptômes neurologiques (encéphalo-myélite, polyradiculonévrite …) Immunodépression persistante et profonde qui prédit une progression rapide vers le SIDA Pathologie opportuniste Durée de traitement : au long cours 19 04.01.2011 UE.2.5.S3 Préparer le patient au ttt - - Décision individualisée Au début de l’infection par le VIH (hors IO), il n’est jamais urgent d’entreprendre un traitement antirétroviral Préparation et choix concerté pour une adhésion optimale et accompagnement pour favoriser l’observance Information et préparation des patients : Facteurs d’adhésion essentiels On n’est naïf qu’une fois Objectif : CV indétectable en 3 à 6 mois Facteurs à prendre en compte avant de commencer un ttt ARV - Préparation et volonté du patient Evaluation de l’adhésion Avis du patient sur le nombre de prises, d’unités de prises et les contraintes alimentaires Stade de l’infection VIH Résistances aux ARV Gravité et fréquences attendues des effets indésirables Situations particulières : hépatopathies, co-infections (VHC,VHB), risque cardio-vasculaire, tuberculose, … Désir de grossesse Interactions médicamenteuses potentielles Moyens thérapeutiques Familles d’ARV - Inhibiteurs nucléosidiques de la réverse transcriptase (INRT) Inhibiteurs non nucléosidiques de la réverse transcriptase (INNRT) Inhibiteurs de protéase (IP) Inhibiteurs de fusion Inhibiteurs d’intégrase Inhibiteurs de CCR5 Modes d’action des ARV - INRT et INNRT empêchent la synthèse d’ADN viral IP empêchent la maturation des protéines virales IF empêchent la fusion de l’enveloppe du virus avec la membrane cellulaire Anti-intégrases empêchent l’intégration de l’ADN pro-viral dans le génôme de la cellule Anti-CCR5 empêchent l’entrée du virus par blocage d’un co-récepteur, le CCR5 20 04.01.2011 UE.2.5.S3 Recommandations thérapeutiques de 1ère ligne Suivi sous ttt Suivi d’un patient sous ARV - - Bilan pré-thérapeutique Clinique Immuno-virologique (CD4, charge virale VIH) Génotypage de résistance du VIH aux ARV Métabolique (glycémie, lipides) Evaluations des risques cardiovasculaires Consultations précoces de suivi 1ere évaluation précoce : J15 et M1 o Tolérance o Adhésion au traitement Puis suivi clinique et biologique régulier /3 à 4 mois si succès immuno-virologique) o Comprenant CD4, CVpl et bilan de tolérance clinique et biologique o Dosage médicamenteux 21 04.01.2011 UE.2.5.S3 Place des marqueurs biologiques - - - Numération CD4-CD8 Permet de suivre le déficit immunitaire lié au VIH o >500 (taux souhaité) o <200 zone à risque d’IO Charge virale plasmatique VIH (CV) Taux de virus dans le sang CV élevée ⇨ évolution rapide Evalue l’efficacité des trithérapies (CV indétectable) Génotype de résistance En cas d’échec évalue R du virus ARV Dosage des ARV Pour être efficace et bien toléré un ttt ARV doit être ni sur-dosé ni sous-dosé Grande variabilité individuelle Interactions médicamenteuses ++++ Complications et échecs sous ARV Complications des ARV Variables selon les classes et les molécules : - - - - A cout terme : digestifs, allergie, tbl neuro-psychiatriques … A moyen/long terme Exemples : Syndrome lipodystrophique Anomalies glucido-lipidiques, etc… Toxicité mitochondriale des INRT Myopathie Neuropathies périphériques Troubles digestifs Fatigue Hyperlactatémie … Conséquences sur Qualité de vie Adhésion au traitement (risque de résistance et/ou d’échec virologique) Parfois survie Nécessite un choix thérapeutique individualisé Bilan des risques cardiovasculaires A l’initiation du traitement Tous les 6 mois 22 04.01.2011 UE.2.5.S3 Réduire les risques par : o Arrêt du tabac o Contrôle du surpoids o Mesures diététiques o Exercice physique o Traitement diabète, dyslipidémies, HTA o Prévention médicamenteuse Echecs thérapeutiques - - - Causes Mauvaise observance le + souvent Parfois interactions médicamenteuses Puissance insuffisante de la combinaison d’ARV utilisée Caractérisation de l’échec capitale pour le choix de nouveaux traitements Histoire clinique et thérapeutique Tests génotypiques de résistances Dosages plasmatiques des ARV Analyse multidisciplinaire Éviter les situations de quasi « monothérapie » Associer au moins 2 nouvelles molécules Conclusion - - L’épidémie de VIH progresse Retards au diagnostic et dépistage insuffisant Nouvelle stratégie de dépistage en pop générale Trithérapies efficaces Sous réserve d’une prise continue de traitement D’effets secondaires (de + en + maîtrisés) SIDA et Mortalité en ⇘⇘ Mais augmentation des cancers, cirrhose, pathologies cardio-vasculaires 23
