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Prise en charge de la rupture de varices œsocardiales
● Ch. Silvain*
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■ Les hémorragies digestives du cirrhotique doivent être
prises en charge dans une unité spécialisée dans la réanimation de ces patients.
■ L’antibiothérapie améliore la survie à court terme.
■ Ainsi, le traitement en aigu de l’hémorragie par rupture
de varices œsocardiales est une trithérapie : antibiotique,
médicament vasoactif débuté avant l’endoscopie thérapeutique (ligature ou sclérose). Le traitement en aigu prend en
compte la récidive hémorragique précoce. Cette prise en
charge adaptée et précoce explique l’amélioration de la survie.
■ En cas d’échec de cette première ligne thérapeutique, le
TIPS ou l’injection de colle biologique doivent pouvoir être
proposés en traitement de sauvetage, malgré l’absence
morragie index. La mortalité précoce varie entre 15 et 40 %.
Cependant, la mortalité liée à l’hémorragie a fortement diminué
(1). Elle dépend de la sévérité de la cirrhose, du score de Child
et de la récidive hémorragique précoce. Dans 10 à 20 % des cas,
les traitements endoscopiques ou pharmacologiques ou l’association des deux ne peuvent pas contrôler l’hémorragie. Dans ces
situations où la mortalité est très élevée, des traitements alternatifs sont nécessaires. Il paraît donc essentiel de caractériser précocement ces malades à haut risque d’échec et de récidive afin
d’utiliser très rapidement les traitements les mieux adaptés.
ÉVALUATION DE LA GRAVITÉ DE L’HÉMORRAGIE
ET CONDUITE À TENIR À L’ADMISSION
Toute hémorragie digestive survenant chez un malade ayant une
hypertension portale est une urgence nécessitant le transfert dans
une unité spécialisée. Dès l’admission du malade, il faut débuter
la réanimation, évaluer les facteurs pronostiques, faire le diagnostic étiologique avant d’envisager le traitement spécifique.
Évaluer la gravité et le pronostic de l’hémorragie
a rupture de varices œsocardiales ou gastrique représente plus de 90 % des causes d’hémorragie liée à l’hypertension portale. L’incidence de l’hémorragie liée aux
varices gastriques est d’environ 15 %. Dans les autres cas, les
hémorragies sont secondaires aux ulcères gastroduodénaux, aux
ulcérations aiguës gastroduodénales, au syndrome de Mallory
Weiss ou à la gastropathie sévère de l’hypertension portale. Le
risque de saignement des varices est corrélé à leur taille, à la présence de signes rouges, à la sévérité de l’insuffisance hépatocellulaire et au gradient de pression sushépatique. Le risque de
saignement est augmenté si un traitement par anti-inflammatoires
non stéroïdiens est prescrit. Le traitement dans la phase aiguë de
l’hémorragie a pour but d’arrêter l’hémorragie active mais aussi
de prévenir la récidive hémorragique précoce. Le risque de récidive hémorragique est surtout élevé dans les 5 jours suivant l’hé-
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* Service d’hépato-gastroentérologie, CHU La Milétrie, Poitiers.
Le meilleur critère est le volume des concentrés globulaires transfusés pendant les 24 premières heures pour maintenir un état
hémodynamique correct. Les éléments pronostiques sont liés à
l’absence du contrôle de l’hémorragie index et au risque de récidive hémorragique. Chez le malade cirrhotique, on considère que
l’hémorragie n’est pas contrôlée si au moins 6 unités de sang au
cours des 6 heures suivant l’instauration d’un traitement spécifique sont nécessaires pour maintenir la stabilité de l’état hémodynamique et celle de l’hématocrite. Les facteurs pronostiques
indépendants d’échec du contrôle hémorragique et de la récidive
hémorragique précoce sont la présence d’une infection bactérienne, l’utilisation d’antibiotique et le score de Child-Pugh. En
dehors de l’insuffisance hépatocellulaire, les autres facteurs de
mauvais pronostic sont l’âge ( > 65 ans), l’existence de facteurs
de comorbidité tels que l’insuffisance rénale, l’insuffisance cardiaque ou respiratoire et une maladie cancéreuse évolutive. À ces
critères s’associent les signes endoscopiques de saignement actif
et de risques de récidive hémorragique. Afin de caractériser les
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malades à fort risque de récidive hémorragique, Villanueva et al.
(2) ont mesuré le gradient de pression veineuse sus-hépatique
chez des malades traités par sclérose pour une rupture de varice
œsophagienne puis par somatostatine ou placebo. Le gradient de
pression sus-hépatique était abaissé seulement chez les malades
n’ayant pas de récidive hémorragique et en particulier si ce gradient était diminué au-dessous de 20 mmHg ou de 20 %. Il a été
montré par une autre équipe espagnole qu’un gradient de pression sushépatique supérieur à 20 mmHg était associé à un séjour
plus long en réanimation, à des besoins transfusionnels plus
importants et à une probabilité actuarielle de survie à un an plus
faible (3).
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dive hémorragique de 50 % lorsque le ballonnet est dégonflé. Le
positionnement et la surveillance de la sonde doivent être très
rigoureux. Les complications fréquentes, pneumopathies d’inhalation, plus rarement les ulcères, voire les nécroses de l’œsophage
et la récidive hémorragique, justifient les limites d’utilisation de
ces sondes. Devant l’absence d’efficacité de ces modalités thérapeutiques seront envisagées les techniques de radiologie interventionnelle telles que le shunt intrahépatique par voie transjugulaire (TIPS) ou la chirurgie (dérivation, transplantation). Dans
le cas particulier des varices gastriques, la préférence ira d’emblée à la colle biologique ou, à défaut, au TIPS (5, 6).
LES TRAITEMENTS SPÉCIFIQUES
Conduite à tenir à l’admission
Le premier temps de la prise en charge consiste en la pose de
deux voies veineuses de bon calibre afin de perfuser des macromolécules en cas de signe de choc hypovolémique puis de transfuser du sang isogroupe isorhésus. Il faut maintenir un taux d’hématocrite entre 25 et 30 % et éviter l’excès transfusionnel pouvant
être en partie responsable de la récidive hémorragique précoce.
Les besoins transfusionnels et le rythme des transfusions sont
adaptés à la gravité de l’hémorragie. Le malade doit être correctement oxygéné. La surveillance est clinique (pouls, pression artérielle, respiration, diurèse, conscience) et biologique (hématocrite). Les prélèvements urinaires et ascitiques doivent être
systématiques. Une antibiothérapie est justifiée, car elle diminue
le risque d’infections bactériennes et augmente la survie à court
terme (4). Elle devra être débutée avant le geste endoscopique et
continuée durant la période de risque de récidive hémorragique.
On peut soit utiliser une antibiothérapie orale pendant 5 à 7 jours,
comme la norfloxacine ou la ciprofloxacine, ou une antibiothérapie orale et systémique, telle que l’ofloxacine ou l’amoxicilline-acide clavulanique. L’endoscopie chez un malade correctement réanimé sera diagnostique et dans certains cas thérapeutique.
Le diagnostic de rupture de varice est certain lorsqu’il existe un
saignement actif en jet ou en nappe ou des signes d’hémorragie
récente, clou plaquettaire ou caillot au niveau des varices. Lorsque
ces signes n’existent pas, mais si l’on note du sang dans l’estomac sans autre lésion que les varices, le saignement est par
convention lié à une rupture de varice.
Le traitement spécifique associe dans un premier temps un traitement médicamenteux qui est débuté avant l’endoscopie et une
technique endoscopique réservée au saignement actif pour certaines équipes. Le tamponnement œsophagien n’est utilisé qu’en
cas d’hémorragie cataclysmique ou pour servir de pont entre une
technique endoscopique mise en échec et une anastomose portosystémique radiologique ou chirurgicale. Les deux grands types
de sonde sont la sonde à deux ballonnets de SengstakenBlakemore et la sonde à un ballonnet de Linton. L’hémostase est
obtenue dans près de 90 % des cas, mais avec un risque de réci232
Traitements médicamenteux
Le but des traitements médicamenteux est d’arrêter le saignement
en réduisant le flux sanguin et la pression intravariqueuse entraînant l’hémostase au niveau du site hémorragique. Ces traitements
peuvent être utilisés seuls ou en association à une technique endoscopique. Lorsqu’ils sont associés au traitement endoscopique,
ils sont prescrits soit avant l’endoscopie afin d’optimiser le geste,
soit au moment du geste, et prolongés sur une durée de 2 à 5 jours
afin de diminuer le risque de récidive hémorragique précoce. L’intérêt de ces traitements médicamenteux est leur immédiate disponibilité et leur facilité d’emploi. En effet, dans certains centres,
un endoscopiste suffisamment expérimenté n’est pas toujours disponible pour un geste thérapeutique en urgence.
Les résultats des différentes études ayant utilisé les traitements
vasoactifs ont été rapportés par d’Amico et al. (7). La vasopressine comparée au placebo permet de réduire l’échec du contrôle
hémorragique de 82 à 50 % mais sans différence sur la survie. Par
ailleurs, le taux d’effets secondaires varie de 30 à 60 % avec une
nécessité d’arrêt du traitement dans un quart des cas. Pour cette
raison, ce traitement n’est pratiquement plus utilisé en Europe ;
cependant, en l’absence d’alternative thérapeutique, il doit toujours être associé à la trinitrine.
La terlipressine, son dérivé à libération prolongée, est d’emploi
plus facile avec moins d’effets secondaires et peut donc être utilisée seule. Lorsqu’elle a été comparée au placebo ou à un traitement non actif, le taux d’échec de contrôle de l’hémorragie était
de 26 % chez les malades traités, comparé à un taux de 50 % chez
les malades contrôles (7) avec une diminution de la mortalité
d’environ 20 %. Comparé à la sclérose, le traitement par terlipressine pendant 6 jours à la dose de 2 mg/4heures jusqu’au
contrôle hémorragique initial, puis de 1 mg/4heures pendant
5 jours était aussi efficace pour le contrôle hémorragique aigu (81
versus 82 %) et pour la prévention de la récidive hémorragique
précoce (14 %) avec une meilleure tolérance (8). La mortalité à
6 semaines n’était pas différente. Dans l’étude ayant utilisé la ter-
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lipressine associée à la trinitrine et débutée dès la prise en charge
du malade par le SAMU, la mortalité était significativement diminuée à 42 jours (9).
La somatostatine est plus efficace que le placebo ou les traitements
non actifs sans diminution significative de la mortalité (7). Dans
une étude récente, la somatostatine associée à la trinitrine a été
comparée à la somatostatine associée à un placebo sans différence
significative en termes d’arrêt de l’hémorragie, de besoins transfusionnels, de mortalité ou d’effets secondaires en dehors de l’apparition significativement plus importante d’une ascite dans le
groupe traité par trinitrine (5 versus 30 %). Cette association ne
peut donc être recommandée à l’heure actuelle (10). La somatostatine est aussi efficace que la sclérose dans le contrôle en aigu du
saignement mais également dans la prévention de la récidive hémorragique précoce avec moins de complications que la sclérose (11).
L’octréotide est un analogue de la somatostatine ayant une demivie biologique allongée. L’octréotide est aussi efficace que la terlipressine avec moins d’effets secondaires (12). Parmi les autres
analogues de la somatostatine, le vapréotide paraît avoir un profil d’efficacité et de sécurité identique à celui de l’octréotide (13).
Tous ces traitements vasoactifs ont une efficacité assez similaire.
L’amélioration significative de la survie n’a été montrée que pour
la Glypressine®, et cette particularité, mal expliquée, pourrait être
liée à l’utilisation très précoce ou à son action rénale. La préférence de l’une ou l’autre molécule va dépendre des habitudes des
équipes et des coûts d’utilisation qui sont moindres pour les molécules à longue durée d’action.
Traitements endoscopiques
Les deux techniques actuellement utilisées en urgence sont la
sclérose et la ligature. Les résultats concernant l’endo-loop sont
peut être prometteurs, mais cette technique est actuellement peu
diffusée, de même que les clips. Les agents sclérosants utilisés
en Europe sont le polidocanol et l’oléate d’éthanolamine avec des
résultats et des profils de sécurité identiques. En présence d’une
hémorragie active, le site actif doit être traité en premier afin de
pouvoir examiner ensuite correctement l’ensemble du tractus
digestif haut. La ligature élastique est actuellement plutôt effectuée avec un système de ligature multiple. Comme pour la sclérose, le site hémorragique doit être traité en premier.
Dans les 14 études randomisées ayant comparé la sclérose et la
ligature, seules 9 donnent des résultats séparés pour l’arrêt de l’hémorragie aiguë sans différence significative en termes d’arrêt de
l’hémorragie et de mortalité (14). La ligature était significativement plus efficace dans une seule étude (15) mais seulement dans
le cas d’hémorragies en jet (94 versus 62 %, p = 0,012) avec une
réduction significative des besoins transfusionnels et des complications chez les malades traités par ligature. Dans l’expérience de
cette équipe, le cylindre externe du système de ligature, bien que
réduisant le champ de vision, permettait de comprimer les varices
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et de mieux mettre en évidence le point de saignement actif. En
cas de suintement hémorragique, le champ de vision était peu
altéré, que ce soit pour la ligature ou la sclérose, permettant, dans
ce cas, d’expliquer l’efficacité identique des deux techniques. La
mortalité est peu rapportée et il n’apparaît pas de différence significative, mais le nombre de malade est faible. Ainsi, la ligature et
la sclérose ont une efficacité identique en cas d’hémorragie active,
et l’utilisation de l’une ou l’autre en période aiguë est fonction des
habitudes et de l’expérience des équipes.
La méta-analyse des six études ayant comparé la sclérose à la vasopressine ou à la terlipressine montre une différence significative en
faveur de la sclérose pour le contrôle de l’hémorragie. En revanche,
dans cette même étude, il n’a pas été trouvé de différence significative entre la sclérose et la somatostatine ou l’octréotide (14). Dans
l’ensemble de ces études, l’hémorragie était contrôlée dans 55 à
80% des cas. Il faut noter que le taux de complication était plus
faible chez les malades traités par somatostatine ou octréotide par
rapport à ceux traités par sclérose. En méta-analyse, il n’existe pas
de différence significative en termes de mortalité (14).
Endoscopie associée au traitement vasoactif
Si la présence de sang au niveau de l’œsophage est gênante pour
effectuer un geste efficace, l’utilisation de médicaments vasoactifs pour arrêter l’hémorragie paraît justifiée. Les études ont
comparé la sclérose de varices à la sclérose associée à l’octréotide (16) ou au vapréotide (13), la ligature à la ligature associée
à l’octréotide (17), la sclérose à la sclérose associée à la somatostatine (18). Seules trois études étaient en double aveugle (13, 16,
18) et en faveur du traitement combiné avec une réduction des
besoins transfusionnels. Étant donné l’hétérogénéité des études,
la méta-analyse est difficile (14), mais il apparaît que le traitement combiné est égal, voire supérieur, au traitement endoscopique seul. Il ne semble pas exister de gain significatif en termes
de survie.
Traitements endoscopiques comparés
à l’injection de colle biologique
La sclérose et la ligature ont été comparées à l’injection de colle
biologique (cyanoacrylate) sans différence significative pour le
contrôle de l’hémorragie ou la mortalité précoce. D’autres études
randomisées ont comparé la sclérose seule à une association sclérose et cyanoacrylate dans le contrôle des hémorragies actives
œsophagiennes ou œsogastriques et seraient en faveur du traitement combiné, mais cela demande confirmation (19).
Autres traitements
En cas d’échec des traitements vasoactifs, endoscopiques ou associés, les solutions de sauvetage proposées sont soit la chirurgie à
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type de dévascularisation ou de shunt portosystémique qui ne peut
être proposée que chez des malades en bonnes conditions (ChildPugh A) avec une mortalité périopératoire et des risques importants d’encéphalopathie, soit le TIPS qui a l’avantage de diminuer la pression porte grâce à un shunt portocave calibré posé par
voie percutanée. Le TIPS est efficace pour le contrôle des hémorragies actives par rupture de varices œsophagiennes résistantes à
la sclérothérapie et permet de diminuer le risque de récidive
hémorragique précoce (20). Lorsque l’efficacité du TIPS utilisé
pour le contrôle de l’hémorragie persistante a été comparée pour
les varices gastriques et les varices œsophagiennes en termes de
récidive hémorragique précoce, d’encéphalopthie et de mortalité,
il n’a pas été mis en évidence de différence significative, la récidive hémorragique précoce dans les 7 jours étant faible (environ
15 %), souvent liée aux ulcères œsophagiens postsclérose ou aux
troubles sévères de la coagulation (21). Aucune étude n’a comparé la sclérose par colle biologique au TIPS.
Ainsi, à l’heure actuelle, le TIPS ne peut être proposé en première
intention ; en deuxième intention, l’indication est fonction de l’expertise des équipes : soit colle biologique, soit TIPS en attendant
une étude permettant de trancher entre ces deux attitudes.
CONCLUSION
La prise en charge des hémorragies par rupture de varices œsocardiales et gastriques doit être envisagée dans une unité de réanimation des hémorragies digestives (figure). Le traitement associe actuellement une antibioprophylaxie améliorant la survie et
un traitement vasoactif permettant d’envisager une meilleure prise
en charge endoscopique. L’endoscopie est diagnostique et thérapeutique en cas d’hémorragie active ; le traitement endoscopique,
sclérose ou ligature, dépend de l’expertise des équipes. La durée
du traitement vasoactif associé doit couvrir la période de risque
de récidives hémorragiques précoces. Pour la rupture de varices
gastriques, le traitement endoscopique est toujours mal codifié.
Les autres traitements – TIPS ou traitement chirurgical – ne seront
envisagés qu’en cas d’échec des techniques endoscopiques, et la
place de la sclérose par colle biologique doit être évaluée. Afin
d’améliorer le pronostic de ces malades, il est nécessaire de préciser quels sont les malades les plus sévères, peut-être par les
mesures hémodynamiques (3, 22), pour adapter les traitements
actuellement disponibles ou ajouter d’autres traitements actuellement en cours d’évaluation.
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Hémorragie
Réanimation
– terlipressine ou
– somatosatine ou
– octréotide
Endoscopie en urgence
Varices œsocardiales
Sclérose
ou ligature endoscopique
Terlipressine
ou
octréotide
ou
somatostatine : 5 jours
Arrêt de l’hémorragie
Prévention secondaire :
ligature ou bêtabloquants
Varices fundiques
Sclérose endoscopique :
colle biologique
Arrêt de l’hémorragie :
prévention secondaire
si isolées ?
Persistance :
TIPS
Persistance
ou récidive de l’hémorragie
Deuxième sclérose ou ligature
Inefficace : TIPS
Envisager transplantation
cas par cas
TIPS : anastomose portosystémique intrahépatique
par voie transjugulaire.
Mots clés. Hémorragie digestive – Cirrhose – Varices œsophagiennes – Sclérose – Ligature – Drogues vasoactives – TIPS.
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Figure. Conduite à tenir devant une rupture de varices œsocardiales ou
fundique.
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1. McCormick PA, O’Keefe C. Improving prognosis following a first variceal haemorrhage over four decades. Gut 2000 ; 49 : 682-5.
2. Villanueva C, Ortiz J, Minana J et al. Somatostatin treatment and risk stratification by continuous portal pressure monitoring during acute variceal bleeding.
Gastroenterology 2001 ; 121 : 110-7.
3. Motinho E, Escoresell A, Bandi JC et al. Prognostic value of early measurements of portal pressure in acute variceal bleeding. Gastroenterology 1999 ; 112 :
626-31.
4. Bernard B, Grangé JD, Nguyen Khac E et al. Antibiotic prophylaxis for the
prevention of bacterial infections in cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding : a meta analysis. Hepatology 1999 ; 29 : 1655-61.
5. Lo G-H, Lai K-H, Cheng JS et al. A prospective, randomized trial of butyl cyanoacrylate injection versus band ligation in the management of bleeding gastric
varices. Hepatology 2001 ; 33 : 1060-4.
6. Chau TN, Patch D, Chan YW et al. “Salvage” transjugular intrahepatic portosystemic shunts : gasric fundal compared with esophageal variceal bleeding.
Gastroenterology 1998 ; 114 : 981-7.
7. D’Amico G, Pagliaro L, Bosch J. Pharmacological treatment of portal hypertension : an evidence-based approach. Semin Liver Dis 1999 ; 19 : 475-505.
8. Escorsell A, Del Arbol LR, Planas R et al. Multicenter randomized controlled
trial of terlipressin versus sclerotherapy in the treatment of acute variceal bleeding : the TEST study. Hepatology 2000 ; 32 : 471-6.
9. Levacher S, Letourmellin P, Pateron D et al. Early administration of terlipressin plus glyceryl trinitrate to control active upper gastrointestinal bleeding in cirrhotic patients. Lancet 1995 ; 346 : 865-8.
10. Junquera F, Lopez-Talavera JC, Mearin F et al. Somatostatin plus isosorbide
5-mononitrate versus somatosatin in the control of acute gastro-oesophageal variceal bleeding : a double blind, randomised, placebo controlled trial. Gut 2000; 46 :
127-32.
11. Escorsell A, Bordas JM, del Arbol LR et al. Randomized trial of sclerotherapy
versus somatostatin infusion in the prevention of early rebleeding following acute
variceal hemorrhage in patients with cirrhosis. J Hepatol 1998 ; 29 : 779-88.
H
É
M
A
T
I
Q
U
E
12. Silvain C, Carpentier S, Sautereau D et al. Terlipressin plus transdermal
nitroglycerin vs. octreotide in the control of acute bleeding from esophageal
varices : a multicenter randomized trial. Hepatology 1993 ; 18 : 61-5.
13. Cales P, Masliah C, Bernard B et al. Early administration of vapreotide for
variceal bleeding in patients with cirrhosis. N Engl J Med 2001 ; 344 : 23-8.
14. De Franchis R, Primignani M. Endoscopic treatments for portal hypertension. Semin Liver Dis 1999 ; 19 : 439-55.
15. Lo G-H, Lai K-H, Cheng J-S et al. Emergency banding ligation versus sclerotherapy for the control of active bleeding from esophageal varices. Hepatology
1997 ; 25 : 1101-4.
16. Besson I, Ingrand P, Person B et al. Sclerotherapy with or without octreotide
for acute variceal bleeding. N Engl J Med 1995 ; 333 : 555-60.
17. Sung JJ, Chung S, Yung MY et al. Prospective randomized study of effect of
octreotide on rebleeding after endoscopic ligation. Lancet 1995 ; 346 : 1666-9.
18. Avgerinos A, Nevens F, Raptis S, Fevery J. The ABOVE study Group. Early
administration of natural somatostatin increases the efficacy of sclerotherapy in
acute bleeding esophageal variceal episodes. The European ABOVE study. Lancet
1997 ; 350 : 1495-9.
19. Thakeb F, Salam Z, Salam H et al. The value of combined use of N-butyl-2cyano-acrylate and ethanolamine in the management of esophagogastric varices.
Endoscopy 1995 ; 27 : 358-64.
20. Sanyal AJ, Freeman AM, Luketic VA et al. Transjugular intraheptaic portosystemic shunts for patients with active variceal hemorrhage unresponsive to
sclerotherapy. Gastroenterology 1996 ; 111 : 138-46.
21. Chau TN, Patch D, Chan YW et al. “Salvage” transjugular intrahepatic portosystemic shunts : gastric fundal compared with esophageal variceal bleeding.
Gastroenterology 1998 ; 114 : 981-7.
22. Tripathi D, Therapondos G, Jackson E et al. The role of the transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt (TIPSS) in the management of bleeding gastric
varices : clinical and haemodynamic correlations. Gut 2002 ; 51 : 270-4.
Notre prochain numéro,
sera consacré à :
l’evidence based medicine
Coordination : Pr Yves Panis (Paris)
La lettre du l’hépato-gastroentérologue - n° 5 - vol. V - septembre-octobre 2002
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