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3 questions à...
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La Lettre du Neurologue - Suppl. Les Actualités au vol. VIII - n° 10 - décembre 2004
Pourriez-vous faire un bref rappel historique du concept,
puis de la réalité histologique des “cellules souches
cancéreuses” ?
Les cellules souches, comme en témoigne la multitude des
qualificatifs qui les accompagnent (embryonnaires, toti-
potentes, pluripotentes, multipotentes, adultes, somatiques,
cancéreuses, engagées) constituent un vaste sujet en pleine
effervescence et encore source de nombreuses discussions.
À la fin des années 1980, l’hématologie a initié les recherches
dans le domaine des cellules souches adultes avec l’identi-
fication et l’isolement de la cellule souche hématopoïétique
de phénotype CD34+. Cette cellule souche adulte, définie par
ses capacités d’autorenouvellement et de différenciation, est
capable, d’une part, de donner naissance à une cellule identique
et, d’autre part, de générer un tissu hémato-lymphoïde mature.
Parallèlement à la découverte des cellules souches adultes
somatiques, a émergé le concept de cellule souche cancéreuse.
Cette dernière résulterait de la transformation maligne d’une
cellule souche somatique sous la pression d’événements
génétiques oncogéniques. Elle constituerait alors le “chef
d’orchestre” du processus tumoral donnant naissance à la fois
à des cellules cancéreuses douées des mêmes propriétés et
à des cellules cancéreuses plus différenciées formant le tissu
néoplasique. Ce concept fut validé au milieu des années
1990, là aussi par l’onco-hématologie, avec la mise en
évidence des premières cellules souches cancéreuses dans
les leucémies aiguës myéloïdes.
À la suite de ces découvertes, des travaux ont été ensuite
consacrés à la recherche de cellules ayant des propriétés simi-
laires dans les tissus solides, en particulier nerveux. C’est ainsi
que, chez l’homme, furent isolées et identifiées successive-
ment les cellules souches neurales somatiques, à la fin des
années 1990 puis, tout récemment, les cellules souches
neurales cancéreuses.
En quoi les résultats du récent travail de Singh et al. sur
l’injection de cellules tumorales cérébrales humaines dans
le cerveau de souris immunodéficientes viennent-ils conforter
la preuve de l’existence des cellules souches cancéreuses ?
L’existence des cellules souches cancéreuses a déjà été
démontrée dans certaines leucémies et dans certains cancers
solides. Leur isolement et leur identification, in vivo, dans les
tumeurs malignes du système nerveux constituent la véritable
originalité des travaux de Singh. Contrairement aux cellules
CD133-, les cellules de phénotype CD133+ isolées par Singh,
Identification de cellules souches
tumorales cérébrales humaines
Entretien avec A. Idbaih (Service de neurologie [Pr J.Y. Delattre], hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris)
Réalisé par G. Mégret
>
L’hypothèse des cellules souches
cancéreuses (CSC) suggère que les
clones néoplasiques sont exclusivement
sous-tendus par une minime fraction de
cellules ayant des propriétés de cellules
souches. Bien que l’existence de CSC dans
la leucémie humaine soit établie, il y a peu
de preuves de leur réalité dans les tumeurs
solides en dehors du cancer du sein.
Récemment, nous avons isolé une sous-
population de cellules CD133+ à partir de
tumeurs cérébrales humaines montrant in
vitro des propriétés de cellules souches.
Cependant, les véritables caractéristiques
des CSC tiennent dans leur capacité à s’auto-
renouveler et à reproduire exactement la
tumeur originale. Nous rapportons ici le
développement d’un essai de xénogreffe
avec des cellules souches de tumeurs céré-
brales humaines initiant des tumeurs in vivo.
Seule la partie de la tumeur contenant des
cellules CD133+ peut induire des tumeurs
cérébrales chez les souris NOD-SCID (non-
obese diabetic severe combined immuno-
deficient). L’injection d’un faible nombre de
cellules CD133+ (100) produit une tumeur
pouvant être transplantée en série et repré-
sente une copie phénotypique de la tumeur
originelle, alors que l’injection de 100 000 cel-
lules tumorales classiques sont nécessaires
pour obtenir l’apparition d’une tumeur.
Ainsi, l’identification de cellules souches
tumorales cérébrales prouve la pertinence de
la pathogénie des tumeurs cérébrales
humaines donnant une forte assise pour les
hypothèses CSC pour de nombreuses tumeurs
solides et constitue une cible cellulaire anté-
rieurement non-identifiée pour des thérapies
anticancéreuses efficaces.
>> Singh SK et al. Identification of human
brain tumour initiating cells. Nature 2004;
432:396-401.
3 questions à...
A. Idbaih
à partir de 3 médulloblastomes et 4 glioblastomes de patients
récemment opérés, obéissent à la définition de la cellule
souche neurale cancéreuse (CSNC). Comme les cellules
CD133-, elles ont subi une transformation maligne : les
altérations génétiques objectivées au sein des cellules
CD133+, en particulier l’isochromosome 17p dans les médullo-
blastomes et l’amplification du récepteur à l’EGF dans les
glioblastomes, sont comparables à celles observées classi-
quement dans ces types tumoraux. Les cellules CD133+ comme
les cellules CD133- sont d’origine clonale : l’ensemble des
cellules de la masse tumorale, CD133+ et CD133-, portent
les mêmes déséquilibres génomiques. Contrairement aux
cellules CD133-, elles sont capables de se différencier et de
former une néoplasie : 100 cellules cancéreuses CD133+
greffées dans le cerveau de souris immunodéficientes NOD-SCID
reconstituent une phénocopie (morphologique, immuno-
histochimique et cytogénétique) de la tumeur du patient
dont elles sont issues. Enfin, par opposition aux cellules
CD133-, elles sont capables d’autorenouvellement : à partir des
tumeurs développées chez les premières souris, 1 000 cellules
CD133+ ont été isolées et greffées à de nouvelles souris
NOD-SCID avec le même résultat que celui obtenu chez les
souris primaires. Cette découverte constitue un pas majeur.
Cependant, il existe possiblement, parmi les 100 cellules
cancéreuses CD133+ greffées chez les souris primaires, un
compartiment cellulaire “encore plus” souches. Bien que
techniquement difficile, la même démonstration avec une
cellule unique CD133+ permettrait de lever toute réserve.
Ces découvertes permettent-elles d’ores et déjà d’envisager
des applications thérapeutiques dans les cancers
cérébraux chez l’homme ?
La découverte des CSNC ouvre, avant tout, la porte à une
meilleure compréhension des mécanismes cellulaires et molé-
culaires impliqués dans l’oncogenèse des tumeurs du système
nerveux.
L’identification des CSNC alimente l’hypothèse selon
laquelle les cancers cérébraux correspondraient plus à une
maladie de la différenciation de cellules souches neurales,
aux capacités physiologiques d’autorenouvellement, qu’à
une anomalie de prolifération de cellules plus différenciées.
Les CSNC, source du cancer et de sa pérennité, constitue-
raient donc les cibles idéales de toutes nouvelles stratégies
thérapeutiques visant son éradication.
Cependant, avant d’envisager ces nouvelles approches et des
essais cliniques chez l’homme, la biologie des CSNC doit être
élucidée. Les voies de signalisation impliquées dans leur auto-
renouvellement, leur différenciation, leur dissémination et leur
résistance aux chimiothérapies restent encore mystérieuses.
L’identification de ces signaux permettrait secondairement
d’élaborer de nouveaux agents ciblés capables de bloquer les
voies de signalisation assurant l’autorenouvellement des CSNC,
de forcer la différenciation des CSNC en cellules différenciées
aux capacités de prolifération plus faible, d’inhiber la migration
et la dissémination des CSNC et de contourner ou d’enrayer les
mécanismes de chimiorésistance élaborés par la CSNC.
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