lo g i c i e l avec un algorithme... e cancer du sein n’a ...

lo g i c i e l avec un algorithme d’apprentissage (AdaBoost) permettaient
de prédire la réponse à la chimiothérapie avec une précision de
97 %. Cette étude souligne bien la complexité d’interprétation
des résultats et de la sélection des profils d’expression (regrou-
pement de patientes de très sensibles à très résistantes…).
Le tableau I résume la comparaison des résultats obtenus par
deux autres équipes qui ont publié leurs résultats (Ayers M et al.
2004 ; Chang JC et al. 2003) et ceux du CIH japonais.
Les résultats d’une étude du National Cancer Institute à Amsterdam
(NKI) sur l’évolution du profil génétique avant et après chimio-
thérapie néoadjuvante ont été présentés par J. Hanneman et al.
(abstract 502). Les échantillons tumoraux ont été obtenus au
cours d’un essai randomisé chez 150 patientes ayant un cancer
du sein localement avancé recevant en préopératoire soit six
cycles d’adriamycine-cyclophosphamide (AC), soit six cycles
d’adriamycine-docétaxel (AD). L’étude microarrays a été réali-
sée chez 62 patientes. La quantité d’ARN était suffisante dans
4 9 prélèvements, 25 dans le bras AC et 24 dans le bras AD.
L’étude a été réalisée sur les biopsies initiales avant chimiothé-
rapie néoadjuvante. Dans 15 cas, les investigateurs ont disposé
de la pièce opératoire pour une analyse comparative. Dans les
tumeurs présentant une réponse à l’AC, une modification d’un
ensemble de 45 gènes était observée. Pour les tumeurs répondant
à l’AD, 17 gènes étaient modifiés. Cependant, seuls deux gènes
étaient communs à ces deux profils. Dans les tumeurs ne pré-
sentant pas de réponse à la chimiothérapie, aucune modification
de gène n’était observée. De plus, aucun profil réalisé sur les biop-
sies initiales ne permettait de prédire la réponse clinique.
L
e cancer du sein n’a pas fait l’objet de révélations
majeures au cours de cet ASCO 2004. En dehors de rai-
sons liées simplement aux fluctuations dans l’évolution
scientifique, il semble que les équipes réservent de plus en plus
leurs résultats pour le Breast Cancer Symposium de San Antonio.
PRÉDICTION DE LA RÉPONSE
Puces
Une session spécifique a été consacrée à la génomique dans le
cancer du sein : Genomics in Breast Cancer: is it ready for prime
time? La session plénière de l’ASCO de l’année dernière avait
débuté par une communication hautement médiatisée d’une
équipe du MD Anderson sur la prédiction de la réponse histolo-
gique complète à une chimiothérapie néoadjuvante par un profil
génétique obtenu par puces à ADN complémentaire (cDNA)
(Ayers M et al. 2004).
Cette session faisait le premier bilan des résultats de différentes
équipes. Selon P. Steeg, du NCI, il y a actuellement plus de
questions que de réponses. Il manque surtout des essais sur des
effectifs importants pour valider les résultats préliminaires ainsi
que des comparaisons entre laboratoires et entre différentes
plates-formes.
La première étude présentée a été celle du Cancer Institute Hos-
pital (CIH) de Tokyo par M. Yoshimoto (abstract 500). Soixante-
quinze patientes présentant une tumeur du sein opérable de plus
de 3 cm ont été incluses. Elles ont reçu 12 perfusions de pacli-
taxel hebdomadaire avant la chirurgie. Cinquante et une étaient
évaluables sur le plan clinique et sur le plan biologique. La
recherche d’un profil d’expression génique prédictif a été
réalisée sur 34 patientes et validée sur les 17 autres. La techno-
logie Agilent OligoArray, avec 23 000 clones, a été utilisée.
Le taux de réponse histologique complète n’était que de 3 %
avec cette monothérapie par paclitaxel. Cinq groupes de réponse
ont été identifiés en tenant compte de la réponse à la fois clinique
et histologique (cinq groupes de “très sensibles” à “très résis-
tantes”).
Un profil de 66 gènes permettait de faire la distinction entre les
7patientes dans le groupe très sensible et les 6 dans le groupe
très résistant. En plaçant la barre entre les patientes des trois
groupes répondeurs (23 patientes sensibles) et celles des deux
groupes résistants (11 patientes), seuls 6 gènes sélectionnés par un
Cancers du sein
J.Y. Pierga*, V. Diéras*
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*Institut Curie, Paris.
Tableau I.
Institut MDACC Baylor CIH
(Ayers) (Chang)
Chimiothérapie P hebdo. FAC Docétaxel Paclitaxel
Patientes 24 + 18 24 34 + 17
Échantillon Cytoponction Biopsie Biopsie +
microdissection
Type de puce Affymetrix Affymetrix Agilent
(nombre de gènes) (30 000) (12 625) (23 000)
Prédilection Réponse histologique Sensible Sensible
complète ou résistant ou résistant
Nombre de 74 92 7 (66)
gènes sélectionnés
Précision 78 % 88 % 97 %
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C
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L’équipe du MD Anderson a comparé deux technologies diffé-
rentes de puces à ADN pour prédire par un profil génétique la
réponse histologique complète à la chimiothérapie néoadjuvante
(Stec J et al., abstract 504). Ces résultats font suite à la présenta-
tion l’année dernière en séance plénière par L. Pusztai et al. ( P r o c
ASCO 2003, abstract 1). Le matériel a été obtenu par cytoponction-
aspiration de la tumeur avant chimiothérapie néoadjuvante chez
3 3 patientes. La chimiothérapie consistait en une séquence de pacli-
taxel hebdomadaire suivie d’une association de type FAC. Les
investigateurs ont comparé la plate-forme Affymetrix GeneChip
(U133A) (Affy) et la plate-forme Millenium cDNA arrays (cDNA)
(sur membrane nylon). La valeur prédictive de la réponse à la chi-
miothérapie du profil génétique a été comparée d’une plate-forme
à l’autre. L’analyse des séquences géniques de chacune des plates-
formes montre déjà que seules 30 % des sondes géniques sont com-
munes aux deux. Un profil de 182 gènes permet de prédire à 91 %
la réponse sur Affy. En utilisant les mêmes gènes (166), le résultat
est seulement de 45 % de prédiction sur Millenium (cDNA). À
l’inverse, un profil de 45 gènes permet de prédire à 91 % la réponse
sur cDNA. Le résultat tombe à 79 % en utilisant ce profil sur Affy
( 4 2 gènes). Entre ces 182 gènes sur Affy et 45 sur cDNA, seuls 17
sont communs, et leur identification n’est pas connue.
En conclusion, la reproductibilité des résultats d’une plate-forme
à l’autre est actuellement médiocre. L’utilisation de la technique
des puces à ADN pour prédire la réponse au traitement nécessite
des améliorations technologiques importantes.
Lors de la discussion, R. Simon, du NCI, a insisté sur l’absence
de validation des résultats actuellement obtenus avec cette tech-
nologie. Les collaborations entre les statisticiens, les biologistes
et les cliniciens pour utiliser ces profils géniques, étant donné leur
complexité, ne permettent pas à l’heure actuelle de répondre à des
questions cliniques pertinentes. Les conditions de validation de
ces études ne sont pas vraiment connues. De nombreux résultats
sont actuellement publiés, mais la difficulté de compréhension des
résultats restreint le nombre de r e v i e w e r s capables d’une véritable
analyse critique. Les risques de biais statistiques possibles en rai-
son du volume de données sont particulièrement importants.
L . Gianni a présenté les résultats d’une étude par RT-PCR mul-
tiple pour prédire la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante
(abstract 501). Il s’agit d’une analyse rétrospective sur des échan-
tillons de biopsies tumorales fixées en paraffine, prélevées avant
une chimiothérapie néoadjuvante pour un cancer du sein locale-
ment avancé. Les patientes recevaient une association d’adriamy-
cine 60 m g / m
2
et de paclitaxel 200 m g / m
2
toutes les 3 s e m a i n e s
pendant 3 cycles suivis de 4 cycles de CMF tous les 28 jours. L’ana-
lyse a pu être pratiquée chez 89 des 93 patientes sélectionnées. Le
taux de réponse histologique complète était de 12,4%. Les 86g è n e s
dont le niveau d’expression est modifié en fonction de la réponse
histologique complète ont été identifiés. On constate que les
tumeurs qui présentent une réponse surexpriment des gènes impli-
qués dans la prolifération cellulaire et la réponse immune et que,
en revanche, l’expression des gènes en rapport avec la réponse aux
estrogènes est sous-exprimée. En conclusion, cette étude retrouve
la notion déjà connue que les patientes ayant une prolifération
tumorale élevée et une tumeur hormonorésistante sont celles qui
répondent le mieux à la chimiothérapie néoadjuvante.
Lors de la discussion, D. Sgroi (Massachusetts General Hospital)
a fait remarquer que la technique de RT-PCR pouvait constituer
un pas en arrière par rapport aux techniques de puces à ADN.
Cette technique est cependant bien plus robuste et reproductible,
et elle permet d’utiliser un matériel fixé en paraffine qui est plus
souvent disponible que des biopsies congelées ou fraîches. En
recherche, les puces à ADN pourraient permettre d’identifier
de nouvelles cibles ou de nouvelles associations de gènes, donc
une signature génétique pronostique ou prédictive, tandis que la
RT-PCR serait un outil plus adapté à la pratique clinique.
Pharmacogénomique
Le polymorphisme génétique peut être également un outil de pré-
diction de la réponse au traitement. L’aromatase est un complexe
enzymatique essentiel, responsable de la synthèse d'estrogènes à
partir d'androgènes par décarboxylation du C(19) et aromatisation
du cycle A du stéroïde, caractéristique des estrogènes. C'est une
enzyme de la superfamille des cytochromes P450 et le produit du
gène CYP19, porté par le chromosome 15q21-2. Des variants de
CYP19 ont été décrits. B. Lloveras et al. (abstract 520) ont étudié
le polymorphisme de ce gène par la technique des Single Nucleo-
tide Polymorphisms (SNPs). Ils ont montré que dans une série
de 69 patientes ménopausées, hormonosensibles, la présence de
variations dans l’extrémité 3’ (UTR) du gène CYP 19 était asso-
ciée à une augmentation de la survie sous traitement par létrozole.
Cellules circulantes
Le suivi prospectif des cellules tumorales circulantes dans le sang
périphérique a été évalué dans le cadre d’un essai multicentrique
par D.F. Hayes (abstract 509). Cent soixante-dix-sept p a t i e n t e s
commençant une nouvelle ligne de traitement pour un cancer du
sein métastatique ont été incluses dans cette étude. La technolo-
gie employée pour la détection des cellules a été détaillée dans le
poster présenté par W.J. Allard et al. (abstract 9552). La persis-
tance d’un nombre de cellules circulantes supérieur à 5, 3 à
4 semaines après le début du traitement, est fortement pronostique
d’une évolution péjorative à très court terme (2 mois de survie sans
progression contre 7). En analyse multivariée, ce paramètre était
indépendant et le plus significatif sur la survie sans progression.
CHIRURGIE
L'étude ALMANAC, essai randomisé britannique, a comparé le
curage ganglionnaire au ganglion sentinelle (Mansel RE et al.
abstract 506). Cette étude portant sur 1 0 3 1 p a t i e n t e s a démontré
les avantages nets du ganglion sentinelle en termes de morbidité,
complications infectieuses, durée d'hospitalisation, qualité de
récupération, risque de lymphœdème, rapidité de reprise d'une
activité professionnelle.
TRAITEMENT NÉOADJUVANT
Chimiothérapie néoadjuvante
Une étude randomisée du MD Anderson avait pour but principal
d’évaluer si l’adjonction de trastuzumab hebdomadaire pouvait
augmenter le taux de réponse histologique complète après une

chimiothérapie néoadjuvante dans des cancers du sein opérables
(Buzdar AU et al., abstract 520). Les patientes recevaient soit
4cycles de paclitaxel (225 mg/m
2
en perfusion de 24 h) toutes
les trois semaines suivis de 4 cycles de FEC 75, soit le même
schéma séquentiel associé à du trastuzumab hebdomadaire
jusqu’à la chirurgie. Cette étude devait inclure 164 patientes dont
la tumeur était HER2+ (déterminé par immunohistochimie ou par
FISH), afin de rechercher une éventuelle augmentation de 20 %
du taux de réponse histologique complète (passer de 21 % à 41 %
de taux de réponse). Le comité de surveillance de l’essai a décidé
d’interrompre l’étude prématurément en raison de la forte supé-
riorité du bras P puis FEC + H sur le bras sans trastuzumab. Le
taux de réponse histologique complète était de 65 % dans le bras
avec trastuzumab contre 26 % dans le bras chimiothérapie seule.
L’essai était considéré comme positif, même avec ce faible
nombre de patientes, en raison de la différence très significative
de taux de réponse. Le bras avec trastuzumab présentait plus de
neutropénies de grade 4 (21/ 23 contre 11/19; p = 0,03) (tableau II).
La tolérance cardiaque de la combinaison d’épirubicine et de tras-
tuzumab a été bonne, sans aucune insuffisance cardiaque conges-
tive clinique. Une diminution de plus de 10 % de la fraction d’éjec-
tion ventriculaire gauche a été observée dans 5 cas sous FEC seul
et dans 7 cas sous paclitaxel ou FEC avec trastuzumab. Lors du suivi
à distance, la fonction cardiaque s’était améliorée dans 2 cas dans
le bras chimiothérapie (CT) et dans 3 cas dans le bras CT + H.
TRAITEMENT ADJUVANT
Chimiothérapie adjuvante
L’étude AGO est un essai multicentrique randomisé de chimio-
thérapie adjuvante comparant une chimiothérapie dose-dense
intensifiée séquentielle à une chimiothérapie conventionnelle
(Möbus VJ et al. abstract 513). Mille deux cent quatre-vingt-
quatre patientes, ayant plus de 4 ganglions axillaires envahis, ont
été incluses. Le bras expérimental comprenait 3 cycles d’épiru-
bicine 150 mg/m
2
toutes les 2 semaines sous couvert de G-CSF,
puis 3 cycles de 225 mg/m
2
de paclitaxel toutes les 2 semaines,
et enfin 3 cycles de cyclophosphamide 2500 mg/m
2
toutes les
2semaines (ETC). Le bras de référence comportait 4 cycles de
EC (90 mg/m
2
d épirubicine-600 m g / m
2
de cyclophosphamide)
toutes les 3 semaines suivis de 4 cycles de paclitaxel 175 m g / m
2
toutes les 3 semaines (EC puis T). Une deuxième randomisation
avait lieu dans le bras intensifié entre érythropoïétine alpha ou
non. Les patientes recevaient du tamoxifène si indiqué, et la
radiothérapie était effectuée à la fin de la chimiothérapie ou
entre les deux séquences EC et T dans le bras conventionnel
(figure 1).
Les deux bras étaient bien équilibrés, le nombre médian de gan-
glions envahis était de 8. Le suivi médian était de 28 mois. Le
bras dose-dense (ETC) montrait une supériorité en survie sans
récidive (94 rechutes contre 124 ; p =0,0009). Cette différence
était également présente chez les patientes avec plus de 10 gan-
glions envahis (p = 0, 00031). La survie globale était aussi aug-
mentée dans le bras ETC (43 décès contre 60 ; p =0,03). Le trai-
tement par érythropoïétine alpha accroissait significativement la
tolérance en termes d’anémie (p <0,001) et diminuait le nombre
de patientes transfusées (28 contre 12 %, p =0,015). Ce traite-
ment ne modifiait pas la survie sans récidive.
Le traitement expérimental a été ensuite discuté par A.C. Wolf
(Johns Hopkins). La question est de savoir ce qui est réellement
efficace dans ce schéma. En effet, plusieurs études ont montré
l’absence de bénéfice de l’augmentation des doses (intensification)
d’anthracyclines (CALGB 9344), de paclitaxel (CALGB 9 3 4 2 )
ou de cyclophosphamide (NSABP B22). L’essai de dose-dense
CALGB 9741, publié par M.L. Citron en 2003 (Citron ML et al.
2 0 0 3 ) , montrait un avantage du traitement dose-dense par rapport
à un traitement conventionnel. Cet essai teste plus l’hypothèse de
la dose-densité que celle de la dose-intensification. Il faut noter
que le suivi médian de l’essai de l’AGO est relativement court, et
la question de la toxicité à long terme de l’intensification de la
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Paclitaxel Paclitaxel puis FEC p
puis FEC + trastuzumab (H)
n 19 23
RC clinique 47 % 87 % 0,007
RC histologique 26 % 65 % 0,013
Tableau II.
Figure 1.
Figure 2.

Hormonothérapie
P. Goss a présenté l’actualisation de l’essai MA17. Cette étude
randomisée en double aveugle comparait, chez 5 187 patientes
ménopausées ayant reçu du tamoxifène pendant 5 ans en adju-
vant, la poursuite d’un traitement par le létrozole, un inhibiteur
de l’aromatase, pendant 5 ans ou un traitement par placebo. Cette
étude avait été interrompue après seulement 2,4 ans de suivi
médian en raison d’une nette supériorité du bras létrozole sur la
survie sans récidive.
Avec un peu plus de recul (30 mois), l’avantage en survie sans
récidive se confirme avec 132 patientes ayant récidivé dans le bras
placebo contre 75 dans le bras létrozole, soit une réduction de
43 % du risque (p =0,00003). Mais, surtout, l’analyse en sous-
groupe chez les patientes ayant un envahissement ganglionnaire
(N+), qui représentent environ 46 % de la population étudiée,
montre un avantage en survie globale du létrozole, avec une
réduction de 39 % de la mortalité (p =0,035). Sur l’ensemble de
la population étudiée (N- et N+), la réduction de mortalité était
de 18 %, non significative.
Enfin, le nombre de nouveaux cas d’ostéoporose diagnostiqués
était supérieur dans le bras létrozole (6,9 % contre 5,5 % )
mais le taux de fractures cliniques n’était pas significativement
d i f f é r e n t .
Diphosphonates
L’essai finlandais qui comparait chez des patientes ayant une
atteinte ganglionnaire un traitement par clodronate pendant 3 a n s
contre contrôle, a été présenté avec un recul de 10 ans ( S a a r t o T
et al., 2001 ; abstract 527). Il s’agissait d’un essai avec un faible
effectif, mais qui montrait une diminution de la survie sans réci-
dive dans le bras traité. Cela se confirme à 10 ans (45 % versus
5 8 % ; p = 0,01 à 10 ans). En revanche, la survie globale n’est pas
différente (p = 0,13). On constate surtout une réduction de la sur-
vie sans récidive dans le groupe des patientes dont les récepteurs
aux estrogènes sont négatifs (RE-). Lors de la discussion, les limites
de cette étude ont été soulignées, avec un déséquilibre entre les deux
bras concernant les récepteurs hormonaux (p = 0,03).
L’actualisation de l’essai de clodronate adjuvant a été présentée
par T. Powles (abstract 528). Le suivi confirme une réduction du
chimiothérapie reste posée (risque leucémogène ?) (figure 2).
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Tableau III.
Anastrozole Anastrozole Letrozole Exemestane
(Nabholtz) (Bonneterre) (Mouridsen) (Paridaens)
Nombre 170 vs 182 340 vs 328 453 vs 454 182 vs 189
de patientes
Réponse 21 vs 17 33 vs 33 30 vs 20* 46 vs 31*
objective (%)
Bénéfice 59 vs 46* 56 vs 56 49 vs 38* 66 vs 49*
clinique (%)
Survie sans
progression 11 vs 6* 8 vs 8 9,4 vs 6* 10 vs 6*
(mois)
RE inconnu (%) 11 vs 11 56 vs 54 34 vs 33 15 vs 11
* Significatif

risque de métastase osseuse de 31 % dans le bras avec clodro-
nate (p =0,043 à 5 ans) et, surtout, une réduction du risque de
mortalité de 23 % dans le bras avec clodronate (p = 0,048 à
10 ans). La tolérance était bonne, sans effet indésirable signifi-
catif par rapport au bras placebo.
L’actualisation de l’essai adjuvant de clodronate chez les patientes
ayant des micrométastases médullaires publié initialement par
I. Diel (Diel et al., 1998), a été présenté par A. Jaschke et al.
(abstract 529). Avec un suivi de plus de 8 ans, les résultats en
termes de survie globale se confirment en faveur du bras traité
par clodronate pendant 2 ans (p = 0,049).
À noter également, une présentation par I.A. Olivotto (abstract
522) qui validait le logiciel de prédiction du bénéfice du traite-
ment adjuvant en fonction des caractéristiques cliniques et bio-
logiques standard avec une marge d’erreur de moins de 2 %.
(www.adjuvantonline.com).
STADE MÉTASTATIQUE
Hormonothérapie
Les résultats de l’étude de phase II randomisée du groupe au sein
de l’EORTC comparant l’exemestane au tamoxifène en première
ligne de cancer du sein métastatique chez la femme ménopausée,
publiés en 2003 (Paridaens R et al., 2003), montraient un avan-
tage en faveur de l’exemestane. Une étude de phase III a
prolongé cette première étude (Paridaens R, abstract 515).
Trois cent quatre-vingt-deux patientes ménopausées ont été
incluses. Les critères d’inclusion étaient une maladie mesurable,
avec une tumeur hormonosensible : récepteurs aux estrogènes
(RE) positifs et/ou à la progestérone (PR) positifs. Si les récep-
teurs hormonaux étaient inconnus, un intervalle libre de plus de
2 ans avant récidive était requis. Les patientes ne devaient pas
avoir reçu d’hormonothérapie pour leur maladie métastatique,
mais pouvaient avoir reçu une ligne de chimiothérapie. Les deux
groupes de randomisation étaient bien équilibrés. La survie sans
progression était initialement, lors de la soumission de l’abstract,
significativement supérieure dans le bras exemestane. Avec plus
de recul, le test du log-rank est négatif (p =0,12), mais le test de
Wilcoxon, qui porte sur la partie proximale de la courbe, reste
positif (p =0,04). Le taux de réponse objective était de 46 %,
contre 31 % dans le bras de référence. Cette différence était
très significative (p =0,005). Le bénéfice clinique (réponse et
stabilisation  6mois) ) était également supérieur dans le bras
exemestane. La survie globale était comparable dans les deux
groupes (p =0,8). La tolérance était bonne dans les deux bras,
avec plus d’arthralgies et de myalgies dans le bras exemestane
(18 % contre 12 %), et plus de bouffées de chaleur, de sueurs et
de pertes vaginales dans le bras tamoxifène.
Cet essai montre un bénéfice clinique en première ligne méta-
statique de l’exemestane comparable à ce qui est observé avec
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Gemcitabine Paclitaxel
Nombre de patientes 267 262
Médiane de survie 18,5 mois 15,8 mois
Survie à 12 mois 70,7 % 60,9 %
Tableau IV.
Total P/1 sem. P/3 sem. p
Nombre de patientes 350 385
Réponse tumorale 40 % 28 % 0,017
Temps jusqu’à progression 9 mois 5 mois 0,0008
Survie globale 24 mois 16 mois 0,17
Patientes HER2 - P + trastuzumab P p
Nombre de patientes 113 115
Réponse tumorale 35 % 29 % 0,34
Temps jusqu’à progression 6 mois 5 mois 0,09
Survie globale 22 mois 20 mois 0,67
Tableau V.
TPC TP p
Nombre de patientes 93 95
Réponse objective 52 % 37 % 0,03
Temps sans progression 11 mois 7 mois 0,02
Survie globale 36 mois 32 mois 0,29
Tableau VI.