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Correspondances en Risque CardioVasculaire - Vol. V - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2007
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MISE AU POINT
Étude ADVANCE.
Forces et faiblesses
The ADVANC E clinical trial: strength
and weakness
❒ J. Julien*
* Service de diabétologie,
Hôtel-Dieu de Paris, Paris.
L
es résultats de l’étude ADVANCE ont été
publiés il y a quelques semaines (1).
L’objectif de cette étude était d’analyser
les effets d’une combinaison de périndopril et
d’indapamide sur le risque cardiovasculaire de
diabétiques de type 2.
méthodologie
Les patients sélectionnés, diabétiques de plus de
55 ans, hypertendus ou non, débutaient l’essai
par une période de préinclusion durant laquelle
ils recevaient du périndopril pendant 6 semaines.
Au terme de cette période d’essai, ils étaient inclus
pour recevoir soit un placebo, soit une combinaison
de périndopril 2 mg et d’indapamide 0,625 mg,
dose doublée au bout de 3 mois. Pour être inclus
dans l’essai, les patients devaient être à haut
risque cardiovasculaire, celui-ci étant déni par
l’association au diabète d’un antécédent cardio-
vasculaire, d’une atteinte microvasculaire ou d’un
autre facteur de risque. Après randomisation, les
patients pouvaient recevoir en ouvert 2 à 4 mg de
périndopril, mais aucun autre inhibiteur de l’en-
zyme de conversion (IEC) et aucun diurétique.
L’objectif principal était la réduction par le traite-
ment des complications macrovasculaires (mort
par cause cardiovasculaire, AVC ou infarctus du
myocarde non mortel), d’une part, et des compli-
cations microvasculaires (rénales ou rétiniennes),
d’autre part. Une réduction de 16 % du risque
relatif d’événements micro- ou macrovasculaires
était prévue sur la période de l’étude, 3 % d’évé-
nements étant attendus au plan tant microvas-
culaire que macrovasculaire.
L’objectif de l’essai ADVANCE était de montrer une réduction du risque cardio-
vasculaire chez des diabétiques de type 2 indépendamment du niveau et de l’effet
tensionnel, en comparant une combinaison de périndopril et d’indapamide au placebo.
Les résultats observés ne confirment pas l’hypothèse statistique ; une réduction de
la mortalité globale et cardiovasculaire a cependant été observée.
Les événements rénaux sont prévenus par le traitement actif.
L’absence d’effet sur les accidents vasculaires cérébraux est inexpliquée, malgré
une différence de niveau tensionnel en faveur du groupe de traitement actif.
L’adjonction d’une combinaison d’enzyme de conversion (IEC) et d’un diurétique
de type thiazidique au traitement antihypertenseur en cours chez un diabétique de
type 2 doit se faire selon les recommandations de l’HAS pour la prise en charge de
l’HTA en cours.
Mots-clés : Diabète – Risque cardiovasculaire – Essai thérapeutique.
Keywords: Diabetes – Cardiovascular risk – Clinical trial.
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... Points forts ...

Correspondances en Risque CardioVasculaire - Vol. V - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2007
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résultats
Onze mille cent quarante patients ont été rando-
misés dans 215 centres, dans 20 pays, et suivis
pendant 4,3 années. Mille sept cent quatre-vingt-
dix-neuf participants ont présenté un événement
macrovasculaire ou microvasculaire : 861 (15,5 %)
dans le groupe de traitement actif et 938 (16,8 %)
dans le groupe placebo, ce qui correspond à une
réduction du risque relatif (RRR) de 9 %, p = 0,041.
La réduction du risque relatif d’événement macro-
vasculaire était de 8 % (NS) [événement micro-
vasculaire : 9 % (NS)].
La mortalité globale (408 cas, 7,3 %) a diminué
davantage dans le groupe de traitement actif que
dans le groupe placebo (471 cas, 8,5 %), avec une
réduction du risque relatif de 14 % (p = 0,025), et
ce essentiellement grâce à une diminution de la
mortalité cardiovasculaire (3,8 % versus 4,6 %,
RRR 18 %, p = 0,027).
Concernant les événements coronaires, ils ont été
moins nombreux dans le groupe de traitement actif
que sous placebo (8,4 % versus 9,6 %, RRR 14 %,
p = 0,02). En revanche, le traitement actif n’a pas
eu d’effet sur les accidents vasculaires cérébraux
(RRR 6 %, p = 0,42) et sur le risque de survenue
d’une insufsance cardiaque (RRR 2 %).
La prévention des événements microvasculaires au
niveau rénal a été assurée de façon efcace par le
traitement actif : apparition ou aggravation d’une
néphropathie (p = 0,05) et réduction du déve-
loppement de la microalbuminurie (p = 0,0001).
En revanche, le traitement actif n’a pas induit de
bénéce préventif sur l’atteinte rétinienne.
Ces différents résultats conrment le bien-fondé
de l’emploi d’une combinaison comportant un
IEC et un diurétique de type thiazidique chez
des diabétiques de type 2 à travers une baisse
tensionnelle signicative.
quellessontlespointsfortsdel’étude
advance?
1. L’étude a été menée dans de bonnes condi-
tions, avec un nombre minime de sujets perdus
de vue.
2. L’étude montre une réduction signicative
des événements microvasculaires rénaux, conr-
mant ainsi le rôle néphroprotecteur de la baisse
tensionnelle chez les diabétiques de type 2.
L’échec du traitement en termes de prévention
du développement de la rétinopathie remet en
cause les résultats de l’étude EUCLID et nous fait
➤
➤
attendre avec impatience les résultats des études
du programme DIRECT (Candesartan et prévention
de la rétinopathie, diabète de types 1 et 2).
3. L’étude montre qu’une baisse tensionnelle
de 5 mmHg/2 mmHg induit une réduction du
risque cardiovasculaire par action sur la mortalité
cardiovasculaire et coronarienne. Elle conrme
qu’un niveau tensionnel inférieur, aux environs
de 135/75 mmHg pendant le suivi dans le groupe
de traitement actif, 70 % des patients étant initia-
lement hypertendus, est protable en termes de
réduction du risque cardiovasculaire.
quellessontsesfaiblesses?
Sur le plan de la méthodologie :
1. Dans cet essai, les patients intolérants au
périndopril prescrit en ouvert pendant la période
initiale de 6 semaines de l’étude étaient exclus
avant la randomisation dénitive (toux, baisse
tensionnelle, problèmes rénaux). Cela donne
l’avantage au traitement actif pour la suite de
l’étude et pénalise sérieusement le groupe
placebo. Cette habitude critiquable avait déjà été
observée dans les essais PROGRESS et EUROPA,
et a été conservée dans ADVANCE.
2. Tenant compte de l’origine des patients
inclus dans l’essai et de la faible représentation
des patients européens, on peut s’interroger sur
la possibilité d’extrapoler les résultats d’ADVANCE
aux diabétiques français. Pour mémoire, seuls
200 patients français ont participé à cet essai.
3. L’analyse statistique prévue a dû être
amendée, en raison du faible nombre d’événe-
ments survenus. Ainsi, les événements micro-
et macrovasculaires ont été additionnés, plutôt
qu’analysés séparément, et la durée de suivi a
été prolongée d’une année.
4. Aucune donnée de tolérance biologique
(kaliémie, créatinine) n’est disponible dans la
publication.
Sur le plan des résultats
Les résultats de l’étude ADVANCE sont déce-
vants : absence d’effet signicatif sur le critère
principal et absence d’effet sur les AVC, partiel-
lement contrebalancés par l’effet signicatif sur
la mortalité cardiovasculaire.
L’absence d’effet sur le critère principal peut
s’expliquer par le faible nombre d’événements
survenus dans le groupe placebo, alors que
l’incidence des événements dans le groupe de
traitement actif est compatible avec l’hypothèse
statistique. Par comparaison, si l’on se réfère à
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MISE AU POINT
l’étude MICROHOPE (2), qui est la plus proche
sur le plan méthodologique de l’étude ADVANCE
(10 mg de ramipril ou placebo chez 3 577 diabé-
tiques majoritairement hypertendus [56 %] ou
coronariens [60 %], suivis pendant 4,5 années,
sans critère tensionnel d’entrée), l’on perçoit une
différence importante dans les résultats(tableau).
Dans MICROHOPE, le risque absolu de faire un
accident cardiovasculaire (IDM, AVC, mort cardio-
vasculaire) était de 15,3 % dans le groupe ramipril
et de 19,8 % dans le groupe placebo. La réduction
absolue du risque sous traitement était 3 fois plus
importante que dans l’étude ADVANCE (15,5 %
versus 16,8 %). En réalité, le risque cardiovascu-
laire (RCV) du groupe placebo était nettement plus
élevé dans MICROHOPE. Cela peut s’expliquer :
par une atteinte plus sévère chez les patients
inclus dans MICROHOPE sur le plan du RCV ;
par une différence d’origine ethnique des
patients dans ces 2 études (ouest de l’Europe dans
MICROHOPE et est de l’Europe dans ADVANCE) ;
par une pollution du groupe placebo dans
ADVANCE, traité par périndopril (55 % des patients
traités en n d’essai) et aussi par statines ou hypo-
lipidémiants (52 % des patients dans ADVANCE,
23 % dans MICROHOPE). Dans ces conditions,
observer une différence signicative entre les
deux groupes pouvait relever du dé dès lors que
le risque cardiovasculaire devenait plus faible
dans le groupe placebo.
L’absence de réduction du risque cérébral dans
cet essai est incompréhensible. Avec une diffé-
rence de PAS/PAD de 5 mmHg/2 mmHg entre le
groupe de traitement actif et le groupe placebo,
une réduction majeure du risque cérébral aurait
dû être observée. Pour mémoire, dans la méta-
analyse de S. Collins et al. de 1990 (3), une
réduction de PAS de 5 mmHg entre un traitement
actif et le placebo induit une baisse de 40 % du
risque cérébral. Dans MICROHOPE, la RRR sur
les accidents vasculaires cérébraux était de 32 %
(p < 0,001). Comment expliquer alors l’absence
➤
➤
➤
d’effet d’une stratégie réputée efcace pour la
réduction du RCV car associant un diurétique de
type thiazidique à un IEC (70 % des patients inclus
étant hypertendus à l’entrée dans l’essai) ?
conclusion
Finalement, que faut-il retenir de l’étude
ADVANCE ?
Que l’effet tensionnel d’un traitement associant
un IEC et un diurétique de type thiazidique entraîne
un bénéce isolé sur la mortalité cardiovasculaire
de diabétiques majoritairement hypertendus.
Que faire baisser la pression artérielle réduit le
risque de complication microvasculaire à l’étage
rénal, mais pas au niveau rétinien.
Que la réduction du risque observée peut être
dépendante de l’origine ethnique et géographique
des patients inclus dans l’essai et de leur niveau
de risque initial.
Pour la pratique quotidienne, on pourra se
souvenir que :
la baisse tensionnelle prime sur la nature du
traitement employé, même si les IEC ont acquis
leurs lettres de noblesse dans le traitement et la
prévention de la néphropathie diabétique ;
il ne faut pas ajouter “à l’aveugle” une combi-
naison d’IEC et de diurétique hypokaliémiant chez
tout diabétique de type 2 sans évaluer au préa-
lable la nature du traitement antihypertenseur
et les traitements intercurrents (AINS, etc.) en
cours, ainsi que le risque d’arythmie par brilla-
tion auriculaire et sans prévoir de surveillance
clinique de la pression artérielle ni la surveillance
rénale habituelle. Moyennant ces précautions
élémentaires, le prescripteur “veillera” mieux sur
le risque cardiovasculaire des diabétiques. ■
références
1. Pattel A, McMahon S et al., ADVANCE Collaborative
Group. Effects of a fixed combination of perindopril
and indapamide on macrovascular and microvascular
outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the
ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet
2007;370(9590):829-40.
2. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study
Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and
microvascular outcomes in people with diabetes mellitus:
results of the HOPE study and MICROHOPE substudy. Lancet
2000;355(9200):253-9.
3. Collins R, Peto R, McMahon S et al. Blood pressure, stroke,
and coronary heart disease. Part 2, Short-term reductions in
blood pressure: overview of randomised drug trials in their
epidemiological context. Lancet 1990;335(8704):1534-5.
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Tableau. Comparaison de l’évolution du critère principal macrovasculaire et des décès cardio-
vasculaires dans MICROHOPE et ADVANCE.
ADVANCE MICROHOPE
Périndopril
Indapamide
n = 5 569
Placebo
n = 5 571 RRR Ramipril n = 1 808 Placebo n = 1 769 RRR
Critère principal
macrovasculaire combiné 861 (15,5 %) 938 (16,8 %) 9 % 277 (15,3 %) 351 (19,8 %) 25 %
Décès cardiovasculaires 211 (3,8 %) 257 (4,6 %) 18 % 112 (6,2 %) 172 (9,7 %) 37 %
RRR : réduction du risque relatif.