Surveillance du sujet Antigène HBs positif non traité

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Profils d’infection
par le VHB
L’atteintehépatique,au cours de
l’infection chroniquepar le VHB, est
induitepar une réponseimmunitaireà
médiation cellulaire. Trois étapes
caractérisent laprogression de la
maladie, une phaseinitiale d’immu-
notolérance(réplication très active,
AgHBepositif, taux d’ADN viralélevé
et de transaminases,normalou sub
normal), une phaseintermédiaire
d’immuno-élimination (diminution de
Surveillancedu sujet
Antigène HBs positif
non traité
la réplication virale) où l’hépatitechro-
niquepeut aboutir àlacirrhose(inci-
denceannuelle de 1,3 à5,9%)et ses
complications et enfin, une phasede
portage inactif du virus (antiHBe
positif, taux d’ADN viralfaible ou
indétectable et de transaminases,
Introduction
La prévalencedel’antigène HBs aété
récemment estimée en Franceà
0.68%[1].Ce sont doncenviron
300 000 personnes quienFrance sont
porteuses de ce virus, situation quiles
exposeà une évolution vers lacirrhose
et le carcinome hépatocellulaire. Ces
chiffres,plus élevés queceux quiont
étéadmis jusqu’àprésent,ont pour
corollaire une augmentation du risque,
pour les sujets non vaccinés,d’être
contaminés par le virus de l’hépatiteB
(VHB). La moitié des sujets reconnus
comme positifs pour l’antigène HBs
connaissait leur statut vis-à-vis de ce
virus [1].Ilconvient doncd’organiser
de façon urgentedans notrepays
undépistage ciblé de l’hépatiteB
(TableauI). Une fois l’antigène HBs
trouvépositif, seposeleproblème de
lapriseencharge de ces patients qui
ne sont pas tous traités (Tableau II).
Nous n’envisagerons dans cet article
quela situation d’infection chronique
par le VHB, définie par laprésencede
l’Antigène HBs pendant plus de 6 mois.
D.OUZAN
(Saint-Laurent-
du-Var)
Tirés àpart :Denis Ouzan,Institut Arnault Tzanck- 06700 Saint-Laurent-du-Var.
T ABLEAUI
QUI DÉPISTER ?
Sujets contacts d’unmalade ayant une
hépatiteB
Sujets ayant une augmentation des trans-
aminases
Sujets ayant des facteurs de risque
d’infection :
•Transfusion sanguine
•Toxicomanie
•Exposition nosocomiale
•Incarcération
•Migrant, zone d’endémie
•Partenaires sexuels multiples
TABLEAUII
CONDUITE ÀTENIR FACEÀUNE HÉPATITE CHRONIQUE B
Hépatite chronique B
Ag HBs +depuis 6mois
Hépatite chronique virus mutant
Ag HBe-, Ac anti HBe+
ADN fluctuant
ALAT fluctuantes
Evaluation fibrose
+/- Traitement
Hépatite chronique
virus sauvage
AgHBe+
ADN >105copies/mL
ALAT normales
Immunotolérance
ALAT élevées
Hépatite chronique
Surveillance Evaluation fibrose
+/- Traitement
Portage inactif
Ag HBe-
Ac anti HBe+
ADN <104copies/mL
ALAT normales
Surveillance

l’hybridation moléculaire(seuil 10 6co-
pies)ou les tests d’amplification (bdna)
de premièregénération (seuil < 7
10 5copies)(Tableau III).
Le stade
d’immunotolérance
Le stade d’immunotoléranceest le pre-
mier stade d’une infection à virus B
sauvage. Ilcorrespond à une situation
de toléranceimmunitairemarquée par
une réplication virale très intenseet
une faible agressivitéhépatique[2, 3].
Ace stade,l’antigène HBs est positif,
associé àl’anticorps antiHBc et à
l’antigène HBe. Le taux des transami-
nases est normal,ou proche de la
valeur normale,et l’ADN du VHB est
fortement ou très fortement positif. La
durée de cettephased’immunotolé-
ranceest probablement influencée par
le mode de transmission et par la zone
d’endémie. Son histoirenaturelle est
malconnue. Les enfants asiatiques qui
ont acquis le virus par transmission
périnéale ont une phased’immunoto-
lérancequipeut durer de 10 à 30 ans.
Par contre,les individus quiont acquis
l’infection virale pendant l’adolescence
ou àl’âge adulte,ont une phase
d’immunotolérance réduite.
Les recommandations américaines
récentes [8]ont préconiséqueles
patients tolérants pour le VHB, définis
par un taux de transaminases normal
et d’ADN du VHB >105copies/ml,
fassent l’objet d’une biopsie hépatique
et soient traités en cas de lésions
significatives.Néanmoins, un travail
français [9] réaliséchez 47 patients
immunotolérants,amontréquela
biopsie ne montrait quedes lésions
minimes (fibrose≤F1) chez 42/47 pa-
tients en l’absenced’autrefacteur
de risque(obésité,alcool). Une perte
de toléranceest survenueà4ans chez
un tiers des patients.Elle secaracté-
riseleplus souvent,par le passage
rapide à une forme active. Durant la
phased’immunotolérance,il n’est pas
logiquededéclencher un traitement
pour plusieurs raisons.Les traitements
de l’hépatitechroniqueB(interféron
pégylé,lamivudine,adéfovir)dispo-
nibles, sont d’autant plus efficaces que
le niveau de l’activitédes transami-
nases est élevé,habituellement supé-
rieur à5fois les valeurs normales [10].
L’utilisation des analogues de nucléo-
sides ou de nucléotides seheurte,à
plus ou moins long terme,àl’appari-
tion presqueinéluctable de mutations
de résistance. Enfin,l’histologie hépa-
tiquehabituellement peu sévère,
n’incitepas à traiter ces patients.Ainsi,
il paraît logiqued’attendreavant de
traiter ces patients et de les surveiller
àl’aide d’unbilanbiologique(trans-
aminases), virologique(ADN du VHB
toujours normal) [2, 3].La seconde
phaseest caractérisée par une aug-
mentation du taux des transaminases
et une baissedela réplication virale.
Cettephasepeut s’accompagner d’une
séroconversion HBe. Cette sérocon-
version spontanée,dont l’incidenceest
de 8à15 %, survient souvent au stade
tardif des lésions.L’émergenced’un
virus Bmutant s’accompagne elle aussi
d’une disparition de l’antigène HBe.
Dans cette situation,différentedela
séroconversion HBe spontanée; laperte
de l’antigène HBene s’accompagne
pas d’une normalisation du taux des
transaminases.Enl’absencede séro-
conversion HBe spontanée et d’une
normalisation durable du taux des
transaminases,l’indication du traite-
ment repose, selon laconférence
européenne de consensus [4], sur le
résultat de laponction biopsie hépa-
tique. Ne sont traités queles malades
quiont une activitéet/ou une fibrose
modérée à sévère[4].Les malades
atteints de cirrhoseet ceux quipré-
sentent une maladie très activeet une
réplication virale intenseferont l’objet
du dépistage du carcinome hépatocel-
lulairepar échographie tous les
6mois[5].Ceux quiprésentent une
activitéet une fibroseminime doivent
être surveillés tous les 3 à 6 mois (Ag
HBe, transaminases et ADN du VHB
par PCR quantitative). Les marqueurs
indirects sériques (Fibrotest)[5]ou phy-
siques (Fibroscan) [6]de fibrose sont
toujours en cours d’évaluation dans
l’infection chroniqueàVHB.Ils ont
l’intérêt d’êtrefacilement répétables et
pourraient être,chez ces malades, une
aide àladécision thérapeutique. Les
patients en situation d’immuno tolé-
rance(AgHBepositif, taux d’ADN viral
élevé) ou de portage inactif (AntiHBe
positif, taux d’ADN viralfaible ou
indétectable) ne sont habituellement
pas traités (Tableau I). Il seront suivis
par des tests biochimiques (taux des
transaminases)et virologiques (Ag
HBe,antiHBeet ADN du VHB). Le suivi
du taux de l’ADN du VHB doit
êtrequantitatif utilisant un test sen-
sible comme laPCR quantitative
(seuil< 103copies)ou très sensible :
PCR à temps réel (seuil <102copies)
(Cobas taqmanou realart LC PCR
(Tableau III). Ces tests ont remplacéles
premiers tests moins sensibles comme
116
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TABLEAUIII
TESTS DE DETECTION DE L'ADN DU VHB
1021031041051061071081091010
101
HBV Digene Hybrid-Capture
HBV Digene Hybrid-Capture II
Ultra-Sensitive Digene
Hybrid capture
Amplicor HBV Monitor
Cobas Amplicor HBV Monitor
Cobas Taqman 48 HBV
Real Art HBV LC PCR
Versant HBV DNA 1.0 NA
Versant HBV DNA 3.0
Bayer Corp
Artus
Biotech
Digene
Corp
Roche
Molecular
Systems
ADN du VHB (cp/mL)

teurs inactifs avaient une virémie <10 5
copies/ml et seulement 16% unADN
indétectable [12].Quand labiopsie
hépatiqueétait faite,elle montrait tou-
jours des lésions minimes.La charge
virale n’apas varié pendant toutela
durée du suivi[12].Ainsi,laplupart
des porteurs inactifs du VHB se
caractérisent par une charge virale
faible <104copies/ml [12].Ilexiste
unconsensus pour ne pas traiter un
sujet porteur inactif du VHB [4].Le
pronosticde ceportage est habituel-
lement très bon [3,13,14].Ace stade,
les études de suiviàlong terme,jus-
qu’à 29ans,ont montréquelamaladie
demeurait le plus souvent inactive[14].
Le risqued’hépatocarcinome est
exceptionnel [3, 7,13,14] sibien que
la surveillancepar échographie tous
les 6 mois nous paraît exagérée, une
fois le diagnosticétabli de façon
formelle.
La complication quel’on craint le plus
est une réactivation virale. Spon-
tanément très rare,elle peut être
provoquée par l’arrêt de toute
chimiothérapie et de tout traitement
immunosuppresseur.Degravité variée
[15], elle peut êtrefatale [16].Dela
même façon,des cas de réactivations
sévères ont été rapportés au cours d’un
traitement par antiTNF alpha.Ilest
donc recommandé,chez le sujet por-
teur du VHB, d’entourer tout traite-
ment susceptible d’induire une modi-
fication de la réponseimmune par une
prescription de lamivudine dès le début
de ce traitement et au moins 6 mois
après son arrêt [17].Enfin,comme pour
tout sujet porteur de l’antigène HBs,il
convient de vacciner l’entourage après
vérification du statut sérologiquede
chacundes membres de lafamille. Il
est logiquedecontrôler l’efficacitéde
cette vaccination unmois après lader-
nièreinjection (titrage de l’anticorps
antiHBs),et tout particulièrement s’il
existechez les personnes de l’entou-
rage des facteurs de moins bonne
réponseàla vaccination comme un
âge de plus de 25ans, un sexe
masculin, une obésité.
Conclusion
L’efficacitédes traitements antiviraux
est différenteenfonction de l’histoire
par PCR quantitative),et éventuelle-
ment histologique(PBH ou marqueurs
indirects de fibrose). Ilnefaut pas
oublier de dépister et de vacciner
l’ensemble de l’entourage familiald’un
sujet en phased’immunotolérancequi
est particulièrement contagieux,
compte tenu de l’intensitéde sa répli-
cation virale. Iln’apas étéémis
de recommandations sur le contrôle
de l’efficacitédela vaccination de
l’entourage familial,mais il paraît
logiquede réaliser un titrage de l’anti
HBs chez toutes les personnes de
l’entourage d’un sujet AgHBs positif
unmois après ladernièreinjection
vaccinale.
Leportage inactif
du virus de l’hépatiteB
Leportage inactif du VHB est défini
par unantigène HBs positif, unanti-
gène HBenégatif,des anticorps anti
HBc et antiHBepositifs, un taux de
transaminases strictement normalà
tous les examens, un taux d’ADN viral
Bbas <10 5copies/ml ou indétectable
et unfoie histologiquement normal[2].
Lediagnosticdifférentiel essentiel du
portage inactif du VHB est l’infection
à virus Bmutant (AgHBenégatif) qui
secaractérisepar une fluctuation du
taux des transaminases (souvent
normalpar période) et une faible mul-
tiplication virale,parfois indétectable,
par les méthodes de quantification de
l’ADN, peu sensibles comme l’hybri-
dation moléculaire[11].Ilfaut donc
avoir recours à une technique sensible,
telle quel’amplification génique(PCR
quantitative),pour différencier les
sujets porteurs inactifs du VHB de ceux
quiont une hépatitechroniqueà virus
Bmutant [10].La surveillancedu taux
des transaminases et de l’ADN du VHB
(à trois reprises)pendant lapremière
année est indispensable pour affirmer
le portage inactif [4].Quatre vingt-
cinq patients reconnus comme por-
teurs inactifs du VHB (AgHBenégatif,
transaminases normales et ADN du
VHB négatif par une méthode
d’hybridation moléculaire) ont été
suivis en moyenne pendant 3 ans.La
virémie moyenne était de 1300 co-
pies/ml (200 –179 000),98 %des por-
naturelle et du type de virus considéré,
sauvage (AgHBepositif) ou mutant
(AgHBenégatif),prédominant en
Franceaujourd’hui[18].La phase
d’immunotoléranceest lapremière
phasedel’hépatitechroniqueà virus
B sauvage. Ace stade,il est inutile
de traiter le patient,mais il est utile de
surveillerle taux des transaminases et
l’ADN du VHB par une méthode de PCR
quantitativeenviron tous les 3 à 6 mois,
une histologie hépatiqueou un
marqueur indirect de fibrosedès que
l’on assisteà une ascension des trans-
aminases ou une diminution de l’ADN
duVHB.Dans cette situation,l’indi-
cation du traitement dépend des lésions
histologiques.Devant des lésions mi-
nimes,il est logiquemaispas toujours
confortable d’attendre. Ilfaut néan-
moins continuer de surveiller ces
patients àl’aide d’unbilanbiologique,
virologiqueet éventuellement histo-
logique. Devant une forme très active
ou une cirrhose,il faut réaliser une
échographie tous les 6 mois.
La surveillanceà 3 reprises pendant
unandu taux des transaminases et de
l’ADN viralpar PCR quantitative
permet le diagnosticdifférentiel entre
portage inactif et hépatitechroniqueà
virus Bmutant ou réactivation. Enfin,
il convient de vacciner l’entourage d’un
porteur de l’Antigène HBs après véri-
fication de son statut virologiqueet
de rappeler quelepremier traitement
de l’hépatitechroniqueBest préventif,
reposant sur lagénéralisation de la
vaccination quiaujourd’hui,est
défaillantedans notrepays et tout par-
ticulièrement auprès des nourrissons.
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