> sciences

4La Lettre du Cancérologue - Suppl. Les Actualités au vol. XIV - n° 4 - novembre 2005
> Cancer Research
> Clinical Cancer Research
> Journal of the National
Cancer Institute
> Nature Medicine
> Oncogene
> Science
ACTUALITÉS
oncosciences
oncosciences
>
ACTUALITÉS
oncosciences
oncosciences
Coordonné par S. Faivre (hôpital Beaujon, Clichy)
et C. Tournigand (hôpital Saint-Antoine, Paris)
L
es agents alkylants tels que le
témozolomide ont permis d’obtenir
des résultats encourageants dans le
traitement des mélanomes et des glio-
blastomes pour lesquels il n’existait pas
de chimiothérapie efficace. Le témozo-
lomide agit en méthylant les bases de
l’ADN sur les positions N7et O6de la
guanine et N3de l’adénine. Plusieurs
études ont montré que son efficacité
clinique est limitée par l’existence
de mécanismes de résistance attribués
en partie aux systèmes de réparation
de l’ADN. Le plus connu d’entre eux
fait intervenir la méthylguanine ADN
méthyl transférase, ou MGMT, qui
répare spécifiquement les lésions d’O6
-méthylguanine, dont on pensait qu’elle
était le produit majeur de l’action du
témozolomide. Or, d’autres études ont
permis de mettre en évidence que plus
de 80 % des lésions induites par le
témozolomide étaient prises en charge
par le système de réparation par exci-
sion de base ou BER. Ce système implique,
en premier lieu, l’action de la 3-alky-
ladénine DMA glycosylase (AAG), une
alkyladénine ADN glycosylase qui per-
met d’éliminer la base endommagée.
Le site abasique qui en résulte est à
l’origine d’une interruption du brin de
l’ADN, laissant un groupement 5’-désoxy-
ribose phosphate dont l’élimination est
spécifiquement prise en charge par l’ac-
tivité de l’ADN polymérase βqui rem-
place le nucléotide manquant.
Dans cet article, l’équipe de R. Sobol
(Pittsburgh) montre que des lignées
isogéniques de fibroblastes embryon-
naires de souris invalidées pour l’ADN
polymérase βsont hypersensibles au
témozolomide par rapport aux lignées
Rôle du système
de réparation par excision
de base (BER) dans la résistance
au témozolomide
>
contrôles, et que ce phénotype ne se
retrouve pas dans le cas de l’invalida-
tion des ADN polymérases λet ιqui
participent également au BER. Les
auteurs confirment ces résultats dans le
même modèle cellulaire dans lequel
l’expression de la polymérase βest
artificiellement réduite par le système
d’interférence à l’ARN (RNAi). On note,
dans ce cas, une sensibilité intermé-
diaire au témozolomide (liée au niveau
résiduel d’ADN polymérase β) qui rejoint
celle de la lignée invalidée lorsque l’on
augmente le temps de traitement par
témozolomide. R. Sobol et al. montrent
également que l’effet de l’invalidation
de l’ADN polymérase βest supprimé par
l’invalidation concomitante de l’AAG,
suggérant que le mécanisme de BER
doit être impérativement initié pour
que l’invalidation de l’ADN polymérase β
se traduise par une augmentation de la
sensibilité cellulaire au témozolomide.
Une accentuation de l’hypersensibilité
au témozolomide est d’ailleurs retrou-
vée dans les lignées ADN polymérase β
déficientes lorsque l’AAG humaine est
artificiellement surexprimée. Enfin,
l’augmentation de la phosphorylation
de l’histone γ-H2AX, observée dans la
lignée invalidée pour l’ADN polymérase β
après traitement au témozolomide, sug-
gère que les lésions induites par ce
médicament aboutissent à la formation
de cassures double-brin de l’ADN par un
mécanisme encore inconnu.
L’ensemble de ces résultats permet donc
d’envisager qu’au niveau clinique, il
soit possible d’améliorer l’efficacité
du témozolomide en associant des thé-
rapies modulant l’activité du système
BER.
P. Pourquier
Institut Bergonié, Bordeaux
[e-mail]
> Trivedi et al.
Cancer Research 2005;65:6394-400.

La Lettre du Cancérologue - Suppl. Les Actualités au vol. XIV - n° 4 - novembre 2005 5
colique de grade III, 42 ont reçu une
chimiothérapie adjuvante. Parmi ces
derniers, le taux de survie à 3 ans est
de 45 % chez ceux dont la tumeur
porte une mutation mitochondriale
de la D-loop, alors qu’il est de 78 %
chez ceux n’en portant pas (p < 0,02).
En revanche, chez les 19 patients
n’ayant pas reçu de chimiothérapie
adjuvante, le taux de survie à 3 ans
est identique (41 % versus 43%).
Cela montre que la chimiothérapie
adjuvante des cancers coliques ne
bénéficie qu’aux patients n’ayant pas
de mutation mitochondriale tumorale.
Les mutations mitochondriales repré-
sentent donc un nouveau facteur
prédictif d’efficacité du traitement
adjuvant des cancers coliques.
J. Robert
Institut Bergonié, Bordeaux
> Lièvre A et al.
J Clin Oncol 2005;23:3517-25.
L
es mutations du génome mitochon-
drial sont fréquentes dans les cancers
et leur rôle dans l’évolution tumorale
est à l’heure actuelle inconnu. Participent-
elles à l’oncogenèse ou surviennent-
elles simplement de façon aléatoire dans
un génome mal protégé ? Ont-elles un
rôle pronostique, un rôle prédictif dans
les résultats des traitements ? C’est pour
répondre à ces questions que le groupe
de P. Laurent-Puig a étudié les muta-
tions mitochondriales somatiques chez
365 patients atteints de cancer colorec-
tal. Les auteurs se sont plus particulière-
ment intéressés à une région du génome
mitochondrial, la D-loop, lieu où sur-
viennent préférentiellement les mutations.
Après séquençage du génome mito-
chondrial complet de 11 tumeurs colo-
rectales et de tissu sain correspondant,
les auteurs ont entrepris la recherche
de mutations dans le hot spot de la
D-loop chez les 365 patients. Ils ont
observé 142 tumeurs porteuses d’une
mutation, abstraction faite des poly-
morphismes retrouvés dans le tissu sain
et la tumeur. Ces mutations ne présen-
tent aucun lien avec les caractéristiques
des patients (sexe, âge) ou de leur tumeur
(site tumoral, stade de la maladie, insta-
bilité microsatellitaire). Elles sont tou-
tefois liées de façon significative à la
survie des patients, la survie à 3 ans
étant plus faible chez les patients ayant
une mutation tumorale mitochondriale
(53,5 %) que chez ceux n’en portant pas
(62,1%). Les mutations mitochondriales
représentent donc un nouveau facteur
pronostique des cancers colorectaux.
Sur 61 patients ayant une tumeur
Les mutations
mitochondriales des tumeurs
coliques sont un facteur
prédictif d’efficacité
de la chimiothérapie adjuvante
>
impliqués dans la production de la pro-
téine : C - 460 > T situé dans le promo-
teur, G + 405 > C dans la région 5’UTR et
C+936 > T dans la région 3’UTR. L’allèle
+936T a été associé à un faible niveau
plasmatique de VEGF chez les sujets
sains, alors qu’on a démontré que l’allèle
+405G augmentait de manière signifi-
cative la production de VEGF stimulée
par les lipopolysaccharides. Un nombre
important de polymorphismes fonction-
nels a été rapporté dans la littérature.
Ils ont été associés à une augmentation
du risque de développement de tumeurs.
Cette étude évalue l’association des
polymorphismes fonctionnels du gène
VEGF avec la survie de patientes atteintes
de cancer du sein. Pour cela, une cohorte
de 1 193 patientes atteintes de cancer
du sein a été recrutée à Shanghaï
(femmes âgées de 25 à 64 ans), sur une
période de deux ans entre août 1996 et
mars 1998, et suivie entre mars 2000 et
décembre 2002 pour la récurrence de
leur maladie et la mortalité. Trois poly-
morphismes fonctionnels du gène VEGF
(C - 460>T ; G+ 450>C et C+936>T)
ont été étudiés sur l’ADN génomique
de ces patientes extrait à partir d’un
échantillon de sang périphérique. Il
apparaît dans cette étude que les poly-
morphismes G + 405C et C - 460T pré-
sentent un fort déséquilibre de liaison
dans la population étudiée. La survie
après diagnostic d’un cancer du sein est
plus faible chez les patientes présen-
tant un génotype – 460CC ou + 405GG,
le polymorphisme C+936T isolé n’étant
pas rattaché à la survie globale, ni à la
survie sans maladie. Les sujets présen-
tant l’haplotype – 460T / + 405C / + 936T
(un tiers de l’effectif) ont la meilleure
survie globale de l’ensemble de la
cohorte. Cette étude est la première
rapportant un lien entre un polymor-
phisme du gène VEGF avec la survie
dans les cancers du sein. Les polymor-
phismes du gène VEGF pourraient donc
L
e VEGF est un régulateur important
de l’angiogenèse et de la perméabi-
lité vasculaire. L’angiogenèse n’est pas
seulement essentielle pour la croissance
tumorale : elle peut également jouer un
rôle critique dans l’invasion tumorale et
la formation de métastases. L’angio-
genèse est régulée par de nombreux
facteurs de croissance, parmi lesquels
le VEGF joue un rôle central et sert
de facteur pronostique dans une grande
variété de tumeurs. Le gène VEGF est
localisé sur le chromosome 6p21.3.
Au moins 30 single nucleotide poly-
morphism (SNP) dans ce gène
ont été rapportés dans la littérature.
Trois d’entre eux sont fréquents et
Association
des polymorphismes
du gène VEGF avec la survie
dans les cancers du sein
>

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Coordonné par S. Faivre (hôpital Beaujon, Clichy)
et C. Tournigand (hôpital Saint-Antoine, Paris)
> Cancer Research
> Clinical Cancer
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> Journal of the National
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> Oncogene
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de signalisation pourraient être de bons
candidats en ce qui concerne la fréquence
des cancers dans une population, la sur-
venue d’un cancer ou la réponse aux
médicaments. Cet article étudie la voie
de signalisation de p53, qui est activée
en réponse à différents stress comme
les dommages de l’ADN, l’hypoxie, l’in-
flammation et d’autres. Cette voie de
signalisation de p53 fait intervenir plus
de 100 gènes. Parmi 82 gènes étudiés,
impliqués dans cette voie, 1 335 SNP
ont été identifiés (358 dans des régions
codantes, 977 dans des régions non
codantes). Dans ce réseau d’intercon-
nexions, les gènes TP53 et MDM2 for-
ment un noyau central autour duquel
s’imbriquent d’autres gènes. Le taux
de la protéine MDM2 dans une cellule
semble avoir un effet important sur
la réponse de p53 et la formation de
cancers. Une surproduction de MDM2
entraîne des tumeurs chez 100 % des
souris. Chez l’homme, le gène MDM2 est
amplifié dans un nombre important de
tumeurs. Les patients qui présentent une
légère augmentation de la protéine MDM2
ont une fonction p53 atténuée, ce qui
peut faciliter la formation de cancers. En
effet, des études ont montré que le
SNP 309 (G/G) situé dans le promoteur du
gène MDM2 crée un site SP1 “amélioré”
qui régule le taux de transcription basal
de ce gène dans les cellules de génotype
G/G, mais pas dans les cellules de géno-
type T/T. D’autres études ont montré qu’un
taux basal élevé de MDM2 dans les cellules
peut avoir des conséquences fonction-
nelles en réduisant le niveau de p53, ce
qui a pour conséquence la diminution de
la transcription des gènes qui sont sous le
contrôle de p53. Il y a alors une diminu-
tion de l’entrée des cellules en apoptose
après endommagement de leur ADN, puis
une prolifération de cellules mutées avec
le génotype G/G pour le SNP 309. Cette
revue rend compte des différentes études
décrivant que l’allèle G du SNP 309 dans
être des marqueurs génétiques du pro-
nostic des cancers du sein. Cette asso-
ciation de polymorphismes dans le gène
VEGF avec la survie des cancers du sein
est biologiquement plausible, et peut
avoir des implications significatives
dans le traitement des cancers du sein,
en orientant l’utilisation des inhibiteurs
de VEGF, déjà utilisés dans les essais
cliniques, en fonction des polymorphismes
du gène VEGF.
V. Le Morvan
Institut Bergonié, Bordeaux
> Lu et al. Cancer Research 2005;65:5015-9.
E
n 2001, le séquençage complet du
génome humain a permis de mettre
en évidence le fait que les êtres humains
ont un génome identique à plus de 99 %.
Cependant, il existe de nombreuses
différences individuelles. Parmi elles,
on trouve 4,5 millions de SNP distribués
tout le long du génome dans les régions
codantes ou non codantes. Ces différences
pourraient être pour beaucoup dans les
traits individuels qui définissent chacun
de nous comme unique. Elles sont aussi à
l’origine de la diversité dans la prédispo-
sition aux maladies ou dans la réponse aux
traitements. L’un des problèmes majeurs
est de définir le “bon” SNP, parmi un
grand nombre de candidats, pouvant être
testé pour son association avec une mala-
die ou la réponse à un traitement. Il y a
maintenant 30 ans qu’oncogènes et gènes
suppresseurs de tumeurs ont été identi-
fiés, ainsi que leur implication dans des
voies de signalisation : cela a permis d’ap-
porter des explications moléculaires et
cellulaires relatives à l’origine des cancers.
Différentes études rapportent que les SNP
présents dans les protéines de ces voies
Un SNP dans le gène MDM2 :
de l’explication moléculaire
et cellulaire à l’effet clinique
>
le promoteur du gène MDM2 augmente le
taux basal de protéine MDM2 dans les
cellules. Ainsi, les réponses apoptotiques
liées à p53 sont atténuées en réponse à
des dommages à l’ADN. Chez certains
individus possédant le génotype G/G du
SNP 399, le pourcentage de cellules
entrant en apoptose ou s’arrêtant dans le
cycle cellulaire en réponse à un stress
génotoxique est plus faible ; on voit une
augmentation de la propagation de cel-
lules ayant des mutations non réparées,
ce qui est à l’origine de la survenue de
cancers à un plus jeune âge que chez les
sujets porteurs du génotype T/T du SNP
399. Il faut toutefois noter que le taux
de mutations peut être le même chez les
individus G/G et T/T, mais la fixation du
facteur SP1 est plus importante chez les
individus de génotype G/G. Des études
cliniques révèlent également que l’allèle
G/G du SNP 309 n’est pas plus fréquent
chez les sujets atteints de cancer. Les
auteurs de cette revue mettent l’accent
sur le fait qu’il est important d’apprécier
les limites de l’étude d’un SNP dans
une voie de signalisation. La première
indication est que d’autres SNP et
d’autres gènes peuvent intervenir et
que les résultats observés ne dépen-
dent peut-être pas d’un seul SNP, mais
d’un ensemble de SNP.
V. Le Morvan
Institut Bergonié, Bordeaux
> Bond et al. Cancer Research 2005;65:5481-4.
L
e cytochrome P450 1B1 (CYP1B1) est
connu depuis longtemps comme res-
ponsable de l’activation de xénobiotiques
vers des substances électrophiles poten-
tiellement cancérogènes. Il n’est pas
exprimé dans le foie, comme la plupart
des cytochromes, et n’est présent chez
Le cytochrome P450 1B1,
une cible thérapeutique ?
>

La Lettre du Cancérologue - Suppl. Les Actualités au vol. XIV - n° 4 - novembre 2005 7
D
es délétions hétérozygotes ou
homozygotes de la région télomé-
rique à RB1 en 13q14 sont observées
dans de nombreux cancers, suggérant
la présence dans cette région d’un ou
de plusieurs gène(s) suppresseur(s)
de tumeur. Compte tenu de la rareté
de l’inactivation des 13 gènes connus
dans cette région, aucun candidat
valable n’a été retenu à ce jour. Cette
absence de mutation inactivatrice fait
supposer une haplo insuffisance –
c’est-à-dire l’inactivation par divers
phénomènes (comme une réduction
partielle de l’expression ayant un effet
inhibiteur sur les oncogènes en aval,
une hyperméthylation, ou encore un
effet dominant négatif, etc.) du gène,
d’une seule copie d’un gène suppres-
seur de tumeur.
Les auteurs ont recherché par séquen-
çage les mutations/polymorphismes
dans la région minimale de délétion
(790 kb) ; 800 ADN tumoraux et
lymphocytaires de patients avec
tumeurs sporadiques ou familiales et
de patients témoins ont ainsi été
étudiés. La mutation (polymorphisme
non-sens G446A [Trp149stop]) d’un
gène ARLTS1/ARL11 a été démontrée
comme étant significativement plus
fréquente chez les patients avec
tumeurs familiales que chez ceux avec
tumeurs sporadiques et chez les sujets
contrôles (p = 0,02 ; odds-ratio = 5,7).
Dans ces deux derniers groupes, la
fréquence du polymorphisme G446A
est similaire. Dans 25 % des cas
de tumeurs sporadiques, il existe une
baisse de l’expression de l’ARNm de
ARLTS1/ARL11 par hyperméthylation
des séquences promotrices du gène,
mécanisme d’inactivation fréquent des
suppresseurs de tumeur. Surtout, la
transfection du gène sauvage dans
une lignée cellulaire de cancer bron-
chique non à petites cellules (CBNPC)
inhibe la formation tumorale chez la
souris nude et induit l’apoptose, alors
que la transfection du gène tronqué a
peu d’effet. Les clones issus de ces
transfections ont un profil d’expres-
sion différent en microarray.
ARLTS1/ARL11 appartient à la famille
ARF-ARL, famille de 18 gènes suppres-
seurs de tumeurs inclus dans la super
famille des RasGTPase. Les résultats de
cette étude suggèrent que ce gène est
un suppresseur de tumeur dont un
variant prédispose au cancer familial.
F. Lerebours
Centre René-Huguenin, Saint-Cloud
> Calin GA et al. Familial cancer associated
with a polymorphism in ARLTS1.
N Engl J Med 352:1667-76.
ARLTS1 : un gène
suppresseur de tumeur
dont un variant prédispose
aux cancers familiaux
>
l’adulte que dans quelques tissus comme
le sein et l’utérus. Il est, en revanche,
universellement exprimé dans les tumeurs
humaines. Dans ces conditions, pour-
quoi ne pas l’utiliser comme cible thé-
rapeutique dans le cadre d’une “vacci-
nation” antitumorale non spécifique ?
L’idée n’était pas entièrement originale
quand un groupe du Dana Farber et du
Massachusetts General Hospital a mis en
place l’essai clinique décrit dans cet
article, en utilisant le fait que les cel-
lules T dirigées spécifiquement contre
l’antigène CYP1B1 tuent les cellules
tumorales. Dix-sept patients de phase I
ont été traités par des injections suc-
cessives d’ADNc plasmidique de CYP1B1
encapsulé. Six patients ont développé
une immunité contre ce cytochrome et,
pour 3 d’entre eux, l’évolution du can-
cer a été stabilisée. Ce qui est notable,
c’est que la reprise d’une chimiothérapie
palliative a fourni une réponse théra-
peutique durable chez 5 patients immu-
nisés sur 6, alors que cela n’a été le
cas que pour un patient sur les 11 qui
n’avaient pas développé d’immunisation
anti-CYP1B1. Ce résultat inattendu
est à considérer avec précaution mais
s’il est confirmé et expliqué, il pourrait
ouvrir la voie à un regain d’intérêt pour
la vaccination antitumorale.
J. Robert
Institut Bergonié, Bordeaux
> Gribben JG et al.
Clinical Cancer Research 2005;11:4430-6.
Ce numéro est routé avec une brochure (32 pages) intitulée “Professionnel de Santé, créez votre site web tout seul avec Docteur Blog”
dans laquelle est intégré un cédérom, réalisée par les Éditions scientifiques & LC avec le soutien institutionnel de Wyeth.
Les articles publiés dans La Lettre du Cancérologue Actualités le sont sous la seule responsabilité de leurs auteurs.
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