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2015-2016 Immunologie
Déficits immunitaires congénitaux
– UE :1 –
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Semaine : n°5 (du 03/10/2016 au
07/10/2016)
Date : 06/10/2016
Heure : de 11h15 à
12h15 Professeur : Pr. Roger
Binôme : n°8 Correcteur : 35
Remarques du professeur : quelques figures sur moodle
PLAN DU COURS
I) Cours précédent
II) Déficits touchant le Système immunitaire adaptatif
A) Les immunodéficiences lymphoïdes
1) Déficits portant sur la lignée B
D
DÉFICIT ÉFICIT SÉLECTIF SÉLECTIF EN EN I IG GA A
2) Déficits portant sur la lignée T
DI
DI AVEC AVEC ABSENCE ABSENCE DE DE L LC CT T : DI : DI COMBINÉS COMBINÉS SÈVÈRES SÈVÈRES
D
DÉFICITS ÉFICITS EN EN ADA ADA
DICS
DICS
3) Déficits congénitaux associés à des syndromes complexes
L
LE E SYNDROME SYNDROME DE DE D DI I G GEORGE EORGE ( (MICRODÉLÉTION MICRODÉLÉTION 22 22Q Q11) 11)
L
LE E S SYNDROME YNDROME DE DE W WISKOTT ISKOTT-A -ALDRICH LDRICH (WAS) (WAS)
L
LE E S SYNDROME YNDROME D D' 'ATAXIE ATAXIE- -TÉLANGIECTASIE TÉLANGIECTASIE
III) Déficit touchant le système immunitaire inné
A) Les immunodéficience myéloïdes
1) Défaut quantitatif de production des polynucléaires
2) Défaut de fonctionnement des polynucléaires
D
DÉFICIT ÉFICIT DE DE L L' 'ADHÉRENCE ADHÉRENCE ET ET DU DU MOUVEMENT MOUVEMENT
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3) Déficits portant sur la lignée B : principales pathologies (suite)
DÉFICIT
DÉFICIT EN EN I IG GA A
C'est un déficit congénital, primitif et qui est fréquent (1/700 personne dans la population caucasoïde).
Les IgA ne sont pas présentes sur les muqueuses donc sur le plan clinique les patients vont avoir des infections de
type ORL (sinusite, angine, pharyngite) mais également des affections pulmonaires (muqueuse respiratoire) avec
des agents pathogènes variés et qui ont facilement accès à ces muqueuses.
A côté de ce déficit en IgA, on a des patients qui peuvent avoir un déficit associé à une des sous classe d'IgG : les
IgG2.
→ Absence d'IgA et aussi d'IgG2 : ce sont des infections qui vont être très fréquentes, récidivantes.
Comme les IgA ne sont pas présentes pour les muqueuses digestives les patients vont avoir des perturbations du
transit intestinal. Les patients vont avoir des diarrhées du fait de l'accumulation des virus intestinaux, des
bactéries et peuvent aussi avoir un petit parasite (Giardia lamblia). Quand on a un tableau pour lequel on suspecte
un déficit et qu'on a un patient avec une giardia, c'est évocateur d'un déficit en IgA.
A côté de cette carence en IgA, on a des perturbations de la réponse immunitaire. Ce sont des personnes qui
peuvent aussi présenter une allergie alimentaire, ils peuvent développer des pathologie de type atopique
(conjonctivite, urticaire, etc).
Surtout, l'idée à retenir est que ces personnes qui ne synthétisent pas d'IgA peuvent développer des Ac anti-IgA
lorsqu'ils sont mis en présence d'IgA exogènes.
Le réflexe est de dire « le patient n'a pas d'IgA, on va lui donner de Ig polyvalente » et ça peut être mal supportée
chez des patients qui développent des Ac anti-IgA.
→ C'est sévère dans la mesure où une injection ultérieure peut déclencher un choc anaphylactique.
→ On a une fourchette entre 10 à 40 % de patients qui développent cette réactivité.
Ce déficit est un problème génétique qui empêche la fabrication des IgA. Ce problème est là dès la naissance mais
ce n'est pas à la naissance qu'on fait le diagnostic dans 80% des cas on pose un diagnostic d'IgA chez un jeune
adulte ou adulte à partir de 30 -40 ans et voire plus.
4) Déficits portant sur la lignée T
souvent, ces déficits touchent la lignée T et la lignée B en même temps.
D
DÉFICIT ÉFICIT CONGÉNITAUX CONGÉNITAUX AVEC AVEC ABSENCE ABSENCE DE DE L LC CT T : DI : DI SÉVÈRES SÉVÈRES
On les appelle déficits immunitaires combinés sévères (DICS). Ce sont des déficits qui sont rares.
Comme ça touche la lignée T ce sont des manifestations cliniques qui vont apparaître très tôt dans la vie de
l'enfant. Il n'y a pas de protection qui provient de la mère.
On va avoir des anomalies infectieuses dès le 3ème mois. Ce sont des bébés qui vont développer des agents
opportunistes (exemple du pneumocystis qui, lorsqu'il se développe, traduit un problème au niveau de la réponse
immunitaire).
Les enfants vont aussi présenter des infections à candida albicans (candidose). Ces infections peuvent se traduire
partout : peau, muqueuse digestive, la conséquence est que ce sont des jeunes enfants avec des diarrhées
quasiment en continue. Ça va se traduire sur une malabsorption des aliments et donc un retard de croissance
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staturo-pondéral.
On n'a pas de production de LcT => non développement thymique.
→ La lymphopoïèse et ne s'opère pas correctement au niveau du thymus.
La plupart du temps, quand un enfant né on ne le soumet pas à une panoplie d'examens mais si on a une suspicion
de déficit immunitaire dans la famille et que chez un frère on a un déficit combiné sévère, l'enfant qui va naître va
être suivi de très prés. Dès la naissance, si le frère est atteint on constate une lymphopénie apparente. La plupart du
temps il n'y a aucune histoire familiale on va attendre que les manifestations cliniques apparaissent pour que sur le
plan biologique on constate cette lymphopénie mais elle était déjà présente dès la naissance.
Si l'enfant n'a pas de LcT il est extrêmement fragile. Il n'y a pas de défense immunitaire, c'est ce qu'on appelle des
« enfants bulles » : les enfants doivent vivre en atmosphère stérile pour éviter ces complications infectieuses
dramatiques.
Professeur Fisher : il a été un des premier à lancer son équipe dans les protocoles de thérapie génique pour traiter
certains déficits immunitaires.
Ici, on est sur des déficits qui vont taper très tôt, en amont, on est au niveau des précurseurs lymphoïdes. Ces
déficits vont soit s’intéresser au progéniteur lymphoïde qui permet l’orientation vers les B ou le T et les NK, soit
on a des déficits qui ne vont toucher que la cellule qui permet la différenciation en LcT.
→ En déficit combiné sévère on est sur les cellules extrêmement jeunes, les lignées ne pourront pas se développer.
D
DÉFICIT ÉFICIT EN EN ADA ADA
C'est un déficit qui bloque la voie de différenciation.
◦ADA = adénosine déaminase. :
Il y a des conséquence qui entraînent une altération de la réponse immunitaire.
Cette enzyme ADA intervient dans le métabolisme / catabolisme des purines. Grâce à elle on dégrade les purines
en acide uriques qu'on peut éliminer par voie rénale ou intestinale.
Quand cette enzyme n'est pas opérationnelle, on a des métabolites qui seront toxiques pour les cellules qui vont
s'accumuler et notamment ces métabolites toxiques sont néfastes pour les thymocytes (cellules au niveau du
thymus) avec une altération des LcT de façon importante, des populations Nk mais aussi une altération de la lignée
B.
→ Toutes les lignées lymphocytaires son touchées, la lignée T essentiellement
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◦Traitement
C'est quelque chose de dramatique, si on n'isole pas l'enfant il aura des infections qui vont entraîner son décès. On
connaît ce déficit depuis au moins 30 ans. De nombreux travaux ont permis d'y remédier. Ce déficit peut être
résolu grâce aux greffes de moelle osseuse : le gène qui code pour cette protéine est relativement court, on connaît
bien sa séquence.
→ On fait une greffe allocompatible et la restauration se fait bien.
Si on ne trouve pas de moelle allocompatible, il a été montré qu'on peut aussi y remédier par une perfusion de
PEG-ADA, le PEG est la pour protéger l'enzyme de façon à ce quelle ne soit pas dégradée très rapidement.
Malheureusement au bout d'un moment cette préparation n'est plus suffisamment efficace.
Sans ces deux traitement, la dernière possibilité est de s'inscrire dans des protocoles de thérapie génique.
Maintenant ces protocoles donnent de bons résultats car le gène qui code cette enzyme est assez bien contrôlée, on
sait comment l’insérer pour qu'il soit intégré dans les cellules très jeune et pour qu'il soit capable d'assurer la
production de cellules.
DICS (T- B+)
DICS (T- B+)
dans ces déficits on a une absence de T.
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◦DICS T(-) B(+) liées au chromosome X : DICS-X :
Chez l'enfant on a absence de T, également absence de NK. Mais on va avoir présence de LcB. Dans ce type de
déficit, l'anomalie va porter sur un gène et ce gène va contrôler la synthèse d'une petite protéine : chaîne γc. Cette
petite protéine est essentielle dans la composition des récepteurs (IL-2, IL-7, IL-4). Le fait de ne pas avoir le
récepteur sur ces cellules très jeune, les IL ne peuvent pas agir sur les cellules et ça va b loquer l'évolution des
cellules lymphoïdes T.
→ On a un blocage de maturation et on aura juste des cellules au stade pro-T.
Le traitement de première intention est la greffe de moelle osseuse allocompatible et si on n'en a pas c’est
l'inclusion dans les protocoles de thérapie génique.
Le progéniteur qui donne les B et la lignée T+NK est intacte mais pour les précurseurs T et NK le soucis se pose
là. Pour avoir différenciation il faut obligatoirement impliquer de l'IL-7 et pour cela il faut le récepteur...en absence
de récepteur ça crée un blocage.
Récepteur à l'IL-7 :C'est un hétéro dimère avec une chaîne γC. On a une association avec une autre chaîne qui
assure l'accrochage de l'IL-7. Si la cytokine s'accroche, les signaux sont reçus au niveau sous membranaire et la
cascade peut se mettre en route.
La chaîne γc est retrouvée au niveau du récepteur à l'IL-7. On l'a aussi sur les récepteur IL-2, 15, 13, etc. ça va
impacter les cellules très jeunes, même en amont, ça va perturber le jeu des population B (si les cytokines ne sont
pas bien présentes on aura des problèmes).
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