Cours de Chimie Organique «Les Grandes Classes des Réactions Organiques» Partie 1 Responsable: Pr M. Hamza Equipe pédagogique : Pr. M. Hamza Pr. M. Berrada Pr. N. Hanafi Pr. F. Bazi äääää ANNÉE UNIVERSITAIRE : 2014-2015 äääää 1 I-Introduction : effet des solvants I-1-Influence d'un solvant Le solvant est la matière dans laquelle s'effectue la réaction, qui est donc présente en large excès. Le solvant n'intervient pas dans la réaction, on dit qu'il est chimiquement inerte. Cependant, le solvant n'est pas inactif pour autant, il peut stabiliser, ou déstabiliser, un état de la réaction. On l'appelle l'effet de solvant. La vitesse de réaction s'en trouve alors modifiée, parfois de manière très importante. La réaction peut alors n'être possible que dans certains solvants. Exemple : I-2-Propriétés des solvants Moment dipolaire Le moment dipolaire caractérise le dipôle du solvant. On l'obtient par µ = q x r Où q est la différence de charge ( en C )et r est la distance entre les deux atomes ( en m ) Plus le moment dipolaire des molécules du solvant est élevée, plus celui-ci favorise la formation et le maintien des charges. On dit qu'il augmente son pouvoir ionisant. 2 Constante diélectrique La constante diélectrique caractérise la permittivé du solvant. On l'obtient par : ε = ∆Vvide/∆Vsolvant Plus la constante diélectrique du solvant est élevée, plus le solvant favorise la séparation des atomes voire empêche les molécules de réagir. On dit qu'elle augmente sont pouvoir dissociant. Polarité et proticité Pour classer les solvants on utilise plutôt les termes de polarité et de proticité : - Un solvant est polaire s'il a un moment dipolaire et une constante diélectrique (sinon il est dit apolaire) - Un solvant est protique s'il peut former des liaisons hydrogène (sinonil est dit aprotique) Ex : H2O est polaire protique tandis que CCl4 est apolaire et aprotique Remarque : la solvatation des molécules est spécifique. L'effet du solvant varie donc selon les molécules concernées. Exemple : Autres facteurs influençant la solvatation Lorsqu'une molécule entre dans un solvant, elle désorganise sa structure. Ce processus est endotherme, il faut donc parfois chauffer le mélange pour pouvoir solvater. L'encombrement stérique du solvant peut avoir une influence sur la solvatation, réduisant ses effets, notamment sa polarité. I-3-Classification des solvants Solvants aprotiques apolaires : Ces solvants n'influencent pas, ou très peu, la réaction. Ils sont souvent insolubles à l'eau. On retrouve : hexane, benzène, toluène, CCl4 Solvants protiques polaires : Ces solvants peuvent former des liaisons hydrogène, possèdent un fort pouvoir ionisant et un pouvoir séparateur élevé. Ils sont souvent solubles à l'eau. On retrouve : H2O, alcools, acides carboxyliques 3 Solvant aprotiques dipolaires : Ces solvants ne peuvent pas former de liaison hydrogène, mais leurs molécules agissent comme des dipôles. On observe que des charges opposées apparaissent par mésomérie. Ils possèdent un fort moment dipolaire et une constante diélectrique élevée. On retrouve : DMF, DMSO, CH3CN, NMP Solvants aprotiques peu polaires : Ces solvants possèdent un moment dipolaire faible. Ils ne peuvent pas former de liaison hydrogène. On retrouve : éthers, thioéthers, THF Le tableau ci-dessous classe les différents solvants en fonction de leur constante diélectrique et de leur moment dipolaire. Le moment dipolaire est exprimé en Debye. Solvants aprotiques Solvants aprotiques apolaires Solvants ε µ n-hexane 1.88 0.00 Cyclohexane 2.02 0.00 1,4-dioxane 2.21 - CCl4 2.24 0.00 Benzène 2.28 0.00 Cl2C=CCl2 2.30 0.00 Toluène 2.38 0.43 CS2 2.64 0.00 Cl2C=CHCl 3.42 0.81 Et2O 4.34 1.30 CHCl3 4.81 1.15 PhBr 5.40 1.55 PhCl 5.62 1.54 CH3CO2Et 6.02 1.88 DME 7.20 1.71 THF 7.58 1.75 CH2Cl2 8.93 1.55 Cl2CHMe 10.00 1.98 ClCH2CH2Cl 10.36 1.86 Solvants aprotiques polaires 4 Solvants ε µ Pyridine 12.4 2.37 Butan-2-one 18.5 5.22 Acétone 20.7 2.86 Ac2O 20.7 2.82 (Me2N)2CO 23.5 3.48 PhCN 25.2 4.05 CH3CH2CN 27.2 3.57 HMPA 29.6 5.55 PhNO2 34.8 4.02 MeNO2 35.9 3.57 DMF 37.0 3.87 MeCN 37.5 3.45 Sulfolane 43.3 4.80 DMSO 46.7 3.90 HCONH2 111 3.36 HCONHMe 182.4 3.87 CH3CONHMe 191.3 4.38 Solvants protiques Solvants ε µ Acide acétique 6.15 1.68 Pentan-3-ol 13.0 1.65 Cyclohexanol 15.0 1.86 Propan-2-ol 19.9 1.65 Ethanol 24.5 1.74 Diéthylèneglycol 31.7 2.31 Méthanol 32.7 1.71 HO-(CH2)2-OH 37.7 2.28 Eau 78.4 1.80 I-4- Influence sur les réactions Lorsqu'un processus fait intervenir des molécules chargées, la réaction est favorisée ou 5 défavorisée selon que le solvant est polaire ou pas. Un solvant polaire favorisera la formation et la séparation des charges, tandis qu'un solvant apolaire favorisera la disparition des charges. Lorsqu'un processus fait intervenir des molécules de charges neutres, la polarité du solvant n'a aucune influence. Le solvant peut aussi influencer la réaction au niveau de l'état de transition, bloquant ou accélérant la réaction. II-Réaction de condensation II-1- Mécanisme générale des réactions de condensation de composés carbonylés Pour que la réaction fonctionne, il faut que le composé carbonylé possède au moins un hydrogène en alfa. C'est une réaction d'autocondensation, c'est-à-dire que deux mêmes molécules réagissent entre elles. Mécanisme générale: 2 R' R R' R A ld o lis a tio n O R R + H o u O HR' OH O R' R C ro to n is a tio n R' O I-2- Condensation aldolique en milieu acide et basique En milieu acide H H + R' R R' R E nolisation O + R O+ O H H R' H R R' R R' A ldolisatio n OH O C rotonisation R R' R R' O 6 En milieu basique H R -OH R' R' R O R' + R O Enolisation R' R R O R' Aldilisation - O O H+/H2O R OH- + HO- H R' R R' R R' R Crotonisation O R' OH O En utilisant une base faible sur un aldéhyde, peu sera sous forme énolate. Une base faible favorisera donc une autocondensation. II-3- Réaction aldolique mixte Réaction : Les condensations mixtes font réagir entre eux un aldéhyde et une cétone. Dans ce type de mélange, les condensations majoritaires sont d'ailleurs les condensations mixtes plutôt que les autocondensations. De plus, ils résultent presque toujours d'une attaque de la cétone vers l'aldéhyde (plus électrophile). Pour augmenter cette sélectivité, on utilise un aldéhyde non énolisable ; le plus souvent c'est un aldéhyde aromatique. On l'appelle la réaction de Claisen- Schmidt. Exemple: O H O + H+ ou HO- O OH - H20 O Influence de pH 7 L e m o in s a c id e e s t le p l u s e n c o m b r é L e p lu s a c i d e e s t le m o in s e n c o m b r é H H + O O H O NaO H OH Base E2 - H2O O L e m o in s a c id e e s t le p lu s e n c o m b ré L e p lu s a c id e e s t le m o in s e n c o m b ré H H + O O H O HCl OH A c id e - H 2O E1 O La régiosélectivité dépend du pH Stéréosélectivité de la crotonisation H Ph HOH OH Et O C H EtO C H Ph H H O- H Ph Le m oins encom bré H OH H CO Et Rétro-aldolisation 8 On obseve parfois une rétro-aldolisation lorsque la déshydratation n'est pas assez rapide HCl Ph Ph OH E1 s'effectue normalement O O O O NaOH Le E2 est trop lent e + Ph car le H est trop encombré On a une rétro-aldolisation II-4- Réaction aldolique intramoléculaire Réaction de Mickael O O H3C C H2 C + H2C C CH C H3 C O 2Et 1 - N a O E t/E tO H 2- H 3O + O O H3C CH C C H2 C C H2 C H3 C O2Et Annelation de Robison Cette méthode de synthèse va permettre de synthétiser des systèmes polycycliques ( y compris des stéroïdes ) Schéma générale A d d it io n d e M i c h a e l H C O C H2 + O + H 20 O C o n d e n s a tio n a ld o l 9 II-5-Condensation sur les imines, des imniums et les énamines Synthèse des énamines R' R' O N R + NHR'2 R 10 Mécanisme Aminométhylation de Mannich C’est une condensation catalysée en milieu acide faisant intervenir un composé carbonylé possédant un proton acide en position α, le méthanal et l'ammoniac ou une amine primaire ou secondaire. Le produit est un composé β-aminocarbonylé, aussi appelé base de Mannich. H -O R R O N R H H H OH + N R H H H R N R H + H + R H R H N H OH2 R H N R H + R N R - n O O R R R - R' R' HH O H H H H R' n + R N R O R R' R2 N 11 Réaction de storck L'énamine a des similitude avec l'énolate + N N . -. Synthèse : .. + OH O + H + H2O HO .. N H .. HO H + N N .. + N N - H+ .. N H - H+ - H20 Exemple d'application: .. N O N H + N + O O .. N O H2O O O 12 Les énamines sont aussi très utiles pour ajouter un groupement en alpha d'une cétone ou d'un aldéhyde II-6- Réactions analogues à la condensation aldolique: Réaction de knoevenagel Condensation entre le malonate de diéthyle avec des aldehydes et cétones non encombrés H H C CHO CH (CO Et) 2 2 C CO2Et H O+ 3 CO2H C C Chaufage Na+,EtOEthanol CO2Et H - CO2 Condensation malonique CO2ET EtO- , Na+ + - EtOH CO2ET Na+ , - H R X CO2ET CO2ET CO2Et 1- Saponification (HO- ) R CO2H Décarboxylation R C CO2H H2 R CO2Et 2- hydrolyse ( H+/H20) ( - CO2 ) CO2H Réaction de condensation de Claison O Na+,EtO2 CO2C2H5 O O + H2O/H+ CH3CH2OH CO2C2H5 Mécanisme: O O O EtOH3C _ H2C OEt : O _ H3C OEt O O Et O Et H3C OEt _ EtO- H3O + C H2 O O O O OEt _ CH O O + Et O - O Et _ EtO H C H2 OEt 13 La déprotonation de l'acétoacétate qui est la force motrice de la réaction Réaction de Claison mixte Comme pour les condensation aldol , les condensation de claison mixte ne sont pas très intéressantes car elles donnent elles donnent aussi un mélange de 4 produits. Mais il ya aussi quelques exceptions: Formiate + R'CH2COOR" â Condensations sélectives Benzoate En général en mettra un excès d'accepteurs (Benzoate, Formiate, Oxalate) Condensation de Cleason intramoléculaire : cyclisation de Dieckmann Mécanisme: O O 1- N a+,C H 3O M éthanol O Me O O O Me 2- +C O 2 + C H3 O H O Me O O -O OMe Na+ -OCH3 OMe H COOCH3 H _ COOCH3 H COOCH3 O O O COOCH3 _ COOCH3 H3O+ EtOH OMe H + COOCH3 H + -OEt Cette réaction est très intéressante, car elle permet de former des composés cycliques fonctionnalisé 14 Benzoination des aldéhydes CHO NaCN , EtOH , H20 O OH C CH Mécanisme: Etape 1: Formation d'un cyanidrine O O CN- C OH H C H H + C CN H CN Etape 2 : Déprotonation en position benzylique OH OH _ C H OH _ C CN CN Etape 3 : Attaque nucléophile de l'aldéhyde de départ C _ O CN CN O C C OH H _ OH C H H20 CN OH C C OH H 15 Etape 4 : Déprotonation et perte de l'ion cyanure CN OH C C + OH H CN OH OH C C _ H2O O _ _ H _ CN _ O OH C CH Réarrangement benzylique O O _ _ O O C C O O C C _ OH C C HO R HO R O R OH H2O HO C C R R R O OH C C _ O R R Cette réaction va permettre de transformer un alfa-dicétone en acide alfa-hydroxylé. Cela fonctionne pour le glyoxal, des aldéhydes alfa-cétonique et les alfa- dicétone( Ils réagissent avec OH- à température assez élevée) Mécanisme: 16 II-7-Réaction impliquant des ylures Ylure de phosphore Préparation de l'ylure de phosphore R1 + X Ph3P R1 Ph3P R2 + Basse - R1 Ph3P X R2 R2 Sel de phosphonium Ylure Selon les groupements portés par l'halogénoalcane, l'ylure sera plus ou moins facile à former (il faudra une base plus ou moins forte). Réaction de Wittig La réaction de Wittig est un cas particulier des additions nucléophiles. Il s'agit de l'addition d'un ylure de phosphore (phosphorane) (souvent appelé réactif de Wittig) sur un composé carbonylé (aldéhydes et cétones) pour former des composés éthyléniques (éthylène substitué). + - R1 O R1 R3 Ph3P R2 R2 PhP+ O R4 Ph3P O + (Ph)3 P O R1 R3 R2 R4 Réaction de wittig-Horner La réaction de Wittig-Horner permet de former un carbanion, stabilisé par mésomérie, il est donc plus réactif qu'un ylure de phosphore. De plus, on forme un phosphate qui est facile à séparer des molécules organiques. 17 O O O Basa (EtO)2P R (EtO)2P RLi R1 R R1 R R2 - (EtO)2 P - O R2 O (EtO)2P R O + O - (EtO)2 P R2 H R1 R R1 O R2 O Ylure au soufre : réaction de Cory Préparation: Sulfonium S| + H 3C S+ I , I Base S + - H Sulfoxonium O + S + S O , I H3C I + S O Base H Attaque sur un composé carbonylé S + - O + R R R' S+ - R' O R R' O + S 18 + S O - O + R R R' S+ - R' O O + S O O III- Réaction de transfert de phase : réaction d'alkylation III-1-Catalyseur de transfert de phase Un catalyseur de transfert de phase est un catalyseur servant à transférer une espèce chimique d'une phase à une autre. Habituellement il s'agit d'une phase aqueuse et d'une phase organique afin de faciliter une réaction chimique. Les composés chimiques utilisés sont le plus souvent des sels de phosphonium ou d'ammonium quaternaire comme le bromure de tétrabutylphosphonium ou les sels de tétrabutylammonium : . III-2-Processus catalytique La réaction à catalyser implique comme réactifs une espèce chimique ionique soluble en phase aqueuse et un composé organique soluble dans un solvant organique. Le composé chimique utilisé comme catalyseur est soluble en phase aqueuse et se dissocie en ions. Un des ions issus du catalyseur est hydrophobe. Il facilite le passage d'une des espèces du réactif en phase organique en formant une paire d'ions qui est extraite dans le solvant organique. La réaction peut avoir lieu. Exemple 1 La réaction d'alkylation (substitution nucléophile) de l'imidazole par le 1-chlorobutane en conditions basiques est un exemple de réaction qui a été réalisée grâce à un catalyseur de transfert de phase, l'hydroxyde de tétrabutylammonium. L'imidazole est soluble dans l'eau et possède une fonction NH qui peut être déprotonée. Le 1-chlorobutane est soluble en phase organique mais pas en phase aqueuse. La forme déprotonnée de l'imidazole est solubilisée en phase organique en association avec l'ion tétrabutylammonium. Une fois que la substitution nucléophile a eu lieu, ce dernier retourne en phase aqueuse sous forme de chlorure et peut poursuivre son action jusqu'à la fin de la réaction. 19 Exemple 2 En ce qui concerne synthèses d’éther. La formation d'alcoolate se fait en milieu basique, mais la soude (base forte facile d’emploi) n’est pas soluble en milieu organique. On utilise alors un agent de transfert de phase, une amine quaternaire : l’ion tétrabutylammonium, à la fois soluble en milieu aqueux et en milieu organique. IV- Réaction d'oxydation et de réduction IV-1- Oxydation Généralité Les réactions d'oxydation en chimie organique sont classées selon 5 catégories : · Les réactions faisant intervenir le départ d'atomes d'hydrogène : 20 · Les réactions impliquant la rupture d'une liaison C - C : · Les réactions impliquant le remplacement d'un atome d'hydrogène par un atome d'oxygène : · Les réactions dans lesquelles un atome d'oxygène est ajouté au substrat : · Les réactions de couplage oxydant : Le tableau ci-dessous résume l'état d'oxydation des différentes fonctions en chimie organiques. Les fonctions sont classées des moins oxydées vers les plus oxydées. Elimination d'atome d'hydrogène 21 Il est à noter que la réaction se fait d'autant mieux que l'on part du cyclohexène ou du cyclohexadiène. Les réactions d'oxydation les plus connues faisant intervenir le départ d'atomes d'hydrogène sont les réactions d'oxydation des alcools : Pour faire ces oxydations il existe un très grand nombre d'agents d'oxydation,: · · Oxydation au chrome - Mécanisme de l'oxydation au chrome : c'est un mécanisme faisant intervenir une élimination. Oxydation d'Oppenauer : Cette réaction permet d'oxyder un alcool en dérivé carbonylé (cétone ou aldéhyde) par action d'une base (Al(Oi-Bu)3) en présence d'une cétone (ici l'acétone). A noter que dans cette réaction, la cétone est réduite alors que l'alcool est oxydé. Mécanisme 22 Le même type de réaction existe aussi sous le nom de réduction de Meerwein – Pondorf – Vedleg et permet de réduire un carbonyle en alcool en présence d'un alcool (souvent l'isopropanol). · - Réactions d'époxydation : Les époxydes peuvent être formés de deux façons: Soit par substitution nucléophile intramoléculaire. - Soit par action d'un agent d'oxydation sur une double liaison, Le mécanisme est comme suit : Repture d'une liaison C-C 23 Coupure oxydante du diol Coupure de la liaison C-C dans le cas des diols : - Action de KMnO4/reducteur H H HO OH KMnO4 O + O O Mn H H O - ,K+ O - O Action de tétraoxyde d'osmium OsO4, OsO4 NaIO4 H H O O + OH HO H H Le diol est ensuite coupé (clivé pour faire plus moderne) par NaIO4 qui en plus régénère OsO4 - Action de l'ozone R1 R2 R3 H O O R2 R3 Zn/AcOH O O R1 R1 R2 + R3 H O Ozonide R1 O R2 + R3 OH O 24 Substitution d'un hydrogène par un oxygène - Oxydation des composés aromatiques : Dans cette réaction on constate que peu importe la nature de la chaîne latérale (aliphatique), elle est coupée pour donner l'acide benzoïque. - Oxydation des amines en dérivés carbonylés : Addition d'atome d'oxygène - Oxydation du soufre en sulfoxyde et en sulfone - Réaction de Baeyer-Villiger Mécanisme: Réactions de couplage oxydent Les réactions de couplage oxydant les plus répandues sont des réactions de dimérisation : 25 Il y a dans ce cas formation d'une liaison S-S ce qui est important pour les protéines. On parle alors de pont disulfure. Le mécanisme de cette réaction est de type radicalaire, on va générer des radicaux RS° qui vont réagir entre eux pour former le produit de dimérisation IV-2- Réduction Généralités La réduction fait intervenir de l'hydrogène. Une réaction de réduction est donc un transfert d'hydrogène soit sous forme H2 (c'est le cas de la réduction catalytique), soit "H-" (c'est le cas des hydrures comme LiAlH4 et NaBH4) soit H (c'est le cas de la chimie radicalaire, non évoquée dans ce tcours), soit encore des transferts d'électrons ou un transfert chimique. Substitution d'un oxygène ( ou halogène ) par un hydrogène Pour faire ces réactions de transfert d'hydrure il existe divers réactifs dont les plus courants sont ici rangés par ordre de réactivité : .Quelques exemples de réduction par l'hydrure "H-" : -Réduction des composés carbonylés: Les aldéhydes et cétones sont facilement réduits. .. O: R C R Aldéhyde H .. O: R1 LiAlH4 ou NaBH4 C Cétone CH2 .. O .. H Alcool Iaire R2 LiAlH4 ou NaBH4 R1 R2 CH .. O .. H Alcool IIaire Le NaBH4 est plus spécifique, (réduit les aldéhydes et les cétones respectivement en alcools primaires et secondaires). Le LiAlH4 est un réducteur fort, (réduit les amides, les esters, les nitriles et les acides carboxyliques). - Réduction d'un dérivé halogéné par LiAlH4 : 26 - Ouverture d'un époxyde par un nucléophile "H-" Le tableau suivant résume l'action des hydrures les plus courants : Hydrure Remarques C'est un hydrure très général, il réduit la plupart des groupes tels que : aldéhydes, cétones, les acides et leurs dérivés, les nitriles, les dérivés halogénés, les alcools propargyliques, certains dérivés nitro aliphatiques LiAlH4 A noter que dans le cas des dérivés nitro aromatiques, la réduction donne des diazos. De même, comme nous l'avons vu plus haut, la réduction de cétones α,β -insaturées donne un mélange de composés de réduction 1,2 et 1,4. De plus, la réduction d'ester sulfoniques donne souvent un mélange de composés où les liaisons C–O et S–O sont rompus. D'après la théorie HSAB, LiAlH(OMe)3 est un réactif plus dur que LiAlH4, pourtant c'est un réducteur plus doux, c'est ainsi qu'on l'utilise pour la réduction des chlorures d'acides et des esters en aldéhydes, entre autres. LiAlH(OMe)3 Les esters sont réduits moins facilement que les aldéhydes et les cétones. Pour les cétones α,β-insaturées on a essentiellement du produit de réduction 1,2. 27 Hydrure Remarques Réducteur assez doux, qui permet de réduire les cétones, les aldéhydes, les chlorures d'acide ainsi que les imines, et les ions iminiums. NaBH4 LiBH4 Les esters et autres dérivés d'acide réagissent lentement ou pas du tout. Les dérivés halogénés ne sont pas facilement réduits, quand aux époxydes leur réduction est très lente. LiBH4 est plus fort que NaBH4 Elimination d'atome d'oxygène Pour ce genre de réactions, à nouveau on pourra utiliser des hydrures tels que LiAlH4. - Réduction d'un sulfoxyde en thiol. - Réduction d'un groupe nitro en amine . Les groupes nitro est réduit mais par action d'hydrogène formé in situ. Addition d'atome d'hydrogène - Cas des insaturations carbonées: La méthode la plus simple pour réduire une insaturation carbonée consiste à additionner de l'hydrogène sur cette insaturation. Pour la triple liaison, il est très difficile par hydrogénation classique de s'arrêter à l'alcène. Le catalyseur de Lindlar (Pd + CaCO3) il est alors possible de réduire une triple liaison en une double liaison de stéréochimie Z. En ce qui concerne la double liaison de stéréochimie E il est possible de l'obtenir grâce à une réduction chimique. 28 · Réduction des doubles liaisons en simples liaisons En compétition avec l'hydrogénation il y a toujours l'isomérisation. Pour limiter l'isomérisation on peut utiliser une double liaison moins encombrée. Plus la double liaison est encombrée et plus il y a risque d'isomérisation, et moins la double liaison est réactive vis-à-vis de l'hydrogénation. Exemple de compétition entre l'isomérisation et l'hydrogénation : La vitesse de la réaction influe sur la diastéréosélectivité, ainsi avec le nickel de Raney on a : Il est donc plus facile de réduire, avec le nickel de Raney, un aldéhyde qu'un alcène qui est lui même plus facile à réduire qu'une cétone. Réduction par rupture de liaison - Cas des peroxydes : Deux types de ruptures possibles, dans un cas on a une réduction avec formation de deux molécules d'alcool, alors que dans l'autre cas on a formation d'un éther. - Cas des disulfides : Dans ce cas on forme deux diols, mais il est à noter qu'il existe plusieurs agents de réduction tels que (LiAlH4, KBH(OiPr)3). 29 - Couplages réducteurs (action des métaux dissous) L'action des métaux dissous sur un carbonyle va permettre de générer un radical sur le carbone qui porte l'oxygène d'où la réaction de couplage entre les deux radicaux (voir le chapitre sur la chimie radicalaire). 30