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La Lettre du Neurologue - n° 1 - vol. IV - février 2000 63
CONGRÈS
e congrès Ectrims/Actrims a réuni à Bâle en sep-
tembre, environ 2 000 participants, européens et amé-
ricains, cliniciens et chercheurs. Ce congrès n’a pas
été celui des grandes nouveautés thérapeutiques. En revanche, il
a souligné l’importance croissante de la recherche en neurobio-
logie et en neuropathologie. Il a aussi montré l’extrême dyna-
misme de l’imagerie, avec le développement de nouvelles tech-
niques permettant d’aborder certains aspects de la physiopatho-
logie de la maladie.
LES TRAITEMENTS DANS LA SCLÉROSE EN PLAQUES
Emmanuelle Waubant
Les traitements des poussées aiguës de la SEP
• Intérêt des plasmaphérèses en cas de poussée sévère résis-
tante aux bolus de stéroïdes (Weinshenker et coll., États-Unis)
Une étude randomisée en double aveugle a étudié l’efficacité d’un
traitement plasmaphérèse versus placebo, en cross-over, chez 22
patients ayant présenté une poussée sévère de leur maladie (SEP
ou autre maladie démyélinisante inflammatoire idiopathique).
L’administration du traitement a été faite, dans un délai de trois
semaines à trois mois, pour des poussées sévères non améliorées
par un traitement corticoïde à fortes doses. Sept séances de plas-
maphérèse ou de pseudo-échanges étaient effectuées au rythme
d’une séance un jour sur deux. Cinq des 6 patients qui s’étaient
améliorés avaient eu un traitement par plasmaphérèses.
Conclusion : les plasmaphérèses pourraient permettre d’obtenir
une amélioration clinique des signes liés à une poussée sévère
réfractaire aux stéroïdes. Ce résultat mérite d’être confirmé.
• Immunoglobulines intraveineuses pour la prévention des
poussées après l’accouchement (Karageorgiou et coll., Grèce)
La grossesse et l’allaitement maternel sont des critères d’arrêt
des traitements disponibles qui modifient le cours évolutif de la
SEP. Or les trois mois qui suivent l’accouchement constituent
une période à risque de nouvelles poussées. Un groupe grec a
donc eu l’idée d’étudier en ouvert, de façon préliminaire, l’effi-
cacité d’un traitement par immunoglobulines intraveineuses
(IVIG), qui ne sont pas contre-indiquées pendant la grossesse
ou l’allaitement, chez dix femmes présentant une SEP à forme
rémittente. Sept injections d’IVIG 0,4 mg/kg/jour ont été admi-
nistrées : la première injection pendant le neuvième mois de
grossesse, la deuxième injection 5 jours après l’accouchement,
puis tous les mois pendant 5 mois. Le nombre de poussées chez
les femmes traitées a été comparé à celui de 18 femmes présen-
tant une SEP rémittente qui avaient accouché mais n’avaient pas
reçu d’IVIG. Dix des 18 femmes non traitées avaient présenté
une poussée dans les 6 mois suivant leur accouchement. Une
femme sur les 10 traitées par IVIG a présenté une poussée. Cet
abord thérapeutique pourrait permettre aux femmes qui ont une
SEP active de bénéficier d’un traitement préventif des poussées
pendant l’allaitement. Cependant, ces résultats nécessitent
d’être confirmés par une étude prospective plus large.
Les traitements qui modifient le cours évolutif de la SEP
• Traitements disponibles
– Les interférons ß (IFNß) et leurs effets sur l’IRM
L’IFNß-1b ne modifie pas le taux de transformation des nouvelles
lésions actives (réhaussées après injection de produit de contraste)
en lésions hypointenses en T1 (probablement liées à des lésions
axonales) (Brex et coll., Royaume-Uni). L’IFNß-1a à 30 mcg i.m.
une fois par semaine permettrait une amélioration plus rapide de
certains paramètres IRM expérimentaux comme le ratio de trans-
fert d’aimantation au sein des lésions (Kita et coll., États-Unis).
– Acétate de glatiramère et l’effet IRM (Comi et coll., Italie)
L’étude de phase III (119 patients sous copolymer et 120 sous
placebo) a permis de montrer que le traitement par acétate de
glatiramère prévient la survenue de 29 % des nouvelles lésions
en IRM, 9 mois après le début du traitement (p = 0,003).
– Mitoxantrone dans les formes rémittentes ou secondairement
progressives de SEP (Hartung et coll., Allemagne) : résultats
après trois ans de suivi
Cent quatre-vingt-quatorze patients présentant des formes
actives de la maladie ont été randomisés au traitement par
mitoxantrone 12 mg/m2ou 5 mg/m2,ou placebo, administré en
i.v. une fois tous les 3 mois, pendant 2 ans. La mitoxantrone à
la dose de 12 mg/m2ralentit significativement la progression de
la maladie (mesurée sur l’EDSS et l’index ambulatoire). Huit
pour cent des patients du groupe placebo versus 22 % dans le
groupe traité par mitoxantrone 12mg/m2ont présenté une aggra-
vation confirmée sur l’EDSS en cours d’étude (p = 0,036). Le
nombre moyen des poussées traitées est aussi significativement
Compte rendu de l’Ectrims/Actrims
●Coordination : C. Lubetzki*
L
* Fédération de neurologie, hôpital de la Salpêtrière, Paris.

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diminué dans le groupe traité par mitoxantrone 12mg/m2(0,4)
par rapport au groupe placebo (1,2) (p = 0,0002), de même que
le délai séparant l’inclusion de la première poussée. Ces effets
positifs se confirment un an après l’arrêt du traitement. Les
effets secondaires liés à l’utilisation de la mitoxantrone sont
nausées, alopécie, infection urinaire, dysménorrhée. Ils sont la
plupart du temps réversibles. Aucune toxicité cardiaque sérieu-
se n’a été détectée en cours d’étude. Ces résultats permettront
peut-être l’enregistrement du produit comme traitement des
formes actives de SEP.
– Associations thérapeutiques
Dans une étude ouverte portant sur 161 patients présentant une
SEP rémittente, l’effet de l’IFNß-1b associé à la méthylpredni-
solone (1 g/mois) n’est pas supérieur à l’ IFNß-1b seul, si l’on
en juge par le nombre de poussées à un an. Cette association est
en revanche corrélée, comme on pouvait s’y attendre, à une
réduction des effets secondaires à type de céphalées et de
fatigue (Pozzilli et coll., Italie).
• Traitements prometteurs en cours d’évaluation
– Altered Peptide Ligand (APL) (Kappos et coll., Suisse ;
Martin et coll., États-Unis)
Le mode d’action de ces APL est d’interférer avec des groupes
peptidiques de la protéine basique de la myéline. Certains APL
sont responsables d’une activation totale ou partielle du TCR,
d’autres sont inhibiteurs. Un de ces APL, le MSP771, a fait l’ob-
jet d’une évaluation dans un essai de phase II en double aveugle
chez des patients présentant une SEP avec poussées. Cent qua-
rante-quatre patients devaient être randomisés en quatre groupes
de traitement administré une fois par semaine en sous-cutané
pendant 4 mois : soit 5, 20 ou 50 mg de MSP771, soit placebo.
Le critère d’évaluation principal était le nombre de nouvelles
lésions prenant le contraste en IRM. L’étude a été arrêtée avant
que tous les patients aient fini la phase de traitement en raison
d’effets secondaires possiblement liés au traitement (13 réac-
tions d’hypersensibilité le plus souvent cutanée, mais aussi par-
fois à type de difficultés respiratoires). Au moment de l’arrêt de
l’étude, 57 patients avaient terminé les 4 mois de traitement.
L’analyse de l’étude est en cours.
– Greffe de moelle (Comi et coll., Italie)
Un effort européen de collection des données du suivi post-greffe
de moelle chez des patients présentant une SEP sévère est en
cours. Jusqu’à octobre 1998, 42 patients ont eu une greffe de
moelle. Quatre décès ont été rapportés, liés au traitement.
L’évaluation de la morbidité/mortalité d’un tel traitement est
toujours en cours.
Les traitements symptomatiques
La pémoline et l’amantadine sont utilisées dans le traitement de
la fatigue chronique des patients présentant une SEP depuis de
nombreuses années. Une étude en Pet-scan montre que ces deux
médicaments améliorent les anomalies habituellement détectées
chez ces patients sans traitement (Roelcke et coll., Suisse).
IMAGERIE PAR RÉSONANCE MAGNÉTIQUE DANS LA SEP
Ayman Tourbah
De nouvelles applications de la résonance magnétique se déve-
loppent et de nouveaux sigles font leur apparition. L’accent a été
mis sur leur intérêt dans la compréhension de la physiopatholo-
gie de la sclérose en plaques.
Le transfert d’aimantation
Les études de l’équipe de Filippi (Italie) montrent qu’il existe au
début de la SEP des phénomènes de destruction et de réparation
tissulaire. Les lésions de SEP ont un ratio de transfert d’aiman-
tation (RTA) variable chez le même patient, entre les patients, et
au cours du temps. Les ratio les plus bas correspondent à des
mécanismes de démyélinisation. Dans de nombreuses lésions,
le RTA peut réaugmenter pour atteindre des valeurs normales
après plusieurs mois. Il existe aussi des anomalies du RTA dans
la substance blanche en apparence normale en IRM, essentielle-
ment dans les formes progressives. Combinant cette technique à
la technique de diffusion, les mêmes auteurs montrent par l’in-
termédiaire des histogrammes, une corrélation entre le coeffi-
cient apparent de diffusion (CAD) et la charge lésionnelle d’une
part, et le RTA et la charge d’autre part. En revanche, CAD et
RTA ne sont pas corrélés, ce qui montre que les anomalies tis-
sulaires détectées par les RTA ne s’accompagnent pas d’une
augmentation de la diffusion de l’eau en dehors des lésions.
L’imagerie de diffusion
Le groupe de Sicotte (États-Unis) a appliqué l’imagerie en ten-
seur diffusion (ITD) à l’étude de la SEP et montré que l’aniso-
tropie fractionnelle (AF) pouvait diminuer dans les régions qui
sont et qui vont devenir actives (c’est-à-dire dont le signal est
réhaussé après injection de gadolinium), et réaugmenter lors de
l’arrêt de l’activité. Cette technique permet de quantifier l’inté-
grité axonale et de suivre l’efficacité des nouvelles thérapeu-
tiques. Brassat (Royaume-Uni) et Gass (Allemagne) ont rapporté
des modifications du CAD en fonction du temps. Ainsi, le CAD
serait élevé avant l’apparition des lésions, diminuerait lorsque
ces lésions sont fraîchement actives, puis réaugmenterait pro-
gressivement.
Spectroscopie par résonance magnétique (SRM)
Particulièrement développée par l’équipe d’Arnold (Canada),
la SRM permet une analyse biochimique in vivo. Les lésions
myéliniques peuvent être surveillées par les pics de choline et
des lipides. Les anomalies peuvent apparaître avant la visuali-
sation des lésions en IRM, et persister pendant plus d’un an.
Les lésions neuronales peuvent être détectées et surveillées par
le pic de N-acétyl-aspartate (NAA). Ce dernier pic est très
diminué dans les lésions et sa réversibilité seulement partielle,
indiquant que la destruction axonale commence très tôt au
cours de la SEP. Une diminution importante du NAA est obser-
vée dans les lésions chroniques, et dans la substance blanche en

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apparence normale en IRM, même lorsque le handicap, mesu-
ré par l’EDSS, est faible. La diminution du NAA dans la sub-
stance blanche en apparence normale en IRM a été confirmée
par une étude à très haut champ (4 tesla) par Karlik (Canada).
IRM fonctionnelle (IRMf)
Les études pratiquées en IRMf montrent que ces lésions axo-
nales précoces sont partiellement masquées par le recrute-
ment de circuits neuronaux compensatoires. Berry (France)
confirme que les schémas de réorganisation corticale motrice
sont différents d’un patient à l’autre. Ainsi, il existerait, au
cours de l’évolution de la maladie, une modulation perma-
nente nécessaire à la compensation de l’instabilité fonction-
nelle. Reddy (Canada) montre dans une affiche que le déficit
moteur s’accompagne d’une activation du cortex moteur ipsi-
latéral, et que cette activation disparaît après six mois. Les
capacités compensatoires des voies visuelles ont été suggé-
rées par l’étude de Gass (Allemagne) dans un cas d’hémia-
nopsie latérale homonyme.
Divers
– Une étude des formes progressives d’emblée en IRM (étude
multicentrique présentée par Stevenson, Royaume-Uni) montre
que la surveillance de l’aggravation clinique des patients atteints
de cette forme de SEP est difficile, alors que l’IRM permet de
détecter une augmentation de la charge lésionnelle et de l’atro-
phie cérébrale et médullaire, en plus de la présence d’anomalies
significatives du RTA.
– La mesure de l’atrophie cérébrale par la fraction parenchyma-
teuse totale a été présentée par Fisher (États-Unis). Ainsi, l’atro-
phie est précoce dans la SEP, et cette mesure semble reproduc-
tible dans les études longitudinales. L’étude longitudinale de
Pelletier (France) montre, sur six ans d’évolution, une progres-
sion de l’atrophie calleuse et une corrélation significative per-
sistante avec le handicap clinique. Les relations entre l’atrophie
calleuse et la charge lésionnelle restent à démontrer. L’atrophie
de la région médiane du corps calleux semble mieux corrélée
aux troubles cognitifs (Borras, Espagne).
– L’étude de Madestra (Italie) montre une atteinte médullaire
chez 65 % des patients atteints d’une forme rémittente de SEP,
et dans tous les cas de formes progressives, touchant essentiel-
lement la moelle cervicale. Dans 13 % des cas, l’atteinte médul-
laire est plus importante que l’atteinte cérébrale. L’étude de
Breteau (France) montre que les SEP révélées par une myélo-
pathie aigüe n’ont pas un mauvais pronostic à court terme (6-
69 mois).
LA NEUROBIOLOGIE DANS LA SEP
Bruno Stankoff
Les communications scientifiques ont principalement abordé
trois thèmes : la souffrance axonale, les interactions neuro-
immunologiques et la remyélinisation.
La souffrance axonale
L’existence d’une souffrance axonale au sein des lésions de scléro-
se en plaques est actuellement bien établie : plusieurs communica-
tions ont cependant apporté des données complémentaires quant à
son intensité, la précocité de sa survenue et à sa physiopathologie.
B. Trapp (États-Unis) a de nouveau présenté son étude rapportant
l’existence de nombreuses lésions de transection axonale au sein
des plaques : ces images de transections sont d’autant plus nom-
breuses qu’il existe une inflammation microgliale, et peuvent sur-
venir précocement dans des lésions actives, lors de formes rémit-
tentes pures. Cette transection axonale évoluerait secondairement
vers une dégénérescence neuronale irréversible responsable d’un
handicap clinique persistant. La dégénérescence neuronale évo-
lue donc dès les stades initiaux de la maladie, mais ne serait res-
ponsable d’un handicap clinique progressif qu’à partir d’un seuil
de perte neuronale, qui, par analogie avec la sclérose latérale
amyotrophique, serait d’environ 50 %. Cette perte neuronale peut
être mesurée in vivo par spectroscopie IRM : il existe en effet une
corrélation entre la chute du pic de NAA, mesurée en postmortem
sur des sections de moelle épinière, et la réduction du nombre des
axones sur des sections adjacentes. Le mécanisme d’apparition de
cette souffrance axonale pourrait être plurifactoriel : il ferait inter-
venir la réaction inflammatoire, particulièrement aux stades ini-
tiaux de la maladie, mais aussi une dégénérescence wallérienne à
distance des axones démyélinisés. B. Trapp a ainsi rapporté l’étu-
de post-mortem d’un patient âgé de 43 ans, présentant une forme
rémittente pure de SEP datant de moins de un an. Dans la sub-
stance blanche d’apparence normale de ce patient, il existait une
réduction du pic de NAA, ainsi qu’une perte axonale en l’absen-
ce de démyélinisation identifiable : certaines gaines de myéline
apparaissaient même “vidées” de leur axone, qui n’était plus
visualisé par l’anticorps anti-neurofilament. Cependant ces
images, qui suggèrent effectivement l’existence d’une dégénéres-
cence wallériennne dans des régions normalement myélinisées,
sont à interpréter avec précaution, aucune étude ultrastrucurale
n’ayant été effectuée pour démontrer formellement la disparition
de l’axone au sein de ces gaines de myéline. L’importance d’une
telle dégénérescence wallérienne a cependant été suggérée par
d’autres auteurs ( Brück et coll., Allemagne ; Bergers et coll.,
Pays-Bas ; Evangelou et coll., Angleterre).
Interactions neuro-immunologiques
L’implication du système immunitaire dans la genèse des lésions
inflammatoires de SEP est bien connue, mais les acteurs cellu-
laires et moléculaires mis en œuvre dans cette réaction immuno-
logique restent sujets à controverse. Au sein d’un cerveau normal,
il existe un passage de lymphocytes T, mais ceux-ci ne sont pas
activés car il n’y a pas d’expression de molécules du complexe
HLA. Au cours de la réaction inflammatoire, ces molécules HLA
peuvent être exprimées. Dans ces conditions, les neurones surex-
priment aussi la molécule Fas, et deviennent ainsi sensibles à l’in-
teraction avec le ligand de Fas, Fas-L, qui induit l’apoptose neu-
ronale. L’induction de HLA I neuronale et de HLA II microglia-
le est potentialisée par le blocage de l’activité électrique des neu-

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rones par une toxine spécifique, la tétrodotoxine (TTX). Ces don-
nées suggèrent l’implication de facteurs neuronaux, dépendant en
partie de leur activité électrique et dont certains pourraient être les
neurotrophines, dans la genèse de lésions inflammatoires et/ou
dysimmunitaires du système nerveux central. Elles permettent,
confrontées à d’autres données, d’envisager la complexité des
conséquences du bloc de conduction survenant sur un axone
démyélinisé : ce silence électrique pourrait ainsi à la fois être
“pro-inflammatoire”, inhibiteur de la remyélinisation mais aussi
neuroprotecteur (Samtami et coll., Royaume-Uni).
Les mécanismes immunologiques à l’origine de l’apparition et/ou
de la progression des lésions ont par ailleurs été abordés par
Lassman (Autriche) : à partir de l’examen de 83 pièces anatomo-
pathologiques, issues soit de cerveaux postmortem soit de matériel
biopsique (396 lésions au total), l’auteur a identifié quatre sous-
types anatomopathologiques de lésions, évoquant chacun un
mécanisme différent à l’origine de la démyélinisation. Le type I est
caractérisé par l’existence d’une infiltration lymphocytaire T et
microgliale rappelant les lésions observées dans le modèle clas-
sique de l’encéphalite allergique expérimentale. Au sein de ces
lésions, il existe une épargne relative des oligodendrocytes et une
remyélinisation spontanée efficace. Dans le type II, l’infiltration
lymphocytaire T et microgliale coexiste avec un dépôt d’anticorps
et de complément évoquant une destruction myélinique médiée
par les anticorps et le complément (type ADCC). Il existe au sein
de ce type de lésions, une remyélinisation significative bien que la
survie des oligodendrocytes soit moins importante que dans le
type I. Ces lésions ont une distribution périveinulaire préférentiel-
le et rappellent celles observées dans le modèle de l’encéphalite
allergique expérimentale induite par le peptide MOG.
Alors que ces deux types de lésions évoquent principalement un
mécanisme auto-immun, les deux autres sous-types se caracté-
risent par une atteinte primitivement oligodendrocytaire de type
dystrophique. Dans le type III, cette dystrophie est caractérisée
par une modification de l’expression de certaines protéines oli-
godendrocytaires (diminution de la MAG et augmentation de la
MOG), évoquant un mécanisme de démyélinisation décrit sous
le terme “dying back”, où l’atteinte survient initialement à la
jonction myéline-axone. Une infiltration microgliale abondante
coexiste dans ces lésions. Dans le type IV, prédomine l’atteinte
oligodendrocytaire. Ces deux derniers types de lésions évo-
quent, quant à eux, plutôt un mécanisme de démyélinisation
viro-induit, comme c’est le cas dans le modèle de l’encéphalite
liée au virus de Theiler. La remyélinisation spontanée dans ces
cas est inopérante. Chacun de ces types de lésions est retrouvé
de façon prédominante dans des formes évolutives différentes
de la maladie : le type II, de loin le plus fréquent, est retrouvé
dans les formes rémittentes pures ou secondairement progres-
sives, et, chez un patient donné, il ne coexiste généralement pas
avec les autres types de lésions. Le type IV se rencontre princi-
palement chez les patients présentant une forme primitivement
progressive de SEP et chez ceux présentant une forme aiguë
monophasique de type sclérose concentrique de Balo.
Réparation et remyélinisation
L’une des perspectives thérapeutiques actuellement en dévelop-
pement dans la sclérose en plaques consiste à favoriser la répa-
ration des lésions : deux grands types d’approche sont envisagés
dans cette optique : la transplantation de cellules myélinisantes,
et la stimulation des capacités endogènes de remyélinisation.
Duncan et coll. (États-Unis) ont présenté les résultats d’une
étude de greffes de cellules myélinisantes obtenues à partir de
cellules souches embryonnaires : de telles cellules peuvent être
induites in vitro vers le lignage oligodendrocytaire après traite-
ment par le FGF et le PDGF. Une fois greffées dans la moelle
épinière de rats dysmyéliniques, ces cellules peuvent se trans-
former en oligodendrocytes myélinisants et en astrocytes. La
myéline ainsi formée est fonctionnelle et persiste à long terme
au sein de l’organisme receveur. Transplantées par voie intracé-
rébro-ventriculaire chez l’embryon, elles possèdent de grandes
capacités migratoires et peuvent aboutir à une myélinisation
significative dans des régions aussi variées que le corps calleux,
le nerf optique, le cervelet et l’hippocampe. Ben-Hur et coll.
(Israël) ont analysé les capacités migratoires de cellules gliales
immatures greffées par voie intraventriculaire chez le rat adul-
te : lorsque le rat est indemne de toute affection, ces cellules ne
traversent pas les parois ventriculaires et restent au sein du liqui-
de céphalorachidien. En revanche chez le rat présentant une
encéphalite allergique expérimentale, ces cellules peuvent
migrer au sein de la substance blanche, et la greffe permet alors
d’obtenir une amélioration clinique de l’EAE.
L’existence de capacité de remyélinisation spontanée au sein
des lésions de SEP permet d’envisager des stratégies théra-
peutiques visant à stimuler cette réparation endogène.
Plusieurs auteurs ont rapporté l’existence de progéniteurs
oligodendrocytaires au sein du cerveau adulte normal et
pathologique (Dawson et coll. ; Reynolds et coll., Grande-
Bretagne). Ces progéniteurs d’oligodendrocytes persistent au
sein des lésions chroniques de SEP mais semblent demeurer
quiescents et ne pas être à l’origine d’une remyélinisation.
De même, les oligodendrocytes différenciés, initialement
épargnés par le processus pathologique, ne participent vrai-
semblablement pas au processus de remyélinisation, et dis-
paraissent secondairement, au fur et à mesure de la progres-
sion vers la chronicité (Wolsjwick, Hollande). Il existe donc
bien, au sein des lésions, des oligodendrocytes immatures
candidats à la remyélinisation, mais il reste à mieux com-
prendre comment stimuler leurs capacités de prolifération,
de migration et de myélinogenèse. Plusieurs agents, par
ailleurs connus pour leurs propriétés neurotrophes, peuvent
stimuler in vitro les capacités de myélinogenèse : les ligands
des récepteurs sigma, et certains peptides apparentés au
CNTF (Stankoff et coll., France). Enfin, l’administration
d’IGF-1 à des animaux présentant une EAE, permet d’amé-
liorer le déficit clinique, de réduire la démyélinisation et
pourrait aussi être bénéfique sur le processus de remyélinisa-
tion (Webster, États-Unis). ■