– UE VI : Voies d'accès aux substances médicamenteuses–

2016-2017
Chimie organique
Les hétérocycles aromatiques à 5 sommets
– UE VI : Voies d'accès aux substances médicamenteuses–
Semaine : n°13 (du 28/11/16 au
04/12/16)
Date : 28/11/2016
Heure : de 8h00 à
10h00
Binôme : n°46
Professeur : Pr. Willand
Correcteur : n°54
Remarques du professeur : pas de remarques
PLAN DU COURS
I)
Les hétérocycles aromatiques à 5 sommets
A)
II)
Synthèse des dérivés pyrroles
Les benzopyrroles
A)
Généralités
B)
Propriétés chimiques
C)
Réactions avec les électrophiles
D)
Réactivité des chaines latérales
E)
Synthèse des bêta-carbolines
F)
Pour s'exercer
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III)
A)
Chimie organique
Les hétérocycles aromatiques à 5 sommets
Synthèse des dérivés du pyrrole
On va voir la synthèse du pyrrole. Le pyrrole est un hétérocycle à 5 sommets dont l'un des sommets du
pyrrole est un atome d'azote.
Une des possibilités pour synthétiser le pyrrole est de partir d'une amine. Pour obtenir la connexion des
carbones de l'hétérocycle, on va mettre en face une γ-dicétone. Par double condensation de l'amine sur
cette γ-dicétone, on va obtenir le pyrrole.
Une autre possibilité est d'utiliser une amine déjà reliée au carbone. On a une amino-cétone qui va réagir
avec une autre cétone.
Conditions opératoires : on va utiliser une base.
Les mécanismes décrits par la suite peuvent être différents de la diapositive. Ils peuvent être écrits de la
façon dont on préfère du moment qu'il y a une logique derrière la réactivité qu'on fait intervenir.
On cherche à obtenir le pyrrole représenté. On a comme substituant plusieurs COOEt et un CH3.
Pour la nomenclature, on commence par numéroter l'azote et on tourne pour avoir le plus petit nombre
pour les substituants : donc on obtient :
–
En position 2 : COOEt
–
En position 3 : COOEt
–
En position 4 : CH3
On va en fait couper le cycle en deux avec d'un côté le réactif dont on a besoin (amino-cétone avec le
CH3) et de l'autre côté, on a une cétone substituée par COOEt en position 2' et 3'.
Globalement on retrouve l'azote, le carbone en position 2, le futur C en position 3 et l'autre C en position
4.
Généralement, les énoncés sont faits de telle sorte que les réactifs de départ sont placés en face des
atomes avec lesquels ils vont réagir.
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Chimie organique
ère
La 1 chose logique à voir est que l'on a d'un côté une amine et de l'autre côté une cétone avec des
fonctions esters. La fonction la plus réactive vis à vis d'une imine est la cétone.
Amine + cétone = imine
Si on fait réagir la méthyl-amine avec une cétone, on va avoir la formation d'une imine. C'est un
mécanisme déjà vu de nombreuse fois. On a une déshydratation avec perte d'une molécule d'eau.
Si on applique cette réaction de base, on obtient une imine. C'est la 1ère réaction qu'on peut écrire. Cela
nous permet de connecter l'azote en position 1 avec le carbone en position 2.
Le but est de connecter le carbone en position 3 avec celui en position 4.
En position 4, on a une cétone donc un carbone δ+ et un oxygène δ-. On cherche donc un nucléophile
(Nu-) en face. Cependant, aucun n'est présent en position 3.
On a la présence d'une base ce qui sous-entend que l'on va arracher un proton. En position 3, on se trouve
en α d'un ester et d'une imine donc on a des H mobiles. Donc en présence d'une base, la base va arracher
un proton pour arriver à l'anion correspondant donc la base conjuguée.
On a donc une charge négative maintenant. On a donc notre électrophile (E+) et en face, désormais, un
Nu- via le carbanion qui vient d'être produit.
On peut donc engager la réaction qui est l'addition du carbanion sur E+ et la délocalisation des
électrons. Cela nous donne la liaison entre les carbones en position 3 et 4. Cela nous permet de créer le
cycle à 5 sommets.
La flèche violette correspond à la nouvelle liaison qui est créée. En position 2 et 3, on retrouve toujours
COOEt et en position 4 on a CH3. On se retrouve un oxygène chargé négativement.
O- va récupérer le proton de la base qui va elle même récupérer son doublet et on revient à un O chargé.
→ On a d'abord formé une imine puis on a formé un carbanion qui réagit sur un dérivé carbonylé.
C'est pas parce que le produit qu'on dessine ne ressemble pas au produit d'arrivé qu'on s'est trompé.
Maintenant, comment passe-t-on du produit que l'on vient d'obtenir au produit final ? Il faut regarder les
différences entre les deux : on a un cycle qui est aromatique et l'autre non. Il nous manque donc deux
doubles liaisons (//).
La liaison gauche : pour avoir une insaturation, il faut éliminer des liaisons. On peut imaginer perdre une
molécule d'eau grâce à la base. L'H qui sera attaqué est mobile car il est en alpha d'un azote. On a donc
départ d'OH- qui vient récupérer le H de la base pour former de l'eau. On a formé notre 1ère //.
A droite, il faut encore une // entre les deux C et le N doit récupérer son proton. La base est présente et le
proton est toujours mobile (car il est toujours en position alpha) donc il va pouvoir se déplacer jusque
l'azote au moyen de la base. La base va être utile une 2 ème en arrachant le proton par coonséquent, on a
retour des e- vers la liaison voisine. Donc cela pousse les e- vers l'atome d'azote qui vient récupérer le
proton que a été arraché par la base.
On a perdu le proton donc on récupère une // entre les atomes de carbones. On bascule les électrons vers
l'azote donc il se retrouve avec un dnl à l'intérieur du cycle et un à l'extérieur du cycle donc il devient
chargé négativement et vient récupérer le proton.
Là c'est juste un échange de protons entre le carbone α et l'azote = prototropie. Cet échange de
proton se fait facilement car on va passer d'un produit non aromatique à une produit aromatique qui est
plus stable.
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IV)
Chimie organique
Le benzopyrrole ou indole
A) Généralités
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Chimie organique
On a un noyau pyrrole qui est relié au niveau des carbones α et β à un cycle benzénique
(aromatique).
Il existe également l'isoindole qui est un isomère de l'indole pour lequel l'azote est juste à côte.
Pour la numération,on tourne dans le sens du cycle à 5 sommets.Sur l'indole, on a que 3 positions qui
sont fonctionnalisables alors que pour le pyrrole on en avait 5. Comme le C est en jonction de cycle, on
le numérote pas. Sur l'indole, on trouve 7 positions fonctionnalisables.
Ex de PA :
–
LSD
–
Tadalafil
–
Famille des Triptan (analogue du tryptophane) : agoniste des récepteurs sérotininergiques
–
Iprindole : antagonistes
Dans la nature, on trouve deux petites molécules avec le noyau indole : le tryptophane (utilisé pour la
synthèse des peptides) et la sérotonine (5-HT).
Pour le tryptophane, l'indole y est substitué avec un CH2 en position 3. La sérotonine a une fonction
hydroxyle en position 5. La triptamine est le pharmacophore que l'on retrouve avec une chaîne éthyl
amine en position 3.
A)
–
–
B)
Propriétés chimiques
Hétérocycles aromatiques avec 10 électrons répartis sur les deux cycles
Sur le N, le dnl participe à l'aromaticité donc H est mobile et peut être arraché par des
bases fortes.
Réactions avec les électrophiles
Le pyrrole est réactif vis à vis des E+ puisqu'on avait une densité électronique importante sur les atomes
de carbone de l'hétérocycle. L'hétérocycle à 5 sommets possède 6 électrons donc est plutôt riche en
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Chimie organique
électrons et la densité électroniques est déplacée sur les carbones.
La position la plus réactive est la position alpha. Vis à vis d'un E+, le pyrrole conduit à des produits
d'additions qui se font en position alpha qui se fait avec une SeAR.
La réaction de l'indole avec un E+ conduit au produit d'addition en position bêta. On explique cela
(soit on apprend par cœur soit on fait par raisonnement).
On part d'un indole et on additionne sur la position alpha et la bêta.
→ En positon alpha
On a un H . On fait réagir E+ avec les deux électrons.
•
Soit on fait basculer la // vers le carbone alpha : on a un intermédiaire où on a la liaison avec E+.
en position bêta, il reste un H et on a une charge +. On en peut écrire de forme mésomère donc on
reste avec cette seule écriture
•
Soit on fait basculer la // vers le carbone bêta : on a une charge + en alpha. A côté, on a N sur
lequel on a un dnl. Donc on peut écrire une forme mésomère grâce au déplacement des e- de
l'azote sans toucher aux e- du cycle aromatique. La charge plus est désormais portée par l'azote.
D'un côté, on a une forme mésomère et de l'autre deux, donc l'intermédiaire le plus stable est celui
avec deux formes mésomères → on additionne donc en bêta.
Une fois que E+ est additionné, la 2ème étape consiste à aromatiser l'hétérocycle. On va perdre un proton
donc retour d'un état sp² en bêta. On a perdu H+. C'est une étape rapide contrairement à la précédente.
On retrouve les mêmes E+ qu'avec les pyrroles. L'anhydride acétique peut réagir avec l'indole. On a une
fonction anhydride donc la molécule est symétrique. On a deux carbones E+. En face, le Nu- est l'indole
via les électrons en position alpha/bêta. Ces e- basculent sur la position bêta. On a donc délocalisation
des e- π vers l'oxygène. On aura la formation d'une liaison sigma entre l'indole (carbone bêta) et le
carbone E+.
On sait que la liaison a lieu avec le carbone bêta. Puisque les 2 e- basculent, on se retrouve avec une
charge +. On a la formation d'une 2nd liaison sigma.
A droite, on a un O-, un anhydride d'acide. La 2ème étape est celle d'élimination qui correspond à
éliminer le nucléofuge (Nf). On a retour des e- portés par O et départ du Nf. L'indole est toujours chargé
+ et a perdu son aromaticité. Le Nf est l'acétate (CH3 – COO-).
Pour terminer la réaction, il faut s'occuper de l'indole qui a perdu son aromaticité. Il faut retrouver deux
e- dans le cycle. Ces e- vont provenir de la position bêta. La dernière étape est le retour des e- dans le
cycle est départ d'H+ qui va être récupérer l'acétate. L'indole redevient aromatique. En position bêta, on
a notre substituant acétyle. Comme sous-produit de cette réaction, on a l'acide acétique.
Il faut aller doucement pour écrire un mécanisme
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Chimie organique
L'indole est aussi sensible en milieu acide donc il faudra faire attention et travailler dans des
conditions pas trop acide.
Ex :
–
Sulfonation : on utilise de la pyridine
–
Chloration : on utilise le chlorure de thionyle
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–
Chimie organique
Acylation : réaction en présence d'anhydride d'acide
–
Réaction de Vilsmeier
–
Réaction de Mannich
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Chimie organique
L'indole peut, du fait de son H au niveau de l'azote, réagir avec des bases fortes (pKa > 17). Les bases
utilisées sont l'amidure de sodium ou l'hydrure de sodium. En présence, d'une de ces deux bases, on
est capable d'arracher un proton et d'obtenir la base conjuguée de l'indole. Cette dernière va pouvoir
réagir avec d'autres E+.
Une autre possibilité pour arracher un H est l'utilisation d'organo-magnésiens. On va former de l'éthane
grâce à l'arrachement d'un proton et on aura l'anion obtenu à partir de l'indole.
Rappel : un organo-magnésiens est une liaison entre un carbone et un métal qui est moins électronégatif
que le carbone ce qui fait que le magnésium est δ+ et le carbone est δ-.
L'anion issu de l'arrachement du proton de l'indole va pouvoir permettre des réactions avec des E+ et
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Chimie organique
notamment des chlorures d'acides sulfoniques. On obtient une liaison entre l'azote et le soufre E+ où la
réaction avec le chlroformiate et on va obtenir le groupement Boc donc on aura une protection de l'azote.
On va ensuite pouvoir réutiliser une base et arracher les carbones de l'hétérocycle. Si on utilise le butylelithium et l'aldéhyde, l’addition se fait sur le carbone alpha. La position alpha réagit car l'indole réagit
en tant que bas conjuguée.
On fait réagir une base forte (amidure de sodium). Le proton le plus mobile est celui basé sur l'azote.
NH2- est suffisamment basique pour arracher le proton et le rendre à l'azote. Ce dernier a un doublet
supplémentaire et une charge négative. On a libéré du NH3 gazeux.
Cet anion va réagir avec E+. Ce dernier va être le chloroformiate de tertio-butyle. C'est un E+ puissant
car on a une liaison polarisée entre C et O et on a un atome de chlore qui attire les e- ce qui renforce le
caractère E+ du carbone.
L'azote de l'indole va réagir sur les deux e- du fait de son doublet. On a d'abord une addition avec
délocalisation des e- pi vers l'O et retour des e- pour permettre le départ du Nf (Cl-).
Au final, on obtient une liaison sigma entre le Nu- et le carbone E+. On a donc le groupement Boc
protecteur.
Ensuite, on repart de l'indole protégé et on le fait réagir avec une base forte (butyle lithium). Ce dernier
arrache un proton sur l'indole. Il nous reste les proton en alpha et en bêta. Le plus mobile est le plus
proche de l'azote car il a un effet électro-attracteur donc c'est l'alpha le plus mobile.
Le carbanion butyle a arraché ce proton. On se retrouve avec un carbone chargé – qui n' a plus de proton.
Le contrion est Li+. On a le départ de C4H10.
On peut faire réagir l'anion avec un E+ (benzaldéhyde). Le carbanion réagit en Nu- et vient attaquer le C
de l'aldéhyde et on a une délocalisation des e-. On ne peut pas éliminer de Nf.
Le produit de cette réaction est le produit d'addition en position alpha.
O- va récupérer un proton pour donner l'alcool.
Maintenant, on va se débarrasser du groupement protecteur en conditions acide. Généralement le
protons proviennent de CF3COOH. L'azote va être déprotégé et va récupérer son proton. On se retrouve
avec le produit substitué en position alpha. La réaction la plus facile est en position bêta. Si on veut
utiliser la position alpha, on devra donc protéger l'azote.
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C)
Chimie organique
La réactivité des chaînes latérales
La chaîne latérale la plus réactive est celle portée par le carbone alpha. En présence d'une base, les
protons les plus mobiles sont portés par le substituant alpha. On peut alkyler le CH3.
D)
Synthèse de beta-carbolines
C'est un noyau indole condensé avec un noyau pyridine = beta carbolines. On le retrouve dans des
produits naturels.
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Chimie organique
On la synthétise à partir de produits naturels comme la triptamine. Cette dernière pour former
l'hétérocycle à 6 sommets va réagir avec un E+ et plus particulière un aldéhyde en milieu acide. On va
obtenir de la tétrahydro-beta-carboline. Puis par on va faire une oxydation.
La triptamine a en position bêta une chaîne éthyle avec une amine. Cette triptamine réagit avec un
aldéhyde en milieu acide. On forme donc une imine par déshydratation.
Les deux H proviennent de l'azote et O provient de l'aldéhyde. On est en milieu acide donc l'imine peut
se protoner.
On a un indole et une imine qui joue le rôle d'E +. La position bêta est déjà occupée, donc c’est l'alpha
qui va réagir. Ces e- vont basculer vers le carbone E+ et formation d'une liaison sigma. On a ensuite une
délocalisation des e-. On obtient un intermédiaire réactionnel. L'azote vient récupérer le proton pour se
stabiliser. La dernière étape est la ré-aromatisation avec départ de H+ et formation d'une //.
On se retrouve avec la tétrahydro-beta-carboline. Par oxydation, on peut aromatiser le cycle et obtenir la
beta carboline.
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E)
Chimie organique
Pour s'exercer
Le Tadalafil s'obtient à partir du produit 39 et du 40 en milieu acide. On obtient l'hétérocycle 41. On n'est
pas obligé d'oxyder. On peut essayer de dessiner un mécanisme
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