– UE VI : Voies d'accès aux substances médicamenteuses–

2016-2017 Chimie organique
Les hétérocycles aromatiques à 5 sommets
– UE VI : Voies d'accès aux substances médicamenteuses–
Semaine : n°13 (du 28/11/16 au
04/12/16)
Date : 28/11/2016
Heure : de 8h00 à
10h00 Professeur : Pr. Willand
Binôme : n°46 Correcteur : n°54
Remarques du professeur : pas de remarques
PLAN DU COURS
I) Les hétérocycles aromatiques à 5 sommets
A) Synthèse des dérivés pyrroles
II) Les benzopyrroles
A) Généralités
B) Propriétés chimiques
C) Réactions avec les électrophiles
D) Réactivité des chaines latérales
E) Synthèse des bêta-carbolines
F) Pour s'exercer
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2016-2017 Chimie organique
III) Les hétérocycles aromatiques à 5 sommets
A) Synthèse des dérivés du pyrrole
On va voir la synthèse du pyrrole. Le pyrrole est un hétérocycle à 5 sommets dont l'un des sommets du
pyrrole est un atome d'azote.
Une des possibilités pour synthétiser le pyrrole est de partir d'une amine. Pour obtenir la connexion des
carbones de l'hétérocycle, on va mettre en face une γ-dicétone. Par double condensation de l'amine sur
cette γ-dicétone, on va obtenir le pyrrole.
Une autre possibilité est d'utiliser une amine déjà reliée au carbone. On a une amino-cétone qui va réagir
avec une autre cétone.
Conditions opératoires : on va utiliser une base.
Les mécanismes décrits par la suite peuvent être différents de la diapositive. Ils peuvent être écrits de la
façon dont on préfère du moment qu'il y a une logique derrière la réactivité qu'on fait intervenir.
On cherche à obtenir le pyrrole représenté. On a comme substituant plusieurs COOEt et un CH3.
Pour la nomenclature, on commence par numéroter l'azote et on tourne pour avoir le plus petit nombre
pour les substituants : donc on obtient :
–En position 2 : COOEt
–En position 3 : COOEt
–En position 4 : CH3
On va en fait couper le cycle en deux avec d'un côté le réactif dont on a besoin (amino-cétone avec le
CH3) et de l'autre côté, on a une cétone substituée par COOEt en position 2' et 3'.
Globalement on retrouve l'azote, le carbone en position 2, le futur C en position 3 et l'autre C en position
4.
Généralement, les énoncés sont faits de telle sorte que les réactifs de départ sont placés en face des
atomes avec lesquels ils vont réagir.
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2016-2017 Chimie organique
La 1ère chose logique à voir est que l'on a d'un côté une amine et de l'autre côté une cétone avec des
fonctions esters. La fonction la plus réactive vis à vis d'une imine est la cétone.
Amine + cétone = imine
Si on fait réagir la méthyl-amine avec une cétone, on va avoir la formation d'une imine. C'est un
mécanisme déjà vu de nombreuse fois. On a une déshydratation avec perte d'une molécule d'eau.
Si on applique cette réaction de base, on obtient une imine. C'est la 1ère réaction qu'on peut écrire. Cela
nous permet de connecter l'azote en position 1 avec le carbone en position 2.
Le but est de connecter le carbone en position 3 avec celui en position 4.
En position 4, on a une cétone donc un carbone δ+ et un oxygène δ-. On cherche donc un nucléophile
(Nu-) en face. Cependant, aucun n'est présent en position 3.
On a la présence d'une base ce qui sous-entend que l'on va arracher un proton. En position 3, on se trouve
en α d'un ester et d'une imine donc on a des H mobiles. Donc en présence d'une base, la base va arracher
un proton pour arriver à l'anion correspondant donc la base conjuguée.
On a donc une charge négative maintenant. On a donc notre électrophile (E+) et en face, désormais, un
Nu- via le carbanion qui vient d'être produit.
On peut donc engager la réaction qui est l'addition du carbanion sur E+ et la délocalisation des
électrons. Cela nous donne la liaison entre les carbones en position 3 et 4. Cela nous permet de créer le
cycle à 5 sommets.
La flèche violette correspond à la nouvelle liaison qui est créée. En position 2 et 3, on retrouve toujours
COOEt et en position 4 on a CH3. On se retrouve un oxygène chargé négativement.
O- va récupérer le proton de la base qui va elle même récupérer son doublet et on revient à un O chargé.
→ On a d'abord formé une imine puis on a formé un carbanion qui réagit sur un dérivé carbonylé.
C'est pas parce que le produit qu'on dessine ne ressemble pas au produit d'arrivé qu'on s'est trompé.
Maintenant, comment passe-t-on du produit que l'on vient d'obtenir au produit final ? Il faut regarder les
différences entre les deux : on a un cycle qui est aromatique et l'autre non. Il nous manque donc deux
doubles liaisons (//).
La liaison gauche : pour avoir une insaturation, il faut éliminer des liaisons. On peut imaginer perdre une
molécule d'eau grâce à la base. L'H qui sera attaqué est mobile car il est en alpha d'un azote. On a donc
départ d'OH- qui vient récupérer le H de la base pour former de l'eau. On a formé notre 1ère //.
A droite, il faut encore une // entre les deux C et le N doit récupérer son proton. La base est présente et le
proton est toujours mobile (car il est toujours en position alpha) donc il va pouvoir se déplacer jusque
l'azote au moyen de la base. La base va être utile une 2ème en arrachant le proton par coonséquent, on a
retour des e- vers la liaison voisine. Donc cela pousse les e- vers l'atome d'azote qui vient récupérer le
proton que a été arraché par la base.
On a perdu le proton donc on récupère une // entre les atomes de carbones. On bascule les électrons vers
l'azote donc il se retrouve avec un dnl à l'intérieur du cycle et un à l'extérieur du cycle donc il devient
chargé négativement et vient récupérer le proton.
Là c'est juste un échange de protons entre le carbone α et l'azote = prototropie. Cet échange de
proton se fait facilement car on va passer d'un produit non aromatique à une produit aromatique qui est
plus stable.
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IV) Le benzopyrrole ou indole
A) Généralités
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2016-2017 Chimie organique
On a un noyau pyrrole qui est relié au niveau des carbones α et β à un cycle benzénique
(aromatique).
Il existe également l'isoindole qui est un isomère de l'indole pour lequel l'azote est juste à côte.
Pour la numération,on tourne dans le sens du cycle à 5 sommets.Sur l'indole, on a que 3 positions qui
sont fonctionnalisables alors que pour le pyrrole on en avait 5. Comme le C est en jonction de cycle, on
le numérote pas. Sur l'indole, on trouve 7 positions fonctionnalisables.
Ex de PA :
–LSD
–Tadalafil
–Famille des Triptan (analogue du tryptophane) : agoniste des récepteurs sérotininergiques
–Iprindole : antagonistes
Dans la nature, on trouve deux petites molécules avec le noyau indole : le tryptophane (utilisé pour la
synthèse des peptides) et la sérotonine (5-HT).
Pour le tryptophane, l'indole y est substitué avec un CH2 en position 3. La sérotonine a une fonction
hydroxyle en position 5. La triptamine est le pharmacophore que l'on retrouve avec une chaîne éthyl
amine en position 3.
A) Propriétés chimiques
–Hétérocycles aromatiques avec 10 électrons répartis sur les deux cycles
–Sur le N, le dnl participe à l'aromaticité donc H est mobile et peut être arraché par des
bases fortes.
B) Réactions avec les électrophiles
Le pyrrole est réactif vis à vis des E+ puisqu'on avait une densité électronique importante sur les atomes
de carbone de l'hétérocycle. L'hétérocycle à 5 sommets possède 6 électrons donc est plutôt riche en
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