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2015-2016
Immunologie
Déficits immunitaires congénitaux
– UE :1 –
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Semaine : n°5 (du 03/10/2016 au
07/10/2016)
Date : 06/10/2016
Heure : de 11h15 à
12h15
Binôme : n°8
Professeur : Pr. Roger
Correcteur : 35
Remarques du professeur : quelques figures sur moodle
PLAN DU COURS
I)
Cours précédent
II)
Déficits touchant le Système immunitaire adaptatif
A)
1)
Les immunodéficiences lymphoïdes
Déficits portant sur la lignée B
DÉFICIT SÉLECTIF EN IGA
2)
Déficits portant sur la lignée T
DI AVEC ABSENCE DE LCT : DI COMBINÉS SÈVÈRES
DÉFICITS EN ADA
DICS
3)
Déficits congénitaux associés à des syndromes complexes
LE SYNDROME DE DI GEORGE (MICRODÉLÉTION 22Q11)
LE SYNDROME DE WISKOTT-ALDRICH (WAS)
LE SYNDROME D'ATAXIE-TÉLANGIECTASIE
III)
Déficit touchant le système immunitaire inné
A)
Les immunodéficience myéloïdes
1)
Défaut quantitatif de production des polynucléaires
2)
Défaut de fonctionnement des polynucléaires
DÉFICIT DE L'ADHÉRENCE ET DU MOUVEMENT
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3)
Immunologie
Déficits portant sur la lignée B : principales pathologies (suite)
DÉFICIT EN IGA
C'est un déficit congénital, primitif et qui est fréquent (1/700 personne dans la population caucasoïde).
Les IgA ne sont pas présentes sur les muqueuses donc sur le plan clinique les patients vont avoir des infections de
type ORL (sinusite, angine, pharyngite) mais également des affections pulmonaires (muqueuse respiratoire) avec
des agents pathogènes variés et qui ont facilement accès à ces muqueuses.
A côté de ce déficit en IgA, on a des patients qui peuvent avoir un déficit associé à une des sous classe d'IgG : les
IgG2.
→ Absence d'IgA et aussi d'IgG2 : ce sont des infections qui vont être très fréquentes, récidivantes.
Comme les IgA ne sont pas présentes pour les muqueuses digestives les patients vont avoir des perturbations du
transit intestinal. Les patients vont avoir des diarrhées du fait de l'accumulation des virus intestinaux, des
bactéries et peuvent aussi avoir un petit parasite (Giardia lamblia). Quand on a un tableau pour lequel on suspecte
un déficit et qu'on a un patient avec une giardia, c'est évocateur d'un déficit en IgA.
A côté de cette carence en IgA, on a des perturbations de la réponse immunitaire. Ce sont des personnes qui
peuvent aussi présenter une allergie alimentaire, ils peuvent développer des pathologie de type atopique
(conjonctivite, urticaire, etc).
Surtout, l'idée à retenir est que ces personnes qui ne synthétisent pas d'IgA peuvent développer des Ac anti-IgA
lorsqu'ils sont mis en présence d'IgA exogènes.
Le réflexe est de dire « le patient n'a pas d'IgA, on va lui donner de Ig polyvalente » et ça peut être mal supportée
chez des patients qui développent des Ac anti-IgA.
→ C'est sévère dans la mesure où une injection ultérieure peut déclencher un choc anaphylactique.
→ On a une fourchette entre 10 à 40 % de patients qui développent cette réactivité.
Ce déficit est un problème génétique qui empêche la fabrication des IgA. Ce problème est là dès la naissance mais
ce n'est pas à la naissance qu'on fait le diagnostic dans 80% des cas on pose un diagnostic d'IgA chez un jeune
adulte ou adulte à partir de 30 -40 ans et voire plus.
4)
Déficits portant sur la lignée T
souvent, ces déficits touchent la lignée T et la lignée B en même temps.
DÉFICIT CONGÉNITAUX AVEC ABSENCE DE LCT : DI SÉVÈRES
On les appelle déficits immunitaires combinés sévères (DICS). Ce sont des déficits qui sont rares.
Comme ça touche la lignée T ce sont des manifestations cliniques qui vont apparaître très tôt dans la vie de
l'enfant. Il n'y a pas de protection qui provient de la mère.
On va avoir des anomalies infectieuses dès le 3ème mois. Ce sont des bébés qui vont développer des agents
opportunistes (exemple du pneumocystis qui, lorsqu'il se développe, traduit un problème au niveau de la réponse
immunitaire).
Les enfants vont aussi présenter des infections à candida albicans (candidose). Ces infections peuvent se traduire
partout : peau, muqueuse digestive, la conséquence est que ce sont des jeunes enfants avec des diarrhées
quasiment en continue. Ça va se traduire sur une malabsorption des aliments et donc un retard de croissance
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staturo-pondéral.
On n'a pas de production de LcT => non développement thymique.
→ La lymphopoïèse et ne s'opère pas correctement au niveau du thymus.
La plupart du temps, quand un enfant né on ne le soumet pas à une panoplie d'examens mais si on a une suspicion
de déficit immunitaire dans la famille et que chez un frère on a un déficit combiné sévère, l'enfant qui va naître va
être suivi de très prés. Dès la naissance, si le frère est atteint on constate une lymphopénie apparente. La plupart du
temps il n'y a aucune histoire familiale on va attendre que les manifestations cliniques apparaissent pour que sur le
plan biologique on constate cette lymphopénie mais elle était déjà présente dès la naissance.
Si l'enfant n'a pas de LcT il est extrêmement fragile. Il n'y a pas de défense immunitaire, c'est ce qu'on appelle des
« enfants bulles » : les enfants doivent vivre en atmosphère stérile pour éviter ces complications infectieuses
dramatiques.
Professeur Fisher : il a été un des premier à lancer son équipe dans les protocoles de thérapie génique pour traiter
certains déficits immunitaires.
Ici, on est sur des déficits qui vont taper très tôt, en amont, on est au niveau des précurseurs lymphoïdes. Ces
déficits vont soit s’intéresser au progéniteur lymphoïde qui permet l’orientation vers les B ou le T et les NK, soit
on a des déficits qui ne vont toucher que la cellule qui permet la différenciation en LcT.
→ En déficit combiné sévère on est sur les cellules extrêmement jeunes, les lignées ne pourront pas se développer.
DÉFICIT EN ADA
C'est un déficit qui bloque la voie de différenciation.
◦ ADA = adénosine déaminase. :
Il y a des conséquence qui entraînent une altération de la réponse immunitaire.
Cette enzyme ADA intervient dans le métabolisme / catabolisme des purines. Grâce à elle on dégrade les purines
en acide uriques qu'on peut éliminer par voie rénale ou intestinale.
Quand cette enzyme n'est pas opérationnelle, on a des métabolites qui seront toxiques pour les cellules qui vont
s'accumuler et notamment ces métabolites toxiques sont néfastes pour les thymocytes (cellules au niveau du
thymus) avec une altération des LcT de façon importante, des populations Nk mais aussi une altération de la lignée
B.
→ Toutes les lignées lymphocytaires son touchées, la lignée T essentiellement
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◦ Traitement
C'est quelque chose de dramatique, si on n'isole pas l'enfant il aura des infections qui vont entraîner son décès. On
connaît ce déficit depuis au moins 30 ans. De nombreux travaux ont permis d'y remédier. Ce déficit peut être
résolu grâce aux greffes de moelle osseuse : le gène qui code pour cette protéine est relativement court, on connaît
bien sa séquence.
→ On fait une greffe allocompatible et la restauration se fait bien.
Si on ne trouve pas de moelle allocompatible, il a été montré qu'on peut aussi y remédier par une perfusion de
PEG-ADA, le PEG est la pour protéger l'enzyme de façon à ce quelle ne soit pas dégradée très rapidement.
Malheureusement au bout d'un moment cette préparation n'est plus suffisamment efficace.
Sans ces deux traitement, la dernière possibilité est de s'inscrire dans des protocoles de thérapie génique.
Maintenant ces protocoles donnent de bons résultats car le gène qui code cette enzyme est assez bien contrôlée, on
sait comment l’insérer pour qu'il soit intégré dans les cellules très jeune et pour qu'il soit capable d'assurer la
production de cellules.
DICS (T- B+)
dans ces déficits on a une absence de T.
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◦ DICS T(-) B(+) liées au chromosome X : DICS-X :
Chez l'enfant on a absence de T, également absence de NK. Mais on va avoir présence de LcB. Dans ce type de
déficit, l'anomalie va porter sur un gène et ce gène va contrôler la synthèse d'une petite protéine : chaîne γc. Cette
petite protéine est essentielle dans la composition des récepteurs (IL-2, IL-7, IL-4). Le fait de ne pas avoir le
récepteur sur ces cellules très jeune, les IL ne peuvent pas agir sur les cellules et ça va b loquer l'évolution des
cellules lymphoïdes T.
→ On a un blocage de maturation et on aura juste des cellules au stade pro-T.
Le traitement de première intention est la greffe de moelle osseuse allocompatible et si on n'en a pas c’est
l'inclusion dans les protocoles de thérapie génique.
Le progéniteur qui donne les B et la lignée T+NK est intacte mais pour les précurseurs T et NK le soucis se pose
là. Pour avoir différenciation il faut obligatoirement impliquer de l'IL-7 et pour cela il faut le récepteur...en absence
de récepteur ça crée un blocage.
Récepteur à l'IL-7 :C'est un hétéro dimère avec une chaîne γC. On a une association avec une autre chaîne qui
assure l'accrochage de l'IL-7. Si la cytokine s'accroche, les signaux sont reçus au niveau sous membranaire et la
cascade peut se mettre en route.
La chaîne γc est retrouvée au niveau du récepteur à l'IL-7. On l'a aussi sur les récepteur IL-2, 15, 13, etc. ça va
impacter les cellules très jeunes, même en amont, ça va perturber le jeu des population B (si les cytokines ne sont
pas bien présentes on aura des problèmes).
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Actuellement on a une 15aine d'enfants sauvés par le protocole de thérapie génique. Il y a eu des surprises chez les
enfants ayant reçu le gènes vecteur et avec les soucis, des travaux ont été mis en route par différentes équipes. Ceci
a permis une connaissance au niveau de la façon dont insérer des gènes pour que le protocole puisse fonctionner.
5)
Déficits congénitaux associés à des syndromes complexes
LE SYNDROME DE
DI GEORGE (MICRODÉLÉTION 22Q11).
Ce syndrome n'est pas juste un problème sur un gène précis d'un chromosome : on a une délétion de plusieurs
gènes. Ces gènes sont normalement impliqués dans le développement de plusieurs organes: cœur, thymus,
cerveau et parathyroïdes.
Developpement : le développement embryonnaire du cœur, cerveau, thymus et thyroïde dépend du
fonctionnement d'organes embryonnaires : arcs et poches branchiales. Chez les enfants atteints de ce déficit
congénital on a un non développement des arcs qui aura des répercussions sur les différents organes :
–
On n'a pas de thymus (= aplasie thymique). Comme on a pas de LcT correctement produits, il y a aussi
une répercussion sur les ganglions.
–
On a une absence de parathyroïdes qui sont impliquées dans le contrôle du métabolisme du calcium. On
aura donc des enfants avec des hypocalcémies, des convulsions.
–
On aura également des malformations cardiaques et faciales (visibles ou non).
→ Sur le plan clinique, toucher des organes différents veut dire qu'on aura une cliniques différentes
La prise en charge des bébés à la naissance permet de se rendre compte que les enfants ne présentent pas toujours
le degrés d'atteinte maximale. Par exemple ils peuvent fabriquer un peu de LcT au niveau du thymus mais ça va
impacter plus les thyroïdes. S'il y a un bon suivi au niveau du calcium, on aura une vie normale.
Dans le cas d'anomalies cardiaque, les enfants pourront avoir une opération chirurgicale. Idem pour les anomalies
de la bouche ou des lèvres, etc.
→ on peut « récupérer » les enfants en fonction du degrés de gravité.
Pour les enfants gravement atteints, on va faire des greffes de thymus. Il faut greffer des thymus très jeunes pour
fournir des précurseurs pour que la lignée puisse se développer.
SYNDROME DE WISKOTT ALDRICH (WAS)
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C'est une pathologie liée au chromosome X. Ce qui est caractéristique dans cette maladie c'est l'association de
perturbation biologiques et de signes cliniques. Au niveau biologique on a une thrombopénie caractéristiques,
les plaquettes sont toute petites (= volume plaquettaire réduit++).
Cette thrombopénie est associée à un déficit immunitaire B, T et sur un plan clinique, ce qui est aussi évocateur,
c'est le développement d'eczéma.
On retiendra que le gène qui pose problème est un gène porté sur le chromosome X. Il code pour une protéine qui
intervient dans l'assemblage des molécules d’actine. L'association de ces molécules d'actines permet d'assurer le
cytosquelette de la cellule. Cette protéine WASP va présenter des anomalies et en conséquence le cytosquelette
des cellules est perturbé. Des phénomènes peuvent compenser un dysfonctionnement, ces procédés de substitution
s'opère dans l’organisme excepté au niveau des lignées mégacaryocytaires et des leucocytes.
Dans la forme sévère, on a un soucis génétique donc si on a une moelle compatible on pratique l'allogreffe. Sinon,
en attendant de trouver un donneur compatible, on va pratiquer des splénectomie et on essaye de palier les
infections avec des antibiotique est des injections d'Ig.
La protéine perturbée est assez longue, présente plusieurs domaines d'interventions. Cette protéine va être
contrôlée par un très grand nombre de gènes donc il y a énormément de possibilités au niveau des mutations, des
délétions c'est très complexe.
LE SYNDROME D'ATAXIE-TÉLANGIECTASIE
C'est un ensemble de signes cliniques qui impactent les populations immunologiques lymphocytaires mais
également d'autres cellules. Les enfants vont présenter des télangiectasie (= dilatation des petites capillaires
sanguins). Ça va être caractéristique au niveau de la peau, au niveau oculaire (→ perturbe le fonctionnement de la
rétine).
A côté de cette télangiectasie on a des problèmes d'ataxie (déséquilibre) chez les enfants. On a une lymphopénie
T et la lignée B est également impactée par un défaut d'IgG2, IgA et IgE.
C'est un syndrome d'approche complexe. Soit on est dans les problèmes de gènes impliqués dans la diversité de
production des Ig (c'est pour ça qu'on a des problèmes sur la production des Ig) mais ce déficit implique aussi des
gènes impliqués dans la réparation de l'ADN.
Les cellules qui présentent ces anomalies sont très sensibles aux radiations qui perturbent l'ADN. Et également,
ce sont des cellules qui ne sont pas réparée correctement et elles seront aptes à proliférer de façon anormale et
pourront être à l'origine du développement de cancers.
→ Ça peut demander du temps pour le développement des cancers mais la non réparation peut entraîner des
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complications.
Dans ce syndrome, il y a actuellement des greffes de moelle osseuses sinon il faut une prise en charge :contrôler
les infections (injection d'Ig, antibiothérapie) à vie.
→ Ce n'est pas harmonieux pour le développement de l'enfant.
II)
Déficits congénitaux primitifs touchant le système immunitaire inné
A)
les immunodéficiences myéloïdes
1)
Défaut quantitatif de production des polynucléaires
c'est un défaut quantitatif des polynucléaires. On a un problème de production.
Par exemple, on a les neutropénies congénitales sévères.
S'il n'y a pas de polynucléaires neutrophiles, on aura des infections précoces. Au niveau de la moelle, après un
médullogramme, on constate qu'il y a une image de blocage de maturation des précurseurs.
L'anomalie génétique porte sur ces précurseurs granuleux. L'idée à retenir est qu'on a un blocage, les
polynucléaires matures ne sortent pas de la moelle osseuse. On est alors soit sur une neutropénie ou alors
quasiment une agranulocytose (< 500 polynucléaire neutrophiles par mm cubes).
Au niveau prise en charge on va tour faire pour bloquer ce blocage de maturation. L’utilisation / recours à des
facteurs de croissance (exemple : G-CSE) donne des bon résultats (synthèse de polynucléaires neutrophiles).
On associe une antibiothérapie. On a des traitements anti-fongiques (les neutrophiles sont impliqués dans le
combat contre les agents fongiques). Le gros soucis , si on utilise trop fréquemment des facteurs de croissance, on
a un problème d'un échappement : chez certains patients on a un développement vers une leucémie aiguë.
2)
Défaut fonctionnel des polynucléaires
Les polynucléaires peuvent être présents mais ils ne sont pas fonctionnels. Plusieurs événements peuvent se
produire.
DÉFICIT DE L'ADHÉRENCE ET DU MOUVEMENT
On a dés déficit sur les molécules d'adhérence présentes sur les neutrophiles. En conséquent ça va bloquer le
chimiotactisme et le mouvement de ces polynucléaires. La principale molécule dans ce groupe est le LAD 1 (=
déficit d’adhésion des leucocytes de type 1).
•
LAD 1 :
Ces molécules d'adhérence sont des structures complexes avec minimum 2-3 chaînes associées (variable selon le
produit. Dans LAD 1 on a une anomalie des β-2 intégrines (CD18)
→ Cette intégrine n'est pas forcement formée sur la membrane, du coup elle va perturber le déplacement et donc le
recrutement du neutrophile.
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Si cette structure ne fonctionne pas correctement, le neutrophile ne pourra pas être actif contre les infections.
◦ On a très souvent des infections du tube digestif avec des ulcères, ce qui es atypique.
◦ On a également des infections au niveau du système respiratoire, des muqueuses (parodontite++).
◦ On a un retard de la chute du cordon ombilical. Cette cicatrisation qui se fait de façon naturelle
implique les neutrophiles : s'ils sont perturbés, le cordon ombilical ne tombe pas dans les délais
classiques.
On a bien ces foyers infectieux mais comme on ne recrute pas de neutrophiles on n'a pas de pus, la composante
inflammatoire est relativement réduite car les composés synthétisés par le neutrophile sont absentes.
La transmission est autosomique récessive.
•
Diagnostic :
Sur le plan diagnostic, on a une leucocytose avec une neutrophilie. Les leucocytes sont en trop grande quantité :
il n'y a pas l'intégrine qui leur permis de sortir du vaisseaux sanguin. Si on recherche sur ces neutrophiles le CD18
qui intervient dans la fabrication de intégrine (recherche en cytométrie du flux) on constate qu'elle est absente.
→ On a une non expression ou très réduite du CD18 à la membrane du neutrophile.
On va demander un séquençage de la protéine qui va se faire par des techniques de biologies moléculaire.
•
Traitement :
Sur le plan traitement, on pense qu'il faut tenter la greffe de moelle osseuse si on y a accès. Sinon c'est assez
pauvre en possibilité : on va essentiellement gérer les infections avec une antibiothérapie la mieux adaptée aux
infections en développement.
9/9