O Insuffisance cardiaque : le remodelage inverse Mise au point

14 | La Lettre du Cardiologue • n° 425 - mai 2009
MISE AU POINT
Insuffisance cardiaque :
le remodelage inverse
Chronic heart failure: reverse modeling
N. Lamblin*
* Service insuffisance cardiaque et
cardiomyopathies, hôpital cardio-
logique, CHRU de Lille.
O
n appelle remodelage cardiaque l’ensemble
des modifications géométriques, structu-
rales, cellulaires et moléculaires subies par le
cœur au cours d’un processus pathologique. Ce terme
de remodelage a été utilisé initialement pour les modi-
fications du ventricule gauche (VG) après un infarctus
du myocarde (IDM). Dans ce contexte, ces modifica-
tions dépendent surtout de la taille de l’IDM et sont
régulées par de nombreux facteurs parmi lesquels on
peut citer des facteurs mécaniques, neuro-hormo-
naux, inflammatoires et génétiques (1). L’insuffisance
cardiaque (IC) chronique s’accompagne également, au
cours de son évolution, d’un changement de taille et
de géométrie du VG appelé remodelage. De nombreux
éléments accompagnent ou contrôlent ce remode-
lage : systèmes neuro-hormonaux, modifications de
la matrice extracellulaire et fibrose extracellulaire,
apoptose cellulaire, inflammation et modifications du
potentiel redox. Tous ces éléments régulent la progres-
sion de l’IC et participent, avec l’étiologie de l’IC, les
comorbidités et la réponse au traitement, au pronostic
des patients. Nous verrons que de nombreux moyens
thérapeutiques ont été testés dans l’IC chronique pour
limiter, voire corriger, le remodelage, amenant au
concept de “remodelage inverse”. Nous n’évoquerons
pas ou peu les résultats de ces moyens thérapeutiques
sur la morbi-mortalité.
Remodelage : marqueur
pronostique ?
L’association du remodelage cardiaque au pronostic
clinique (insuffisance cardiaque et/ou décès) a surtout
été étudiée dans le cadre du post-IDM. En effet, d’un
point de vue pratique, l’IDM a l’avantage d’avoir
souvent une symptomatologie brutale, ce qui permet
de dater le début de la maladie. Ainsi, que ce soit
dans les modèles expérimentaux ou les cohortes de
patients, il est en général aisé de dater le début de la
maladie et donc de surveiller l’évolution du VG dès
le début du processus. Il est possible que, dans les
premières heures et semaines post-IDM, la dilatation
du VG soit bénéfique, car elle constitue souvent un
phénomène d’adaptation permettant au cœur de
tolérer la baisse brutale de la capacité d’éjection et les
changements importants des conditions de charge.
Cependant, il est montré depuis de nombreuses
années que le remodelage VG s’associe à plus long
terme à un mauvais pronostic, avec augmentation
de la mortalité totale et subite et augmentation
des épisodes de décompensation cardiaque (2-4).
Cependant, il reste difficile de savoir s’il s’agit d’un
marqueur de risque indépendant. Malgré les progrès
thérapeutiques très importants de ces 20 dernières
années, tant en termes de revascularisation que de
médicaments, ce phénomène existe encore de façon
très significative, puisqu’il est encore observé, dans
une étude récente (5), chez plus de 30 % des patients
victimes d’un premier IDM de topographie antérieure
et traités de façon optimale selon les recommanda-
tions actuelles. Dans le cadre de l’IC chronique, il est
souvent très difficile de dater avec précision le début
de la maladie. Lors du diagnostic, le VG a souvent
déjà subi des modifications de taille, de géométrie
et de fonction qui rendent plus difficile l’étude du
remodelage et de sa valeur pronostique. Même s’il
ne s’agit pas réellement de variations, plusieurs
études ont montré qu’en valeur absolue la taille,
la géométrie et la fraction d’éjection du VG (FEVG)
étaient associées à un pronostic défavorable (6-10).
Le remodelage VG est donc maintenant reconnu
comme un aspect important de la progression de
l’IC (marqueur de risque) et parfois considéré comme
une cible thérapeutique ou un critère de jugement
intermédiaire (“surrogate”) [11].

Placebo (n = 130)
Placebo (n = 130)
p = 0,025 p = 0,019
Énalapril (n = 128) Énalapril (n = 127)
220
210
200
Base 4 mois
Temps
12 mois Base 4 mois
Temps
12 mois
190
160
155
150
145
140
00
VTDVG (ml)
VTSVG (ml)
Figure 1. Variations des volumes ventriculaires sous IEC versus placebo (14).
La Lettre du Cardiologue • n° 425 - mai 2009 | 15
Points forts
Remodelage inverse : méthodes
pharmacologiques
Lors de l’évaluation des effets d’un traitement sur
le remodelage, les critères de jugement habituels
(“cliniques”) sont d’ordre anatomique, d’une part : réduc-
tion du diamètre et/ou du volume télédiastoliques indexés
à la surface corporelle du VG (DTDVGi et VTDVGi) et
amélioration de la géométrie avec réduction de l’index
de sphéricité ; et d’ordre fonctionnel, d’autre part : réduc-
tion du diamètre et du volume télésystoliques indexés
du VG (DTSVGi et VTSVGi) et, surtout, amélioration de
la FEVG et diminution des pressions de remplissage du
VG. Dans les travaux expérimentaux, d’autres critères
de jugement plus structuraux et cellulaires peuvent être
utilisés, comme une diminution des marqueurs d’apop-
tose, de la fibrose intercellulaire, du stress oxydant, de
l’infiltration inflammatoire, voire l’amélioration du profil
d’expression génique.
La première utilisation du terme de “remodelage inverse”
correspond à la réduction de la taille et à l’amélioration de
la FEVG obtenues lors des premiers travaux sur l’assistance
cardiaque mécanique et la contention passive externe (12).
Avant cela, de nombreux traitements ont été testés pour
limiter ou prévenir le remodelage. Certains ont montré
des effets favorables sur le remodelage, mais n’ont pu
confirmer leur bénéfice en termes d’événements cliniques
ni, surtout, de mortalité. D’autres, en revanche, qui avaient
montré un effet favorable sur le remodelage, ont ensuite
confirmé leur effet positif sur la morbi-mortalité.
Les bloqueurs du système rénine-
angiotensine 2-aldostérone
Dans l’IC chronique, les inhibiteurs de l’enzyme de
conversion (IEC) ont un bénéfice incontesté sur la morbi-
mortalité des patients. En ce qui concerne le remodelage
VG, les données sont plus rares. Quelques patients de
l’étude SOLVD-traitement ont eu une évaluation hémo-
dynamique invasive par des courbes pression-volume.
Alors que, sous placebo, on observe après 1 an de suivi
une dilatation discrète du VG, il existe, chez les patients
traités par énalapril, une régression du volume télédias-
tolique VG (VTDVG) sans augmentation de la pression
télédiastolique VG (PTDVG) ni de la pente diastolique de
la courbe pression-volume (déplacement vers la gauche
de la courbe) [13]. Cet effet, observé dans les premiers
mois, est maintenu après 3 ans de suivi avec stabilité du
VTDVG, alors que le groupe sous placebo présentait une
augmentation progressive du VTDVG. Ces données ont été
confirmées, dans cette même étude, dans un autre sous-
groupe : 130 patients sous placebo versus 128 patients
sous énalapril, ayant eu une échographie cardiaque à
l’inclusion puis à 1 et à 3 ans. Cette étude a montré,
sous énalapril, une régression modérée des VTDVG et
des volumes télésystoliques du VG (VTSVG) , alors que
sous placebo ces volumes augmentaient (figure 1) [14].
Cet effet favorable sur le remodelage est cependant
incomplet à long terme. Dans l’étude SAVE (IC post-IDM),
M. St John Sutton et al. ont remarqué que, sous IEC, la
dilatation VG était plus lente et moins importante que
Highlights
In patients with chronic heart
failure, cardiac remodeling is
associated with a low prognosis.
Since several years, remodeling
is then a therapeutic target.
Reverse remodeling is defined
as left ventricle (LV) size reduc-
tion with an improvement of the
LV shape and ejection fraction
and an improvement of the LV
pressure conditions. Several
tools could be used to obtain
a reverse remodeling. There
are pharmacologic tools and
the most effective are probably
betablockers and non pharma-
cologic tools: cardiac resynchro-
nization therapy (CRT), surgical
technics for LV reconstruction,
devices such as LV passive
containment or LV assistance
devices (LVAD) and perhaps, in
the future, cell therapies.
Keywords
Heart failure
Prognosis
Reverse remodeling
Betablockers
Resynchronization
Devices
Mots-clés
Insuffisance cardiaque
Pronostic
Remodelage
Bêtabloquant
Resynchronisation
Assistance cardiaque
Dans l’insuffisance cardiaque, le remodelage cardiaque, défini par l’ensemble des modifications du cœur »
en réponse à une pathologie, est associé à un plus mauvais pronostic. Il est souvent considéré comme une
cible thérapeutique. Le remodelage inverse sous traitement peut être défini comme la régression de la
taille du ventricule gauche avec amélioration de la fraction d’éjection et du régime de pressions intraven-
triculaires. Il existe plusieurs moyens pour observer un remodelage inverse : des moyens médicamenteux
(les plus efficaces à ce jour étant probablement les bêtabloquants) et des moyens non médicamenteux
(resynchronisation cardiaque, certaines techniques chirurgicales de reconstruction du ventricule gauche,
certains dispositifs médicaux comme la contention mécanique passive ou l’assistance mécanique cardiaque
et, un jour peut-être, la thérapie cellulaire).

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16 | La Lettre du Cardiologue • n° 425 - mai 2009
Insuffisance cardiaque :
le remodelage inverse
MISE AU POINT
sous placebo mais que, malgré le traitement par IEC,
30 % des patients présentaient après 1 an de suivi des
surfaces VG plus importantes qu’à l’inclusion, et 35 %
après 2 ans (15).
Plus récemment, l’effet des antagonistes des récepteurs
de l’angiotensine II (ARA 2) sur le remodelage VG a été
comparé à celui des IEC. Un petit effectif de l’étude
ELITE a eu une évaluation isotopique du volume du
VG avant et après 48 semaines de traitement. Cette
étude mettait en évidence une régression du volume
du VG sous losartan, proche de celle observée avec un
traitement par captopril (16).
Compte tenu de l’effet incomplet sur le remodelage des
IEC et des ARA 2, l’hypothèse d’une action combinée
de ces deux classes thérapeutiques a été testée sur un
sous-groupe de patients inclus dans l’étude Val-HeFT.
Ce travail incluant plus de 2 000 patients a montré
une amélioration plus importante de la FEVG sous
valsartan + IEC que sous IEC seul, avec une réduction
plus importante du VTDVG. Notons que ce résultat
n’était pas observé chez les patients qui recevaient, en
plus des IEC, un bêtabloquant, pour lesquels l’amélio-
ration du remodelage était équivalente sous placebo
et sous valsartan (17).
Enfin, pour moduler le système rénine-angiotensine-
aldostérone, l’intérêt du blocage des récepteurs de
l’aldostérone pour prévenir le remodelage a bien été
démontré expérimentalement. Chez l’homme, les
données sont à nouveau plus nombreuses dans le
contexte du remodelage post-IDM. Ainsi, le blocage
précoce par antialdostérone (par voie i.v. d’abord puis
par voie orale ensuite [spironolactone]) permet une
amélioration importante du remodelage et de la FEVG
après un primo-IDM antérieur revascularisé (18). Dans
l’IC chronique, une étude du remodelage par IRM a
montré, chez 48 patients, que l’addition d’aldactone
(versus placebo) à un traitement ARA 2 permettait
encore une réduction du volume du VG, avec une
augmentation significative de la FEVG (19).
Les bêtabloquants
Les bêtabloquants sont des thérapeutiques inotropes
négatives. Cependant, le blocage du système catécho-
lergique, activé dans l’IC chronique, permet une amélio-
ration de la FEVG. Il est admis que l’effet maximal sur
la FEVG est obtenu au bout de 3 mois de traitement
(figure 2) [20]. Ces thérapeutiques ont par la suite
montré qu’elles permettaient une diminution impor-
tante de la mortalité toutes causes, de la mortalité
cardiovasculaire et des morts subites, rendant cette
classe incontournable dans le traitement de fond de l’IC.
L’effet de “remodelage inverse” a aussi été démontré
par une sous-étude IRM chez 41 patients de l’essai
MERIT-HF, avec une réduction des volumes ventricu-
laires et une amélioration de la FEVG sous métoprolol
versus placebo (21). Ce remodelage inverse pouvant
être lié aux IEC ou même simplement aux changements
des conditions de charge, les effets spécifiques des
bêtabloquants ont été précisés par P. de Groote et
al. dans un travail qui a inclus plus de 300 patients IC
avec une FEVG inférieure à 45 %, stables sur le plan
hémodynamique et sous IEC depuis 2 mois. Tous les
patients ont bénéficié d’un bilan complet (biologie de
l’IC, échocardiographie, fraction d’éjection isotopique
et épreuve d’effort métabolique avec mesure du pic
de consommation d’oxygène) avant l’instauration du
traitement bêtabloquant et 3 mois après l’obtention de
la dose maximale tolérée (22). Cette étude a confirmé
que les bêtabloquants entraînent une réduction signi-
ficative de la taille du VG et une amélioration franche
de la FEVG. Elle a également précisé quels étaient les
prédicteurs d’une amélioration de la FEVG sous bêta-
bloquant :
•pourl’ensembledelapopulation,l’étiologienonisché-
mique, la FEVG initiale basse et la fréquence cardiaque
élevée avant traitement ;
•chezlespatientsavecICischémiques,l’absenced’IDM
et la fréquence cardiaque élevée avant traitement ;
•chezlespatientsavecICnonischémiques,laFEVG
initiale basse et la largeur des QRS (figures 3 et 4)
[22]. Parallèlement à ces effets cliniques, de nombreux
travaux expérimentaux ont montré des effets sur
le remodelage cellulaire induit par l’IC. Ainsi, chez
l’homme, il a été observé que les patients répondeurs
au traitement bêtabloquant présentent une amélio-
ration du profil d’expression des gènes modifiée par
l’IC (23).
Les nouvelles cibles
pharmacologiques
De nombreuses molécules sont régulièrement testées
sur le remodelage du VG avant la constitution éven-
tuelle de grands essais thérapeutiques de morbi-
mortalité. Parmi ces molécules, différents travaux
expérimentaux (24) et chez l’homme (25) ont trouvé
un effet favorable des statines sur le remodelage. Dans
cette dernière étude, une réduction significative des
diamètres ventriculaires gauches associée à une amélio-
ration de la FEVG a été notée, sous 20 mg d’atorvas-
tatine (en aveugle contre placebo) [25]. Cependant, il
est probable que les résultats récents des grands essais
de morbi-mortalité dans l’IC avec les statines, non

Métoprolol Placebo
Base
Temps
1er jour 1er mois 3e mois
p = 0,0001
p = 0,05
0,34
Fraction d'éjection du ventricule gauche
0,32
0,30
0,28
0,26
0,24
0,22
0,20
Figure 2. Effet des bêtabloquants sur la fraction d’éjection (20).
70
60
50
40
0
50
40
30
20
10
0
50
40
30
20
0
Inclusion 3 mois Inclusion
Temps
3 mois Inclusion
Patients avec un prol
restrictif (%)
FEVG (%)
Diamètre TDVG (mm)
3 mois
p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001
65 62
30
40 42
21
dont 126 patients (40 %)
FE > 45 %
Figure 3. Étude du remodelage inverse lié aux bêtabloquants : n = 314, 34 % ischémique,
1er bilan après stabilisation et IEC depuis 2 mois, 2e bilan à 3 mois de la dose maximale
de bêtabloquants (moyenne = 8 mois) [27].
Ensemble de la population
FEVG (β < 0 ; p < 0,0001)
Étiologie non ischémique (p < 0,0001)
Fréquence cardiaque (β > 0 ; p < 0,0001)
Étiologie ischémique Étiologie non ischémique
Absence d'IDM (p < 0,002)
Fréquence cardiaque (β > 0 ; p < 0,007)
FEVG (β > 0 ; p < 0,048)
FEVG (β < 0 ; p < 0,0001)
Largeur de QRS (β < 0 ; p < 0,04)
Figure 4. Marqueurs indépendants d’amélioration de la FEVG (27).
La Lettre du Cardiologue • n° 425 - mai 2009 | 17
MISE AU POINT
concluants, rendent ces résultats sur le remodelage
inverse un peu anecdotiques. De plus, ces résultats
illustrent le fait que, même si le remodelage peut être
une cible thérapeutique considérée parfois comme un
critère de jugement intermédiaire (un “surrogate”),
l’extrapolation à la morbi-mortalité est plus que déli-
cate et nécessite la réalisation d’essais cliniques rando-
misés de grande ampleur.
Parmi les autres nombreuses classes thérapeutiques
actuellement en développement, on peut citer les inhi-
biteurs des métalloprotéinases matricielles (MMP) pour
l’originalité de leur cible. À côté des modifications cellu-
laires, le remodelage VG comporte des altérations et
des destructions de la matrice extracellulaire. Les MMP
constituent une famille d’enzymes capable de dégrader
la plupart des constituants de la matrice extracellu-
laire (en particulier fibres de collagène et d’élastine).
Il existe des inhibiteurs pharmacologiques des MMP,
spécifiques de certaines MMP ou non. Ces inhibiteurs
ont montré, depuis plusieurs années, un effet bénéfique
sur le remodelage VG dans des modèles expérimentaux
de post-IDM et d’IC par stimulation cardiaque (26). Il
n’existe pas encore d’étude dans l’IC chronique, mais
une première étude a été rapportée dans le cadre du
post-IDM (étude PREMIER) [27]. Dans cette étude,
par rapport à un placebo, l’inhibiteur de MMP n’a pas
modifié la variation du volume du VG mesuré à 90 jours
(critère de jugement principal) [27].
Remodelage inverse : méthodes
non pharmacologiques
La resynchronisation cardiaque
Une des grandes évolutions du traitement de l’IC
durant ces dernières années a été l’avènement des
“traitements électriques” (défibrillateurs automatiques
implantables et pacemakers “resynchronisateurs”). Il
est maintenant bien établi que chez les patients gardant
une IC avec une FEVG inférieure à 35 %, un VG dilaté
et des QRS supérieurs à 120 ms, malgré un traitement
médical optimal, l’implantation d’un pacemaker triple
chambre s’accompagne d’une régression de la taille
télédiastolique et surtout télésystolique du VG et
d’une amélioration de la FEVG (figure 5) [28]. Cet
effet favorable persiste à long terme (29). Mais, comme
cela est observé avec les bêtabloquants, il semble que
tous les patients n’aient pas une amélioration du VG
identique : en particulier, en termes de remodelage
inverse, le bénéfice est quantitativement moins impor-
tant pour les patients ayant des antécédents d’IDM

20
10
0
– 10
– 20
– 30
– 40 3 mois 6 mois
p < 0,001 p < 0,001 20
10
0
– 10
– 20
– 30
– 40 3 mois
Temps
6 mois
p < 0,001 p < 0,001 6
5
4
3
0
2
1
– 1
– 2 3 mois 6 mois
p = 0,008 p < 0,001
Témoins CRT
Variation ou delta de VTDVG (mm) Variation ou delta de VTSVG (mm) Variation ou delta de FEVG (%)
Figure 5. Variations des volumes ventriculaires gauches et de la FEVG à 6 mois. Étude MIRACLE, n = 323, analyse
écho centralisée, en aveugle CRT versus témoins (28).
18 | La Lettre du Cardiologue • n° 425 - mai 2009
Insuffisance cardiaque :
le remodelage inverse
MISE AU POINT
que pour ceux qui ont des cardiomyopathies dilatées
primitives ou secondaires non ischémiques (29, 30).
Enfin, récemment, une grande étude (essai REVERSE)
s’est intéressée à l’effet de la resynchronisation sur le
remodelage ventriculaire (objectif préspécifié) chez des
patients souffrant d’une IC avec une fraction d’éjection
inférieure à 40 %, un diamètre VG supérieur à 55 mm
et des QRS supérieurs à 120 ms, peu ou pas sympto-
matiques (NYHA 1 et 2) [31]. Cette étude a montré que,
chez les 610 patients inclus, l’activation de la resynchro-
nisation entraînait une diminution du volume télésys-
tolique de 18,4 ml/m2, versus 1,3 ml/m2 (p < 0,0001)
chez les patients du groupe témoin (patients implantés
mais resynchronisation non activée), une diminution du
volume télédiastolique de 20,5 ml/m
2
versus 1,4 ml/m
2
(p < 0,0001) et une augmentation de la FEVG de 3,8 %
versus 0,6 % (p < 0,0001). Elle a également indiqué
une diminution significative du risque d’hospitalisation
pour IC chez les patients “resynchronisés” en stades
NYHA 1 et 2 (31).
La chirurgie “directement antiremodelage”
Après les bénéfices apportés par les médicaments (et
la revascularisation lorsqu’il existe la preuve d’une
viabilité myocardique ; sujet en dehors du champ de
cet article), l’idée d’une approche chirurgicale du remo-
delage VG a émergé il y a plusieurs années. L’objectif
est de restaurer un ratio normal entre l’épaisseur de
la paroi VG et les diamètres du VG afin de normaliser
la contrainte pariétale et ainsi de ralentir ou d’éviter
l’évolution de l’IC. L’intervention originale consistait
à réduire le volume du VG par une ventriculectomie
partielle (32). Cependant, chez des patients présentant
une atteinte du VG sévère diffuse, comme dans les
cardiomyopathies dilatées, l’absence de prédiction des
patients améliorés par cette intervention et, surtout,
l’absence d’amélioration franche du pronostic clinique,
ont fait que la transplantation cardiaque est restée
l’approche préférée. Depuis plus longtemps, la chirurgie
du VG concernait l’IC post-IDM, avec pour objectif la
résection de la zone nécrosée anévrysmale, dont la
technique la plus récente avait été redéfinie par l’équipe
de V. Dor (33). Sur la base d’études monocentriques,
non randomisées et souvent avec des effectifs modérés,
il a été suggéré que, en complément d’un pontage coro-
naire, cette reconstruction chirurgicale (entraînant de
fait un remodelage inverse) permettait également une
réduction des hospitalisations pour décompensation
cardiaque et des décès (34). Ces observations ont fait
l’objet d’un essai randomisé multicentrique en ouvert,
chez des patients nécessitant un pontage coronaire et
ayant une FEVG inférieure ou égale à 35 % secondaire
à une dysfonction antérieure prédominante, et chez qui
le pontage et la reconstruction VG étaient réalisables
(étude STICH) [35]. Les résultats de cette étude ont
été rapportés très récemment à l’occasion du congrès
de l’American College of Cardiology, à Orlando, en
avril 2009. Cet essai a inclus 1 000 patients (avec un
schéma de randomisation complexe) et n’a montré
aucun bénéfice clinique supplémentaire de cette
chirurgie reconstructrice associée au pontage en termes
de symptômes et d’espérance de vie (35).
Dans l’approche du remodelage inverse, une autre tech-
nique récente s’est développée, la “contention passive
externe” du VG (12). Elle consiste à placer autour du VG,
au cours d’une chirurgie cardiaque par thoracotomie, un
“filet textile” constitué d’une résine en polyester dont
les propriétés élastiques permettent une contention
diastolique passive, appelé CorCap® (Acorn Cardiac
Support Device, Acorn Cardiovascular, Inc.) [figure 6].
Ce dispositif a initialement été implanté en complé-
ment à un geste chirurgical prévu (pontage aorto-coro-