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progrès en
Progrès en thérapeutique
Stratégies actuelles d’utilisation
des antihypertenseurs
Xavier Girerd*
Cet échec relatif de la prise
en conservant le bénéfice
en charge dépend de nomalgré le fait que les médecins français disposent de d’une monoprise (un seul
breux facteurs liés au
près de 300 médicaments antihypertenseurs, le comprimé par jour). Cette
médecin, au patient, mais
option thérapeutique deaussi aux stratégies théra- contrôle de l’hypertension artérielle reste insuffisant dans vrait être privilégiée en cas
peutiques préconisées et les populations d’hypertendus traités, car seulement 40 % de réponse tensionnelle
utilisées. Lorsque, après la des sujets traités ont une pression artérielle inférieure à l’ob- insuffisante après une
prescription d’une premiè- jectif tensionnel fixé par les recommandations (1).
monothérapie.
re thérapeutique, l’objectif
Pour les diurétiques, il
tensionnel n’est pas atteint,
est montré que l’effet
augmente la dose. Mais comme les effets
trois moyens sont préconisés pour améliorer
hypotenseur existe de façon modeste mais
secondaires sont plus fréquents aux fortes
la baisse de la pression artérielle :
significative pour la dose de 12,5 mg
posologies, la commercialisation est pro– augmenter la dose du médicament en
d’hydrochlorothiazide. Le plateau de l’efposée à de faibles posologies initiales, ce
monothérapie ;
fet hypotenseur se situe entre 25 et
qui peut conduire à utiliser les antago– substituer un médicament à un autre,
50 mg/jour. L’équivalence des doses des
nistes calciques en sous-dosage chez un
c’est la monothérapie séquentielle ;
différents thiazidiques entre eux n’est pas
certain nombre de patients.
– associer les médicaments, c’est la combien documentée. L’action hypotensive du
binaison des antihypertenseurs.
Pour les inhibiteurs de l’enzyme de
furosémide prescrit à 80 mg est inférieure
Toutefois, dans les dernières recommanconversion, les dosages habituels sont
à celle de l’hydrochlorothiazide à 50 mg.
dations de l’ANAES sur la “Prise en charsuffisants pour obtenir l’effet antihypertenPour les bêtabloquants, les doses habige des patients adultes atteints d’hyperseur maximal. Il n’est donc pas nécessaire
tuelles suffisent dans le traitement de
tension artérielle essentielle” (2), il est
d’augmenter la dose unitaire. En
l’hypertension artérielle, et il n’y a pas
indiqué : “Lorsque le premier médicament
revanche, la durée de l’action hypotensive
lieu d’augmenter les posologies en cas
est bien toléré, mais l’effet antihypertenest variable entre les principes actifs. La
d’inefficacité. Obtenir une bradycardie
seur insuffisant, l’addition d’un deuxième
durée est la plus courte avec le captopril,
n’est en particulier pas un élément indisprincipe actif devrait être préférée, en prinécessitant au moins une prise toutes les
pensable à l’action hypotensive.
vilégiant un diurétique thiazidique si le
12 heures et au mieux une prise toutes les
premier principe ne l’était pas.”
8 heures, alors que la durée est la plus
Les stratégies actuelles d’utilisation des antilongue avec le trandolapril, dont l’action
hypertenseurs sont donc nombreuses, et cet
se prolonge au-delà de 24 heures.
article se propose de détailler ces données.
Pour les antagonistes des récepteurs de
l’angiotensine II, les dosages recommandés pour le début du traitement apportent
une réponse proche de la réponse maxiUn patient “non répondeur” à un médicamale. Toutefois, un doublement de la dose
ment peut être “répondeur” à un médicament
est possible pour tous les médicaments et
d’une autre famille. C’est en se fondant
une
efficacité
un
peu
supérieure
peut
être
sur cette caractéristique que la stratégie de
Cette stratégie impose de connaître la relaobservée. Cependant, l’addition d’une
la monothérapie séquentielle a été proposée.
tion dose du médicament/effet hypotenseur
faible dose de diurétique produit une baisElle consiste, en cas d’inefficacité d’une
qui dépend de chaque classe thérapeutique.
se de la pression artérielle qui peut être
première monothérapie, à prescrire une
Avec les antagonistes calciques, l’efficaciplus
importante
qu’une
augmentation
de
autre monothérapie choisie dans une
té hypotensive est plus grande lorsqu’on
la dose du médicament. L’usage des comfamille pharmacologique différente. Plubinaisons à dose fixée des AT 1 bloquants
sieurs monothérapies successives sont
avec l’hydrochlorothiazide permet le pasainsi proposées avant la prescription d’une
*Service de médecine interne, hôpital
sage de la monothérapie à la bithérapie, tout
association d’antihypertenseurs. Cette méBroussais, Paris.
M
Substituer un médicament à un
autre, c’est la monothérapie
séquentielle
L’augmentation de la dose du
médicament en monothérapie
451
progrès en
Progrès en thérapeutique
thode a pour objectif de rechercher la classe
thérapeutique à laquelle le sujet est répondeur afin de n’exposer le patient qu’à un
seul principe actif pour le traitement au long
cours de son hypertension artérielle.
L’efficacité de la monothérapie séquentielle a été récemment confirmée par une
étude utilisant la méthode de l’essai croisé
(3). Chez 56 patients hypertendus jamais
traités, l’essai de quatre monothérapies (un
IEC, un bêta-bloquant, un diurétique thiazidique et un antagoniste calcique) a été réalisé de façon consécutive sur une période de
un mois. Entre les périodes de traitement, un
arrêt de un mois était organisé afin d’obtenir
un retour au niveau tensionnel initial.
L’étude a montré qu’il existe une variabilité
individuelle dans la réponse à chaque classe
d’antihypertenseurs. Ainsi, si une stratégie
en monothérapie séquentielle est utilisée, le
pourcentage de sujets, dont la pression artérielle est ≤ 140/90 mmHg, passe de 39 % au
terme de la première monothérapie à 73 %
au terme de la quatrième monothérapie
consécutive. Cette étude montre que la stratégie de la monothérapie séquentielle permet d’obtenir un contrôle de l’hypertension
chez trois patients sur quatre.
Il existe plusieurs limitations à l’utilisation de la monothérapie séquentielle.
Pour normaliser la pression artérielle, certaines monothérapies nécessitent d’augmenter les doses du médicament, en particulier pour les diurétiques, les antagonistes
calciques et les alphabloquants. L’apparition
d’effets secondaires dose-dépendants peut
alors limiter l’utilisation optimale du médicament en monothérapie. Chez un “répondeur”, les effets secondaires indépendants
de la dose (toux sous inhibiteur de l’enzyme
de conversion) peuvent conduire à stopper
une monothérapie pourtant efficace. Chez
les “répondeurs non contrôlés”, la baisse
tensionnelle induite par la monothérapie est
insuffisante pour obtenir la normalisation
de la pression artérielle. Chez ces sujets, la
combinaison des antihypertenseurs est le
plus souvent le seul moyen d’obtenir le
contrôle tensionnel.
Act. Méd. Int. - Hypertension (12), n° 6, juin 2000
Enfin, un délai de plusieurs mois est parfois nécessaire pour obtenir la normalisation de la pression artérielle après l’essai
de plusieurs monothérapies. Ce délai est
presque toujours perçu comme trop long
par le médecin et par le patient, qui souhaitent obtenir un résultat rapide sur le
contrôle de la pression artérielle.
Associer les médicaments,
c’est la combinaison
des antihypertenseurs
Prescrire un traitement en combinaison signifie qu’au moins deux principes actifs hypotenseurs sont donnés pour obtenir la baisse
tensionnelle. Cette stratégie utilisée dans tous
les grands essais de prévention réalisés dans
l’hypertension artérielle a montré son efficacité pour induire une baisse durable de la
pression artérielle et une prévention des complications cardiaques et vasculaires. Bien que,
dans ces études, le traitement soit débuté par
une monothérapie, dans le suivi au long cours
des patients, l’association d’un deuxième
médicament était nécessaire chez la majorité
des sujets. Ainsi, l’expérience de l’étude
SHEP indique que le suivi pendant plus de
quatre ans de sujets hypertendus âgés impose
que 75 % des patients soient sous une association de deux médicaments antihypertenseurs pour atteindre l’objectif du traitement (4). De même dans l’étude HOT, 74 %
des patients sont sous une combinaison
d’antihypertenseurs dans le groupe des
patients dont la pression artérielle est en
moyenne de 140/81 (5).
Enfin, un travail des hôpitaux de l’administration des Vétérans a suivi une cohorte de
800 hypertendus âgés de 65 ans sur une
période d’au moins deux ans et observé que
les 25 % de patients chez qui l’intensité du
traitement a été la plus importante ont vu leur
pression systolique diminuer de 6,3 mmHg,
alors que les 25 % de patients chez qui
l’intensité du traitement a été la moins
importante ont eu une pression systolique
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augmentée de 4,8 mmHg. L’analyse statistique indique que la principale raison du bon
contrôle tensionnel était la prescription d’une
combinaison d’antihypertenseurs (6).
Prescrire une combinaison d’antihypertenseurs est donc une nécessité pour permettre d’atteindre l’objectif tensionnel chez
une large majorité d’hypertendus. Si, le plus
fréquemment, ce sont des combinaisons
“libres” (prescription simultanée de plusieurs médicaments) qui sont réalisées par le
médecin, le développement des “combinaisons à doses fixées” offre la possibilité d’une
simplification de la prescription en gardant
un nombre limité de prises médicamenteuses. Cette option de prescription de “combinaisons à doses fixées” en deuxième intention devrait être aujourd’hui largement
privilégiée lorsque le traitement initial par
monothérapie ne permet pas d’atteindre
l’objectif tensionnel, et que le premier médicament prescrit a montré sa bonne tolérance.
Le choix de cette stratégie de combinaison
est celui préconisé par l’ANAES dans ses
dernières recommandations (2) : “Lorsque le
premier médicament est bien toléré, mais
l’effet antihypertenseur insuffisant, l’addition d’un deuxième principe actif devrait être
préférée, en privilégiant un diurétique thiazidique si le premier principe actif ne l’était
pas (accord professionnel).”
Les combinaisons à doses fixées permettent
de simplifier la prescription et l’observance
pour un coût financier plus faible.
La prescription de ces “combinaisons à
doses fixées” devrait s’effectuer dans le mois
au plus tard suivant la prescription initiale
lorsque l’objectif tensionnel n’est pas atteint.
La place des “associations fixes
à faibles doses”
Les “associations fixes à faibles doses”
sont des médicaments utilisables pour
débuter un traitement antihypertenseur.
Cette possibilité leur a été accordée car ils
ont démontré (a) une efficacité hypotensi-
progrès en
Progrès en thérapeutique
ve comparable à celle d’une monothérapie, (b) que chaque composant de la combinaison participait à l’action hypotensive
totale, (c) que les effets secondaires
n’étaient pas plus fréquents que ceux
observés sous monothérapie.
La question des effets secondaires est un
élément important de l’intérêt porté à ces
associations. Il était déjà bien démontré
avec les “combinaisons à doses fixées”
qu’une diminution des effets secondaires
dose-dépendants, en particuliers métaboliques, rencontrés avec les diurétiques
pouvait être obtenue en associant au diurétique un inhibiteur de l’enzyme de
conversion, un AT 1 bloquant ou la spironolactone. Avec l’association à faibles
doses d’un bêtabloquant et d’un diurétique, c’est en portant la dose du diurétique thiazidique au très faible niveau de
6,25 mg d’hydrochlorothiazide qu’il a été
possible d’annuler les effets métaboliques
du diurétique (7). Cette mini-dose de diurétique ayant en revanche montré qu’elle
augmentait l’efficacité hypotensive d’une
faible dose de bêtabloquant.
Les “associations fixes à faibles doses” s’intègrent logiquement dans une stratégie visant
à obtenir l’objectif tensionnel optimal. Ainsi,
la prescription de ces médicaments, qui va
induire une baisse tensionnelle équivalente
de celle d’une monothérapie, va permettre
d’évaluer d’emblée la tolérance des principes
actifs qui la composent. Si la prescription
d’une “association fixe à faibles doses” ne
permet pas d’obtenir la réponse hypotensive
optimale, il est nécessaire d’augmenter les
doses d’au moins un des principes actifs qui
constituent l’association. Cette augmentation
se fera alors avec un faible risque de voir
apparaître un effet secondaire “dose-indépendant”, car la bonne tolérance des traitements aura été évaluée lors de la période de
prescription à faible dose. La disposition de
différents dosages pour ces associations (des
“gammes” thérapeutiques) apparaît comme
un atout important en faveur de l’utilisation
initiale de cette nouvelle stratégie thérapeutique.
Les stratégies pour atteindre
l’objectif tensionnel
Atteindre l’objectif tensionnel de façon
progressive
Après avoir débuté un traitement, le suivi doit
s’organiser afin de s’assurer que l’objectif
tensionnel est atteint avec une tolérance optimale des thérapeutiques. Un délai de plusieurs semaines est souvent nécessaire pour
atteindre l’objectif tensionnel, et une baisse
trop rapide des chiffres de la pression artérielle n’est pas souhaitable. La première évaluation de l’efficacité et de la tolérance du
traitement devra se faire après un minimum
de deux semaines et un maximum de quatre
semaines.
1 comporte : IEC, bêtabloquant, ARA II.
Le panier 2 comporte : antagoniste calcique, diurétique.
– Pour un individu, l’efficacité hypotensive est comparable pour les médicaments
de chaque panier.
– La tolérance est dépendante de la famille pharmacologique mais pas du “panier
thérapeutique”.
– La bithérapie doit associer un médicament de chacun des “paniers thérapeutiques”.
Les règles pour l’utilisation des médicaments sont les suivantes :
Le choix de la deuxième étape du traitement est fondé autant sur la tolérance du
premier traitement que sur son efficacité.
– Lorsqu’une monothérapie est bien tolérée
et que l’objectif tensionnel est atteint, la
monothérapie initiale doit être poursuivie.
Tolérance et efficacité guident l’adaptation des médicaments
Tableau I. Stratégie pour l’utilisation des antihypertenseurs selon
Si le médicament ini- la tolérance et l’efficacité observée après la prescription d’une
tialement choisi ne première monothérapie.
permet pas d’atPremière
Première
teindre l’objectif tenmonothérapie
monothérapie
sionnel, ou si le traitement est mal toléré,
Bonne
Mauvaise tolérance
une adaptation du
tolérance
traitement est indispensable.
Objectif atteint
Poursuite de
Changer
Le tableau I propose < 140 et < 90
la monothérapie
pour une
une stratégie d’utiliinitiale
monothérapie
sation des médicadu même
ments lorsque la tolé“panier
rance du traitement
thérapeutique”
n’est pas satisfaisante
et/ou que l’objectif Objectif non
Bithérapie à
Changer
tensionnel n’est pas atteint
dose fixée
pour une monoatteint après la pres- > 140 ou > 90
thérapie dans
cription d’une monol’autre “panier
thérapie initiale.
thérapeutique”
Selon l’étude de
Dickerson (3), les Selon l’étude de Dickerson (Lancet 1999 ; 35 : 2008-13), les antihypertenseurs sont regroupés dans deux “panier thérapeutique”. Panier 1 :
antihypertenseurs IEC, bêtabloquant, ARA II. Panier 2 : Antagoniste calcique, diurétique.
sont regroupés dans Pour un individu, l’efficacité hypotensive est comparable pour les médideux “paniers théra- caments de chaque panier. La bithérapie doit associer un médicament de
peutiques”. Le panier chacun des “paniers thérapeutiques”.
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progrès en
Progrès en thérapeutique
– Lorsqu’une monothérapie est bien tolérée et que l’objectif tensionnel n’est pas
atteint, une bithérapie doit être proposée.
Une association à dose fixée, si elle est
possible, est préférée.
– Lorsqu’une monothérapie n’est pas bien
tolérée mais que l’objectif tensionnel est
atteint, il faut changer la monothérapie
mais garder un médicament du même
“panier thérapeutique”.
– Lorsqu’une monothérapie n’est pas bien
tolérée et que l’objectif tensionnel n’est
pas atteint, il faut changer la monothérapie et choisir un médicament de l’autre
“panier thérapeutique”.
– Lorsqu’une bithérapie ne permet pas
d’atteindre l’objectif tensionnel, il faut
associer les médicaments dans des multithérapies qui doivent toujours contenir un
diurétique. Les associations à dose fixée
sont à utiliser.
– Lorsqu’une hypertension artérielle est
résistante aux traitements, il est utile de
prendre l’avis d’un spécialiste de l’hypertension artérielle.
Utilisation des associations à doses fixées
Si, le plus fréquemment, ce sont des combinaisons “libres” (prescription simultanée de plusieurs médicaments) qui sont
réalisées, le développement des “combinaisons à doses fixées” offre la possibilité
d’une simplification de la prescription en
gardant un nombre limité de prises médicamenteuses pour un coût plus faible que
pour une combinaison “libre”. Cette
option de prescription de “combinaisons à
dose fixée” en deuxième intention devrait
être privilégiée lorsque le traitement initial
par monothérapie ne permet pas d’atteindre
l’objectif tensionnel et que le premier médicament prescrit a montré sa bonne tolérance.
La prescription de ces “combinaisons à
doses fixées” devrait s’effectuer dans la
suite de la prescription initiale, lorsque l’objectif tensionnel n’est pas atteint.
Conclusion
Atteindre, pour chaque patient, la pression
artérielle idéale est un objectif accessible avec
l’utilisation des thérapeutiques modernes.
Pour obtenir de meilleurs résultats, les associations de médicaments antihypertenseurs
ont montré leur efficacité et devraient être
envisagées chez la majorité des patients.
Références bibliographiques
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Med 1994 ; 154 : 1461-8.
E.mail : [email protected]
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