07 11 16 8h 10h quinoleine willand

2016-2017 Quinoléine et isoquinoléine
CHIMIE ORGANIQUE
– UE VI: Voie d'accès aux substances actives médicamenteuses –
Quinoléine et isoquinoléine (suite)
Semaine : n°10 (du 07/11/16 au
11/11/16)
Date : 07/11/2016
Heure : de 8h00 à
10h00 Professeur : Pr. WILLAND
Binôme : n°33 Correcteur : n°7
Remarques du professeur :
•Diapos disponibles sur Moodle
•Au prochain cours on regardera des annales
PLAN DU COURS
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III) SYNTHESES
A) Synthèse du noyau quinoléine
B) Synthèse du noyau isoquinoléine
1) Synthèse N°1
P
PREMIÈRE
REMIÈRE
RÉACTION
RÉACTION
D
DEUXIÈME
EUXIÈME
RÉACTION
RÉACTION
T
TROISIÈME
ROISIÈME
RÉACTION
RÉACTION
2) Synthèse N°2
IV) FLUOROQUINOLONE
A) Synthèse de la chloroquine
B) Classes des fluoroquinolones

2016-2017 Quinoléine et isoquinoléine
A) Synthèse du noyau quinoléine
Au dernier cours nous nous étions intéressés à la synthèse de ce noyau, plus particulièrement à la
deuxième déconnexion possible.
•On part toujours d'une aniline : l'azote est relié au cycle aromatique. Cette aniline est, pour cette
deuxième déconnexion, substituée par un aldéhyde.
•En face on trouve un dérivé carbonylé qui va réagir avec l'azote par une réaction de type imine.
•On a également un H mobile donc on a possibilité d'avoir un nucléophile sur le carbone en α qui
va réagir sur le carbone électrophile qui est en face.
Cela conduit à la quinoléine qui va porter les substituants R1 et R2 provenant du dérivé carbonylé avec H
mobile en α.
Ex : synthèse du Pitavastatin
B) Synthèse du noyau isoquinoléine
L'isoquinoléine est aussi un hétérocycle important dans la pharmacopée. Si on veut étudier les
relations structure/activité d'un médicament qui possède un cycle de type isoquinoléine, il faut maîtriser
la synthèse et la substitution sur les différentes positions de l'hétérocycle.
Si on fait une déconnexion du cycle (on déconnecte toujours la liaison entre l'azote du cycle et un C
voisin) il y a deux possibilités car il y a 2 connexions de l'azote avec un carbone :
–déconnexion avec le carbone relié directement au cycle aromatique (la seule que l'on verra)
–en parallèle on fera une déconnexion avec le cycle aromatique
On se retrouve avec une amine qui présente une insaturation.
Il nous faut un C qui présente 2 fois un caractère électrophile = bi-électrophile.
1) Synthèse n°1
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2016-2017 Quinoléine et isoquinoléine
Comme produit de départ on peut utiliser une amine : phénéthylamine qui sera facilement oxydée pour
avoir la double liaison finale. On a un phényl relié à une chaîne éthyle et au bout une amine.
En parallèle on a un C doublement électrophile via l'intermédiaire de dérivé d'acides :
–C = O : carbonyle
–Groupement partant Cl.
En partant de ces deux réactifs on obtient la dihydroisoquinoléine, hétérocycle qui n'est pas totalement
aromatique car il manque une double liaison. Pour l'obtenir il faut oxyder l'alcane. Cette oxydation
conduit à l'aromaticité donc à un cycle plus stable, c'est pourquoi elle est favorisée.
P
PREMIÈRE
REMIÈRE
RÉACTION
RÉACTION
: :
On a POCl3 (ou PCl5) qui sont des agents de chloration (conduisent à la formation d'un dérivé chloré).
On commence avec phénétylamine + chlorure d'acides.
La phénéthylamine comporte un doublet non liant sur l'azote qui fait sa réactivité.
Comment ce produit va-t-il réagir ?
On a une amine reliée à un cycle aromatique → on a donc deux fonctions chimiques :
•L'amine présente un caractère basique si on a un proton en milieu acide (1ère réactivité de la
phénéthylamine, équilibre acido-basique) et un caractère nucléophile si pas d'acide présent dans
le milieu réactionnel.
•Le cycle aromatique riche en e- qui peut également jouer le rôle de nucléophile mais dans ce
cas, l'amine sera la plus réactive.
En face, on a un chlorure d'acide R-CO-Cl électrophile au niveau du carbone. En effet la liaison
C = O est polarisée en faveur de l'oxygène donc le C sera appauvri en e- et le Cl, bon nucléofuge,
augmente le caractère électrophile du C.
Ici il n'y a pas de proton mobile donc pas de caractère acide dans le chlorure d'acide, on n'utilisera pas la
réactivité basique de l'amine mais sa nucléophilie.
Mécanisme:
Le nucléophile (doublet non liant de l'azote) attaque le C électrophile du chlorure d'acide.
1. On a d'abord une étape d'addition où on passe par un intermédiaire dont le C a délocalisé sa
liaison Π vers l'oxygène. Sur l'azote on toujours 2 protons et il porte désormais une charge + car il
a perdu un e- au profit du C.
2. On a ensuite une étape d'élimination avec départ de Cl- via le retour des e- Π vers la liaison
carbone/oxygène. Cl- arrache un des protons de l'azote qui récupère alors son doublet non liant. Il
y a donc élimination d'une mole d'HCl.
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2016-2017 Quinoléine et isoquinoléine
On a une liaison sigma entre électrophile et nucléophile. Maintenant il faut cycliser le tout pour obtenir
l'hétérocycle. On s'intéresse alors à la liaison entre le C aromatique et le C de l'amide.
2
2ÈME
ÈME
RÉACTION
RÉACTION
:
:
On a un cycle aromatique et un amide (dont le temps de demi-vie est de 750 ans = très stable).
Pour hydrolyser un amide en milieu basique, il faut des conditions acides très fortes : on ne peut pas le
faire réagir tel quel ni l'amide ni le cycle aromatique qui n'est qu'un nucléophile faible.
Il va falloir transformer la liaison amide en une liaison plus réactive.
Toute les transformations d'amide pour le rendre plus réactif passe par la formation d'une chloroimine
grâce à un agent de chloration : POCl3 ou Pcl5.
Mécanisme avec PCl5 :
On utilise un atome de phosphore à l'état d'oxydation +5 (hybridation sp3d2). Le caractère électrophile
est fort marqué : on dit que le phosphore est oxophile donc sa liaison avec un oxygène sera très forte.
Ici, on a un oxygène présent dans la liaison amide.
La première partie de la réaction sera la réaction entre un électrophile et un nucléophile.
•Nucléophile : Oxygène via un de ses doublet non liant
•Electrophile : Le Phosphore. Il ne peut pas former plus de 5 liaisons → si on forme une nouvelle
liaison P – O un Cl doit partir : la liaison O – P est beaucoup plus stable que la liaison P – Cl ce
qui permet de tirer la réaction vers la formation de cette liaison.
L'oxygène perd un e- donc devient positif, il est relié au P avec 4Cl, et on a le départ d'un Cl-. On a
toujours un doublet présent sur l'azote.
Cet intermédiaire formé peut avoir des formes mésomères. En effet l'atome d'O a tendance à vouloir
récupérer ses e- via la liaison avec le C qui comporte des e- Π. On se retrouve alors avec un C+ qui va se
stabiliser grâce au retour des e- du doublet porté par l'azote. Cet azote devient donc positif.
Laquelle des 2 formes mésomères est la plus stable ? Celle avec une charge sur l'oxygène ou sur
l'azote ?
L'oxygène est l'atome le plus électronégatif donc la forme la plus stable sera celle ou cet atome n'est pas
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2016-2017 Quinoléine et isoquinoléine
chargé, donc celle de droite, avec la charge + sur l'N.
De plus, cet azote peut perdre son proton au profit de Cl- et ainsi récupérer son doublet non liant. Cela
conduit à une forme neutre (chose que la nature préfère) par un équilibre acido-basique.
Ce premier intermédiaire n'est pas le produit final.
La formation de la liaison O – P est une liaison forte. Ici l'O a récupéré un doublet non liant, le phosphore
est à côté donc on peut former une nouvelle liaison O – P par déplacement d'un doublet de l'oxygène
vers le phosphore et départ de Cl- :
–L'oxygène est une nouvelle fois chargé positivement.
–On ne peut stabiliser l'atome d'oxygène comme précédemment car l'N ne possède plus de protons,
on ne peut donc délocaliser des e-, il n'y a pas de formes mésomères possibles
–La seule possibilité pour que l'O n'ait plus de charge est l'attaque du Cl sur un centre E+
(électrophile) différent de l'O (car impossible de faire 4 liaisons)→ l'atome de C relié à l'O
–Ainsi, par un addition de Cl- puis élimination de POCl3, on a un retour des e- vers l'N
–POCl3 (nucléofuge) est plus stable que POCl5 par l'augmentation de la stabilité de la liaison P=O
Bilan : à partir d'une liaison amide,
par réaction de POCl3, on forme une
chloroimine.
Pourquoi transformer une amide en chloroimine ?
Dans le cas de l'amide on a un dérivé carbonylé : C sera électrophile, O tire e-. Le caractère
électrophile du C est compensé par le retour des e- du doublet non liant de l'azote sur la liaison N – C ce
qui augmente sa stabilité.
La transformation en chloroimine renforce le caractère électrophile du C puisqu'on a un azote
et un chlore plus électronégatif et possibilité de délocaliser les e- Π vers l'azote. Ce dérivé est donc plus
électrophile que l'amide de départ.
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