2016-2017 Quinoléine et isoquinoléine CHIMIE ORGANIQUE – UE VI: Voie d'accès aux substances actives médicamenteuses – Quinoléine et isoquinoléine (suite) Semaine : n°10 (du 07/11/16 au 11/11/16) Date : 07/11/2016 Heure : de 8h00 à 10h00 Binôme : n°33 Correcteur : n°7 Remarques du professeur : • • Diapos disponibles sur Moodle Au prochain cours on regardera des annales PLAN DU COURS III) SYNTHESES A) Synthèse du noyau quinoléine B) Synthèse du noyau isoquinoléine 1) Synthèse N°1 PREMIÈRE RÉACTION DEUXIÈME RÉACTION TROISIÈME RÉACTION 2) Professeur : Pr. WILLAND Synthèse N°2 IV) FLUOROQUINOLONE A) Synthèse de la chloroquine B) Classes des fluoroquinolones 1/12 2016-2017 A) Quinoléine et isoquinoléine Synthèse du noyau quinoléine Au dernier cours nous nous étions intéressés à la synthèse de ce noyau, plus particulièrement à la deuxième déconnexion possible. • On part toujours d'une aniline : l'azote est relié au cycle aromatique. Cette aniline est, pour cette deuxième déconnexion, substituée par un aldéhyde. • En face on trouve un dérivé carbonylé qui va réagir avec l'azote par une réaction de type imine. • On a également un H mobile donc on a possibilité d'avoir un nucléophile sur le carbone en α qui va réagir sur le carbone électrophile qui est en face. Cela conduit à la quinoléine qui va porter les substituants R1 et R2 provenant du dérivé carbonylé avec H mobile en α. Ex : synthèse du Pitavastatin B) Synthèse du noyau isoquinoléine L'isoquinoléine est aussi un hétérocycle important dans la pharmacopée. Si on veut étudier les relations structure/activité d'un médicament qui possède un cycle de type isoquinoléine, il faut maîtriser la synthèse et la substitution sur les différentes positions de l'hétérocycle. Si on fait une déconnexion du cycle (on déconnecte toujours la liaison entre l'azote du cycle et un C voisin) il y a deux possibilités car il y a 2 connexions de l'azote avec un carbone : – déconnexion avec le carbone relié directement au cycle aromatique (la seule que l'on verra) – en parallèle on fera une déconnexion avec le cycle aromatique On se retrouve avec une amine qui présente une insaturation. Il nous faut un C qui présente 2 fois un caractère électrophile = bi-électrophile. 1) Synthèse n°1 2/12 2016-2017 Quinoléine et isoquinoléine Comme produit de départ on peut utiliser une amine : phénéthylamine qui sera facilement oxydée pour avoir la double liaison finale. On a un phényl relié à une chaîne éthyle et au bout une amine. En parallèle on a un C doublement électrophile via l'intermédiaire de dérivé d'acides : – C = O : carbonyle – Groupement partant Cl. En partant de ces deux réactifs on obtient la dihydroisoquinoléine, hétérocycle qui n'est pas totalement aromatique car il manque une double liaison. Pour l'obtenir il faut oxyder l'alcane. Cette oxydation conduit à l'aromaticité donc à un cycle plus stable, c'est pourquoi elle est favorisée. PREMIÈRE RÉACTION : On a POCl3 (ou PCl5) qui sont des agents de chloration (conduisent à la formation d'un dérivé chloré). On commence avec phénétylamine + chlorure d'acides. La phénéthylamine comporte un doublet non liant sur l'azote qui fait sa réactivité. Comment ce produit va-t-il réagir ? On a une amine reliée à un cycle aromatique → on a donc deux fonctions chimiques : • L'amine présente un caractère basique si on a un proton en milieu acide (1ère réactivité de la phénéthylamine, équilibre acido-basique) et un caractère nucléophile si pas d'acide présent dans le milieu réactionnel. • Le cycle aromatique riche en e- qui peut également jouer le rôle de nucléophile mais dans ce cas, l'amine sera la plus réactive. En face, on a un chlorure d'acide R-CO-Cl électrophile au niveau du carbone. En effet la liaison C = O est polarisée en faveur de l'oxygène donc le C sera appauvri en e- et le Cl, bon nucléofuge, augmente le caractère électrophile du C. Ici il n'y a pas de proton mobile donc pas de caractère acide dans le chlorure d'acide, on n'utilisera pas la réactivité basique de l'amine mais sa nucléophilie. Mécanisme: Le nucléophile (doublet non liant de l'azote) attaque le C électrophile du chlorure d'acide. 1. On a d'abord une étape d'addition où on passe par un intermédiaire dont le C a délocalisé sa liaison Π vers l'oxygène. Sur l'azote on toujours 2 protons et il porte désormais une charge + car il a perdu un e- au profit du C. 2. On a ensuite une étape d'élimination avec départ de Cl- via le retour des e- Π vers la liaison carbone/oxygène. Cl- arrache un des protons de l'azote qui récupère alors son doublet non liant. Il y a donc élimination d'une mole d'HCl. 3/12 2016-2017 Quinoléine et isoquinoléine On a une liaison sigma entre électrophile et nucléophile. Maintenant il faut cycliser le tout pour obtenir l'hétérocycle. On s'intéresse alors à la liaison entre le C aromatique et le C de l'amide. 2ÈME RÉACTION : On a un cycle aromatique et un amide (dont le temps de demi-vie est de 750 ans = très stable). Pour hydrolyser un amide en milieu basique, il faut des conditions acides très fortes : on ne peut pas le faire réagir tel quel ni l'amide ni le cycle aromatique qui n'est qu'un nucléophile faible. Il va falloir transformer la liaison amide en une liaison plus réactive. Toute les transformations d'amide pour le rendre plus réactif passe par la formation d'une chloroimine grâce à un agent de chloration : POCl3 ou Pcl5. Mécanisme avec PCl5 : On utilise un atome de phosphore à l'état d'oxydation +5 (hybridation sp3d2). Le caractère électrophile est fort marqué : on dit que le phosphore est oxophile donc sa liaison avec un oxygène sera très forte. Ici, on a un oxygène présent dans la liaison amide. • • La première partie de la réaction sera la réaction entre un électrophile et un nucléophile. Nucléophile : Oxygène via un de ses doublet non liant Electrophile : Le Phosphore. Il ne peut pas former plus de 5 liaisons → si on forme une nouvelle liaison P – O un Cl doit partir : la liaison O – P est beaucoup plus stable que la liaison P – Cl ce qui permet de tirer la réaction vers la formation de cette liaison. L'oxygène perd un e- donc devient positif, il est relié au P avec 4Cl, et on a le départ d'un Cl-. On a toujours un doublet présent sur l'azote. Cet intermédiaire formé peut avoir des formes mésomères. En effet l'atome d'O a tendance à vouloir récupérer ses e- via la liaison avec le C qui comporte des e- Π. On se retrouve alors avec un C+ qui va se stabiliser grâce au retour des e- du doublet porté par l'azote. Cet azote devient donc positif. Laquelle des 2 formes mésomères est la plus stable ? Celle avec une charge sur l'oxygène ou sur l'azote ? L'oxygène est l'atome le plus électronégatif donc la forme la plus stable sera celle ou cet atome n'est pas 4/12 2016-2017 Quinoléine et isoquinoléine chargé, donc celle de droite, avec la charge + sur l'N. De plus, cet azote peut perdre son proton au profit de Cl- et ainsi récupérer son doublet non liant. Cela conduit à une forme neutre (chose que la nature préfère) par un équilibre acido-basique. Ce premier intermédiaire n'est pas le produit final. La formation de la liaison O – P est une liaison forte. Ici l'O a récupéré un doublet non liant, le phosphore est à côté donc on peut former une nouvelle liaison O – P par déplacement d'un doublet de l'oxygène vers le phosphore et départ de Cl- : – L'oxygène est une nouvelle fois chargé positivement. – On ne peut stabiliser l'atome d'oxygène comme précédemment car l'N ne possède plus de protons, on ne peut donc délocaliser des e-, il n'y a pas de formes mésomères possibles – La seule possibilité pour que l'O n'ait plus de charge est l'attaque du Cl sur un centre E+ (électrophile) différent de l'O (car impossible de faire 4 liaisons)→ l'atome de C relié à l'O – Ainsi, par un addition de Cl- puis élimination de POCl3, on a un retour des e- vers l'N – POCl3 (nucléofuge) est plus stable que POCl5 par l'augmentation de la stabilité de la liaison P=O Bilan : à partir d'une liaison amide, par réaction de POCl3, on forme une chloroimine. Pourquoi transformer une amide en chloroimine ? Dans le cas de l'amide on a un dérivé carbonylé : C sera électrophile, O tire e-. Le caractère électrophile du C est compensé par le retour des e- du doublet non liant de l'azote sur la liaison N – C ce qui augmente sa stabilité. La transformation en chloroimine renforce le caractère électrophile du C puisqu'on a un azote et un chlore plus électronégatif et possibilité de délocaliser les e- Π vers l'azote. Ce dérivé est donc plus électrophile que l'amide de départ. 5/12 2016-2017 Quinoléine et isoquinoléine La chloroimine est beaucoup plus réactive : • C fortement δ + (pas besoin de catalyseur). • Le cycle aromatique en face joue le rôle de nucléophile. C'est une réaction intramoléculaire. • Les e- Π du cycle qui vont s'engager dans la liaison sigma (on bascule la liaison Π du cycle vers les pointillés). • Dans un premier temps on a le cycle aromatique qui vient former une liaison σ sur le C qui comporte R et Cl. • L'azote récupère un doublet d'e- donc se charge négativement. • Le basculement de la double liaison donne un C+ sur le cycle aromatique • Un autre C passe de sp2 à sp3 par la perte d'un e- dans le cycle → la non-aromaticité du cycle. • On a ensuite une élimination avec retour des e- Π vers l'azote (double liaison) et expulsion du nucléofuge : Cl. La dernière étape consiste à réaromatiser le cycle de gauche. Il faut récupérer 2 e- au niveau de la liaison entre les cycles. Cela se fait grâce à un proton qui donne ses e- et qui est donc capté par Cl-. Les 2 e- reviennent dans le cycle. Le produit de cyclisation final est une dihydroisoquinoléine. (2H de plus que l'isoquinoléine et aromatique) 3ÈME RÉACTION : La dernière étape est une oxydation (ex d'oxydant : nitrophényl). On va perdre 2 hydrogènes (sur 4 répartis sur 2 C) ce qui donne l'isoquinoléine finale substituée en position 1 et possédant alors 2 cycles aromatiques. Application directe : synthèse de la papavérine : (tombé en examen!) La papavérine est une molécule naturelle proche des molécules synthétiques type inhibiteurs de kinase. On retrouve : – un noyau isoquinoléine présentant 2 substituants méthoxy-. – ce noyau est relié en position 1 à un phénylméthyl lui-même substitué par 2 méthoxy-. Cette molécule est synthétisée à partir d'un dérivé nitrile : on a un phényl avec 2 méthoxy- et une chaîne méthyle cyano. Le premier composé peut subir une réduction, il est transformé en phénéthylamine. On peut également 6/12 2016-2017 Quinoléine et isoquinoléine hydrolyser ce nitrile pour le transformer en acide carboxylique. RECAPITULATIF : - étape 1 : formation de l'amide - étape 2 : présence de POCl3 → formation de la chloroimine et cyclisation intramoléculaire pour donner le cycle dihydroisoquinoléine. - étape 3 : oxydation → isoquinoléine aromatisée 2) Synthèse n°2 : réaction de Pictet spengler Plutôt que d'utiliser un chlorure d'acide on peut utiliser des dérivés carbonylés : aldéhyde. Pour activer cet aldéhyde on travaille souvent avec un catalyseur acide type H2SO4 dilué pour éviter de protoner totalement l'amine de départ, sans quoi on n'aurait plus de nucléophile donc plus de réactivité vis-à-vis du nucélophile. Le produit obtenu est une tétrahydroisoquinoléine qui, par oxydation, donnera l'isoquinoléine finale. 7/12 2016-2017 Quinoléine et isoquinoléine Mécanisme : On part d'une phénéthylamine (base ou Nu → on est en milieu acide dilué : protonation d'une partie de l'amine). En face on a un aldéhyde dont une partie sera protonée, il sera donc plus réactif vis-à-vis du nucléophile. On a retour des e- Π vers l'oxygène + stabilisation de la charge par création d'une liaison avec un proton : – sur le premier intermédiaire on a un N qui devient positif pour former la liaison σ C – N – on a un O non chargé avec 2 doublets non liants qui accepte une liaison avec un proton. – échange de proton entre l'azote et l'oxygène = prototropie : N donneur va récupérer son doublet / O accepteur via son doublet non liant → O récupère charge positive. On voit donc apparaître un intermédiaire qui présente un oxonium et une molécule d'eau, très bon nucléofuge → liaison fragilisée entre C et O avec possibilité de retour des e- vers l'atome le + électronégatif. Si cette liaison est rompue, que les e- retournent vers l'O, le C sera chargé positivement. Cette charge sera stabilisée par retour des e- du doublet de l'azote. On écrit la double liaison C = N avec le N chargé positivement. On a perdu une molécule d'eau. L'intermédiaire réactionnel est l'iminium (imine protonée). Cet iminium possède un N qui sera chargé positivement et qui tirera les e- vers la liaison σ : ce qui renforce le caractère électrophile du carbone. De plus, on a possibilité de délocaliser les 2 e-Π vers le N. On se retrouve dans le même cas qu'avec la chloroimine en face du cycle aromatique. Via le basculement des e- Π du cycle aromatique on pourra créer la liaison σ. On continue avec un intermédiaire réactionnel. Si on écrit ce que l'on observe, on va écrire les liaisons qui ne changent pas . Ce qui change c'est le basculement des e- donc la nouvelle liaison avec le C qui se fait attaquer. Au niveau du C, les 2 e- reviennent vers l'azote qui n'a plus de charge. L'hydrogène et le radical sont toujours portés par ce C. On a ici perdu le caractère aromatique du cycle de départ. Dans une dernière étape, on va perdre le proton. H2O va jouer le rôle de base pour arracher H+ (départ de H3O+) dont les deux e- seront rendus au cycle qui est ainsi de nouveau aromatique. On se retrouve avec H3O+,un cycle aromatique et un hétérocycle = tétrahydroisoquinoléine qui sera oxydé pour avoir 2 liaisons Π supplémentaires. Ainsi le tout sera un isoquinoléine aromatique. (perte de 2H2) Exemple : Tanalafib (?) inhibiteur de PDE5 est un dérivé comportant ce cycle isoquinoléine. D'un point de vue biologique, c'est une réaction qui a lieu pour la synthèse de l'higénamine ou S-norcoclaurine. On a un cycle tétrahydroisoquinoléine substitué en position 1. Une enzyme permet cette synthèse : elle a été cristallisée en présence des 2 substrats de départ = dihydrooxyphénéthylamine et aldéhyde. Dans le site actif, on a une réaction entre l'amine et l'aldéhyde : ce qui donne une imine. La Lys 122 joue le rôle de donneur de protons. Elle est protonée à pH physiologique (pKa = 11-12) donc elle donne un proton à l'aldéhyde pour augmenter sa réactivité. Formation de l'imine à l’intérieur du site catalytique de l'enzyme. L'iminium est suffisamment réactif pour que le cycle aromatique en face puisse réagir. En plus on a sur ce cycle l'oxygène qui peut donner ses doublets non liants donc augmenter le caractère nucléophile du cycle → OH x2 : effet 8/12 2016-2017 Quinoléine et isoquinoléine donneur d'e- car en position para. Le produit de la réaction est la S-norcoclaurine, avec la formation de ce cycle tétrahydroisoquinoléine. Dans la cellule, pas d'oxydant suffisamment fort pour pouvoir synthétiser le cycle aromatique selon ce mécanisme. IV) FLUOROQUINOLONE Ils constituent une classe d'antibiotiques importante qui sont encore aujourd'hui le rempart à un certain nombre d'infections bactériennes. Leur découverte est fortuite (par sérendipité). Dans les années 60-70 le criblage n'était pas assez développé. Cette fluoroquinolone vient de la synthèse de la chloroquine. A) Synthèse de la chloroquine Pour cette synthèse de la chloroquine on a un produit identique (chloroaniline = binucléophile) et un produit légèrement différent → le bi-électrophile : – 1er centre électrophile via fonction ester – 2ème via accepteur de Mickaël = dérivé carbonylé avec une insaturation en α-β, par le C à l'extrémité. On a le bi nucléophile qui est la choroaniline et en face on a le réactif qui présente : – 2 fonctions ester éthylique, – une insaturation (accepteur de mickael) – un substituant OEt. Première réaction : La première réaction engage le meilleur nucléophile = l'azote et le meilleur électrophile : C → formation d'une liaison donc délocalisation des e- Π vers la liaison voisine jusqu'à l'oxygène final. L'aniline de départ est donc connecté à un C relié à OEt (donc C sp3). La double liaison est délocalisée et l'oxygène est négatif alors que l'azote est positif → prototropie. On a une fonction énol plus stable sous la forme cétone (équilibre céto-énolique) donc nouvel équilibre. 9/12 2016-2017 Quinoléine et isoquinoléine Deuxième réaction : Formation du cycle par liaison avec l'ester. L'ester joue le rôle d'électrophile, il réagit avec le cycle aromatique. On élimine une mole d'éthanolate → charge + sur le cycle qui perd son caractère aromatique. L'éthanolate va jouer le rôle de base en arrachant le proton et en rendant 2e- au cycle pour permettre sa ré-aromatisation. Il nous manque la double liaison dans le cycle à droite. Pour l'obtenir on a un H en α de 2 groupements carbonylés et un nucléofuge via une molécule d'éthanolate. Une nouvelle fois une molécule d'éthanolate jouera le rôle de base pour arracher un proton qui donnera ses e- au cycle avec départ d'un autre éthanolate (+ remplacement du Cl par un CH3). La chloroquinolone obtenue (produit n°2) subit une réaction avec la soude dans un premier temps puis dans un deuxième temps on obtient un produit de décarboxylation. 10/12 2016-2017 Quinoléine et isoquinoléine la soude réagit avec l'ester ce qui donne le produit de saponification = carboxylate – en chauffant le carboxylate on le décarboxyle : perte de CO2 → produit n°3 En présence de PCl5, l'oxygène de ce produit n°3 est remplacé par le chlore. On termine avec une substitution nucléophile aromatique avec cette amine pour conduire à la synthèse de la chloroquine. – B) Classes des fluoroquinolones Un jour, changement de protocole, on a observé un produit secondaire. Le produit attendu par réaction d'une amine avec diester est une quinolone. Or lors de cette synthèse différente on a obtenu une quinolone et un produit avec une chaîne éthyle sur l'azote et un groupement carboxyle à la place de l'éthanolate. La chaîne éthyle s'est transférée sur l'azote. Les scientifiques ont testé ce produit secondaire sur des bactéries GRAM+/- → il y a eu une activité intéressante. On arrive à la synthèse d'analogues de ce produit tel que l'acide nalidixique (CH3 et non Cl en position 3 et N supplémentaire par rapport au produit secondaire précédent). Il est utilisé pour le traitement des infection du tractus urinaire par certains bacilles GRAM+. Après modification et étude des relations structure/activité : – introduction d'un atome de fluor en position 6 : meilleure perméabilité des composés – structure plus simple : plus de chaîne éthyle – fonction acide carboxylique en position 1 – noyau quinolone central 11/12 2016-2017 Quinoléine et isoquinoléine Substituants qui peuvent variés : – Norfloxacin : substituant éthyl – Ciprofloxacin : pipérazine + cycle cyclopropyl sur l'azote. – Moxifloxacin : fonction acide carboxylique en position 3 + substituant méthoxy- en position 8 + cycle azoté un peu plus complexe mais reste protonable à pH physio – Levofloxacin : plus récente, cyclisation entre la fonction éther et l'azote + pipérazine méthylée => inhiber la girase bactérienne chargée de dérouler l'ADN empêchant la transcription. Ex : Synthèse de la moxifloxacin : le but est de synthétiser le noyau quinoléine : – on part d'une aniline qui sera fonctionnalisée par greffe d'un cyclopropyl sur l'azote à l'aide d'un dérivé halogéné : SEar (Br donc plutôt ordre 1) – Réactif biélectrophile : addition de l'azote sur le C + cyclisation à chaud pour donner la quinolone (fonction ester en position 3) – amine + dérivé fluoré → substitution nucléophile aromatique – acide carboxylique par saponification 12/12