Traitement conservateur du cancer épithélial de l’ovaire D
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Dossier D ossier Traitement conservateur du cancer épithélial de l’ovaire Conservative treatment in epithelial ovarian cancer » P. Morice (1), E. Leblanc (2), A. Rey (1), M. Baron (3), D. Querleu (4), J. Blanchot (5), P. Duvillard (1), J.-M. Classe (6), P. Bonnier (7), GCCLCC (6) et SFOG (7) L e traitement chirurgical de référence des patientes présentant un cancer épithélial de l’ovaire de stade I ou II repose sur l’hystérectomie associée à une salpingoovariectomie bilatérale avec prélèvement péritonéal (lavage péritonéal, omentectomie, biopsies péritonéales multiples et exérèse des implants péritonéaux dans les tumeurs de stade II) avec ou sans prélèvement ganglionnaire. Un traitement conservateur d’au moins une partie d’un ovaire et de l’utérus afin de préserver la fertilité chez les patientes jeunes a été proposé dans certains cas précis de patientes atteintes d’un cancer épithélial de l’ovaire (1, 2). Néanmoins, dans ces études, les résultats et les limites d’un tel traitement ne sont pas clairs. Seules quatre études portant sur les résultats d’un traitement conservateur et réalisées sur un grand nombre de patientes ont été publiées (3-6). Néanmoins, en raison de la discordance des résultats d’un tel traitement dans ces études, nous avons décidé d’entreprendre une étude multicentrique rétrospective sur le traitement conservateur du cancer épithélial de l’ovaire dans notre pays afin d’établir clairement les limites d’un tel traitement. MATÉRIEL ET MÉTHODES Un questionnaire a été adressé aux médecins membres de deux sociétés savantes françaises (Groupe des Chirurgiens de Centre de Lutte Contre le Cancer et Société Française d’Oncologie Gynécologique) afin de colliger les cas relatifs à un traitement conservateur du cancer épithélial de l’ovaire. La réalisation de cette étude a obtenu l’accord d’un comité de recherche clinique hospitalier en janvier 2003. Les critères de sélection des patientes ont été les suivants : Tumeur ovarienne épithéliale (les lames histologiques de la tumeur ovarienne initiale et de la récidivante éventuelle ont 1. Institut Gustave-Roussy, 39, rue Camille-Desmoulins, 94800 Villejuif. 2. Centre Oscar-Lambret, 3, rue Frédéric-Combemale, 59020 Lille. 3. Centre Henri-Becquerel, rue d’Amiens, 76038 Rouen. 4. Institut Claudius-Regaud, 20-24, rue du Pont-Saint-Pierre, 31052 Toulouse. 5. Centre Eugène-Marquis, rue de la Bataille-de-Flandre-Dunkerque, 35042 Rennes. 6. Groupe des chirurgiens du Centre de lutte contre le cancer. 7. Société française d’oncologie gynécologique. 26 été centralisées et examinées par le même pathologiste (P. Duvillard). Une tumeur invasive a été définie par la présence d’une infiltration du stroma supérieure à 10 mm2. Le grade de la tumeur a été défini en fonction de la classification de Silverberg (7). Dans les cas de carcinome à cellules claires, les grades histologiques et cytologiques ont été déterminés. Traitement conservateur avec préservation d’au moins une partie de l’ovaire et de l’utérus. Âge limite inférieur à 40 ans car l’objectif d’une telle chirurgie conservatrice était de préserver la fertilité. Toutes les patientes devaient avoir bénéficié d’une salpingoovariectomie du côté de la tumeur ovarienne avec stadification complète péritonéale (lavage péritonéal, omentectomie, biopsies péritonéales multiples) lors de l’exérèse initiale complète ou lors de la chirurgie de restadification, mais avant administration de la chimiothérapie, le cas échéant. Curetage utérin, lymphadénectomie, biopsie de l’ovaire restant et appendicectomie étaient facultatifs. Ces procédures pouvaient avoir été effectuées lors du traitement chirurgical de la tumeur ovarienne (si les patientes avaient été correctement diagnostiquées et traitées lors de la première intervention chirurgicale) ou lors d’une seconde chirurgie de restadification (par laparotomie ou laparoscopie). Une chimiothérapie adjuvante devait avoir été administrée au moins chez les patientes ayant une tumeur de stade supérieur à IC. Dans ce cas, au moins 4 cures de chimiothérapie à base de platine étaient requises. Suivi supérieur à 1 an après traitement conservateur. Le stade FIGO (classification de 1987) a été défini en utilisant la description macroscopique effectuée au cours de l’intervention (ou des interventions chirurgicales) et l’analyse histologique des prélèvements réalisés lors de la chirurgie initiale et de la chirurgie de restadification. Le suivi des patientes comportait un examen clinique, un dosage des marqueurs sanguins et une échographie effectuée au moins tous les 6 mois au cours de la première année suivant l’intervention, puis tous les ans. Le taux de récidives, la survie globale (SG), la survie sans récidive (SSR), la fertilité et le nombre de grossesses ont été étudiés. Les caractéristiques des patientes ayant présenté une récidive ont été examinées. La Lettre du Gynécologue - n° 315 - octobre 2006 RÉSULTATS Sur les 59 patientes potentiellement éligibles, 25 ont été exclues : 8 patientes avaient une tumeur ovarienne d’un type histologique différent (tumeur non épithéliale dans 4 cas et tumeur à la limite de la malignité (borderline) dans 4 cas), 7 patientes initialement traitées de manière conservatrice ont eu une hystérectomie totale lors de la chirurgie de restadification ou de contrôle (en l’absence de récidive), 5 patientes avaient un stadification incomplète (non pratiquée dans 3 cas ou omission d’au moins une des procédures requises chez 2 patientes), 1 patiente a subi une stadification complète mais après 6 cures de chimiothérapie, 1 patiente n’avait pas reçu de chimiothérapie adjuvante pour une tumeur de stade IC (tumeur à cellules claires), 1 patiente dont les lames histologiques de la tumeur initiale n’étaient pas disponibles pour l’examen centralisé, 1 patiente âgée de plus de 40 ans lors de la chirurgie initiale et 1 patiente dont le suivi était inférieur à 12 mois. Ainsi, 34 patientes satisfaisaient aux six critères d’inclusion et ont constitué notre groupe d’étude. la fois d’endosalpingiose et d’implants non invasifs ont été identifiés dans les ganglions. Une appendicectomie a été pratiquée chez 16 patientes et un curetage utérin chez 9 autres. Sur les 23 patientes de sous-type histologique mucineux ou mixte, 13 ont eu une appendicectomie. Chez 25 patientes, une biopsie systématique de l’ovaire controlatéral (normal dans tous les cas) a été réalisée. Sur les 32 patientes ayant subi une chirurgie de restadification, 2 (6%) avait un stade tumoral plus avancé (des implants péritonéaux ont été identifiés sur le péritoine au niveau de la trompe de Fallope dans un cas et la cytologie péritonéale a été positive chez l’autre patiente). Trente-trois patientes souffraient d’une tumeur de stade I et de stade II. Une chimiothérapie adjuvante à base de platine a été administrée chez 10 patientes. Le nombre médian de cures de chimiothérapie a été de 6 (extrêmes : 4-6). Cinq patientes ont reçu un association de paclitaxel et de platine. Une chimiothérapie adjuvante a été administrée à 3 patientes ayant une tumeur de stade > IA et à 7 patientes ayant une tumeur de stade IA grade 2 (stade IA grade 1, n =1 ; stade IA grade 2, n = 4 et stade IA grade 3, n = 2). Une chirurgie de second regard a été pratiquée chez une patiente et a été normale. Dossier D ossier Caractéristiques des patientes L’âge médian des 34 patientes à la date de l’intervention chirurgicale était de 27 ans (extrêmes : 14-36). Vingt-trois patientes étaient nullipares. Quatre patientes présentaient des antécédents d’infertilité. Deux d’entre elles avaient reçu un traitement par induction de l’ovulation. Deux patientes présentaient des antécédents de tumeur ovarienne à la limite de la malignité. Le tableau clinique des patientes comportait des symptômes liées à leur pathologie dans 68% des cas (23/34). Une distension abdominale (41%, 14/34) et des douleurs abdominales (32%, 11/34) étaient les symptômes les plus fréquents. Le cancer de l’ovaire a été objectivé chez 6 patientes asymptomatiques (18%) lors d’une échographie abdominopelvienne. Chez 5 patientes, le symptôme de présentation n’était pas connu. Chez une patiente, la tumeur a été diagnostiquée au cours de la grossesse (à 16 semaines) lors d’une échographie pelvienne de routine. Les types histologiques étaient les suivants : séreux (3-9 %), mucineux (21-62 %), endométrioïde (5-15 %), tumeurs à petites cellules (2-5 %) et mixte (mucineux et séreux) (3-9 %). La différenciation tumorale était la suivante : grade 1 (15-44 %), grade 2 (15-44 %) et grade 3 (4-12 %). La répartition de ces 34 patientes selon la stadification FIGO était la suivante : 30 stade IA (grade 1, n = 13 ; grade 2, n= 14 et grade 3, n = 3) ; 3 stade IC (grade 1, n = 2 et grade 3, n= 1) et 1 stade II (grade 2). Une chirurgie de stadification complète initiale a été réalisée chez 2 patientes et une chirurgie de restadification chez 32 patientes après un délai médian de 45 jours (extrêmes : 7-149) suivant la première opération. Une approche laparoscopique a été utilisée pour la chirurgie de restadification dans 4 cas. Vingt-six et 24 patientes respectivement ont subi une lymphadénectomie paraaortique et pelvienne. Chez aucune d’elles, après analyse histologique des ganglions lymphatiques, le stade n’a été jugé plus avancé. Chez une patiente ayant des antécédents de tumeur à la limite de la malignité (cas n° 11 dans le tableau), des inclusions à La Lettre du Gynécologue - n° 315 - octobre 2006 Récidive et survie Les taux de récidives et de survies en fonction du stade de la tumeur ont été étudiés chez ces 34 patientes. La durée médiane du suivi a été de 47 mois (extrêmes : 11224 mois). Vingt-quatre patientes étaient vivantes sans récidive. Deux patientes ont subi une kystectomie par laparoscopie ou laparotomie pour une tumeur suspecte sur l’ovaire restant. Dans ces deux cas, l’histologie était bénigne. Onze patientes ont présenté une récidive sur une période moyenne de 16 mois (extrêmes : 2-48 mois). Les caractéristiques de ces 11 patientes sont présentées en détail dans le tableau. Dix patientes étaient atteintes d’une tumeur invasive récidivante et 1 patiente (tumeur de stade IA grade 1) avait une récidive à la limite de la malignité sur l’ovaire préservé (cas n°11 dans le tableau). Sur les 11 patientes, la première récidive a été observée au niveau de l’ovaire controlatéral restant dans 9 cas (isolée dans ce site chez 5 patientes). Une patiente (cas n° 10) traitée pour une tumeur de stade IA grade 2 (avec un prélèvement biopsique de routine normal de l’ovaire restant lors de la chirurgie de restadification) a rapidement développé une tumeur controlatérale 2 mois après chirurgie de restadification. Dix patientes ont eu une exérèse de l’ovaire restant lors du traitement chirurgical de la récidive et 8 une hystérectomie. Une patiente a développé une “récidive inhabituelle”. Ce cas a été précédemment publié en tant qu’observation clinique par l’équipe qui l’avait traitée (8). Cette jeune patiente a été initialement traitée pour une volumineuse tumeur ovarienne par laparotomie avec une incision transversale basse avec salpingoovariectomie droite, mais avec une rupture peropératoire de la tumeur. L’analyse histologique a mis en évidence la présence d’une tumeur mucineuse à la limite de la malignité avec des petits foyers de carcinome invasif bien différencié. Trois mois plus tard, elle a subi une laparotomie de restadification comportant une stadification complète péritonéale, une lymphadénectomie et 27 Dossier D ossier Tableau. Caractéristiques des 11 patientes ayant présenté une récidive. N°du cas Âge (ans) Stade initial* Sous-type histologique Grade de la tumeur Chimiothérapie adjuvante Intervalle** Localisation de la récidive (mois) Traitement de la récidive*** Évolution**** 1 33 IA Cellules claires 3 Oui 6 Para-aortique et foie Chirurgie et CT VMP à 14 mois 2 20 IA Mixte 2 Non 3 31 IC Séreux 3 Oui 12 Ovaire Chirurgie et CT VSSM à120 mois 6 Ovaire et péritoine et foie CT Décès à 3 mois 4 36 IIA Mixte 2 Oui 5 Ovaire et péritoine Chirurgie et RT Décès à 16 mois 5 31 IA Endométroïde 2 Oui 14 Ovaire et péritoine Chirurgie et CT VSSM à 44 mois 6 22 IC Séreux 1 Oui 44 Ovaire et péritoine Chirurgie et CT VSSM à mois 7 22 8 18 IA Mucineux 2 Oui 24 Ovaire Chirurgie et CT Inconnue IA Mucineux 1 Non 7 Ovaire Chirurgie et CT Décès à 40 mois 9 27 IC Mucineux 1 Non 48 Lésion Chirurgie + CT VMP à 39 mois 10 16 IA Mucineux 2 Non 2 Ovaire Chirurgie Décès à 54 mois 11***** 32 IA Mucineux 1 Non 16 Ovaire Chirurgie VSSM à 12 mois * Stade de la maladie selon la classification FIGO de 1987. ** Intervalle évalué entre le dernier traitement (chirurgie ou dernière cure de chimiothérapie) et la récidive. *** CT : chimiothérapie ; RT : radiothérapie. **** Évolution évaluée à partir de la date de la première récidive : VMP : vivant avec maladie persistante ; VSSM : vivant sans signe de maladie. ***** Récidive borderline. une appendicectomie. Comme tous les prélèvements étaient négatifs, on n’a pas administré de chimiothérapie adjuvante, mais cette tumeur a été considérée comme étant de stade IC en raison de la rupture peropératoire de la lésion lors de la chirurgie initiale. Quatre ans plus tard, elle a développé une récidive isolée au niveau de la lésion (sans maladie péritonéale ou ovarienne) qui a été traitée par exérèse chirurgicale suivie d’une chimiothérapie (à base de platine et paclitaxel). Une récidive de la lésion controlatérale a été observée 2 ans après. Sept patientes ayant une tumeur de stade IA et toutes celles ayant une tumeur de stade > IC ont développé une récidive. Sur les 10 patientes ayant une récidive invasive, les stades et les grades ont été les suivants : stade IA G1, n = 1 ; stade IA G2, n = 4 ; stade IA G3, n =1 et stade > IC, n = 4. Les taux de survie globale à 3 et 5 ans (IC) pour toutes les patientes ont été respectivement de 96 % (79-99 %) et 84 % (62-95 %). Les taux de SSR à 3 et 5 ans (IC) pour toutes les patientes ont été respectivement de 74 % (57-87 %) et 63 % (43-80 %) (figure 1). Les taux de SG et de SSR à 5 ans (IC) pour les patientes ayant une tumeur de stade IA ont été respectivement de 87 % (62-96 %) et 78 % (59-90 %) (figure 2). Selon le grade de la tumeur, la SSR à 5 ans (IC) pour les patientes ayant une tumeur de stade IA a été de 92 % (67-99 %) chez les patientes ayant une tumeur de grade 1 et de 70 % (43-88 %) chez celles ayant une tumeur de grade 2 (figure 3). Résultats concernant la fonction ovarienne et la fertilité Dix grossesses (9 spontanées et 1 induite) sont survenues chez 9 patientes. Parmi les 23 patientes en vie sans récidive (et qui n’ont pas été traitées radicalement à la date de la récidive), 28 9 grossesses sont survenues chez 8 patientes au cours d’une période de 12 mois à 16 ans après la chirurgie initiale. Une patiente a développé une récidive après une grossesse. Six des grossesses ont connu une évolution normale, une s’est achevée par une fausse couche (suite à une fécondation in vitro) et une est actuellement en cours. Dans 2 cas, l’évolution de la grossesse est inconnue. Deux grossesses sont survenues chez une patiente après une kystectomie par laparoscopie pour une tumeur suspecte sur l’ovaire restant (kyste bénin). La patiente dont la récidive a été borderline a eu une salpingo-ovariectomie du côté de la tumeur récidivante avec biopsies multiples et préservation de l’utérus. Cette patiente tente actuellement d’avoir un enfant (don d’ovocytes). Aucune patiente n’a eu de chirurgie de totalisation après une grossesse (en l’absence de récidive). DISCUSSION Dans la littérature, les résultats du traitement conservateur dans le cancer épithélial de l’ovaire continuent de faire l’objet de nombreuses controverses. Ce traitement a été initialement proposé à des patientes jeunes à faible parité présentant les caractéristiques suivantes : tumeur de stade IA, tumeur encapsulée sans adhérences, sans invasion de la capsule, des vaisseaux lymphatiques ou du mésovarium, lavages péritonéaux négatifs et suivi étroit (1). Mais les résultats d’un tel traitement chirurgical dans le cancer épithélial de l’ovaire sont rares. Les études prospectives (randomisées) sont irréalisables car les indications d’un traitement conservateur sont exceptionnelles ; seules des études rétrospectives bien conduites peuvent donc apporter un éclairage plus précis sur les résultats La Lettre du Gynécologue - n° 315 - octobre 2006 Dossier D ossier Figure 2. Courbes de survie des patientes ayant une tumeur de stade IA. Figure 1. Courbes de survie de toutes les patientes. Figure 3. Courbes de survie sans récidive selon le grade de la tumeur chez les patientes ayant une tumeur de stade IA. d’un tel traitement. Si nous excluons la présente étude, seules deux autres études publiées dans la littérature ont inclus un nombre suffisant de patientes : une étude italienne portant sur 56 patientes (3, 6) et une étude américaine sur 52 patientes recrutées dans 8 centres (5). Dans les études italienne et américaine, respectivement 43 % (24/56) et 20 % (10/52) des patientes présentaient une tumeur de stade IC (3, 5, 6). Ces La Lettre du Gynécologue - n° 315 - octobre 2006 trois études semblent suggérer que le traitement conservateur pourrait être proposé sans risque, même à des patientes ayant une tumeur de stade IC. En outre, Raspagliesi et al. (9) ont rapporté une étude portant sur 10 patientes traitées de manière conservatrice avec des facteurs pronostiques peu favorables : 2 patientes avaient une tumeur de stade IA grade 3, 2 patientes une tumeur de stade IC et 6 patientes une tumeur de stade III. Parmi ces 10 patientes présentant un cancer de l’ovaire à haut risque, aucune n’a développé de récidive. En termes de stade tumoral, existe-t-il une limite à la chirurgie conservatrice ? Il y a trois ans, nous avons cependant publié une étude préliminaire sur les résultats de la chirurgie conservatrice dans ce contexte dans un groupe de patientes traitées dans une seule institution (4). Ces résultats préliminaires étaient préoccupants. En effet toutes les patientes ayant une tumeur de stade supérieur à IA ont développé une récidive. Pour tenter d’expliquer une telle différence avec les études italienne et américaine, nous avons décidé de réaliser une étude multicentrique rétrospective dans notre propre pays. Des critères d’inclusion particulièrement stricts ont été définis afin d’obtenir les résultats les plus fiables possibles. La définition de ces critères d’inclusion est essentielle pour expliquer les différences observées. Parmi les 59 patientes potentiellement éligibles étudiées dans la présente étude, 34 correspondaient à tous les critères d’inclusion. D’après ces critères d’inclusion, seules les patientes chez lesquelles une stadification complète péritonéale a été effectuée ont été recrutées, afin de déterminer aussi précisément que possible le stade de la tumeur. Une récente étude randomisée a démontré l’importance thérapeutique de la stadification complète péritonéale chez les patientes ayant une tumeur de stade précoce (10). Cette procédure de stadification est particulièrement importante chez les patientes 29 Dossier D ossier 30 ayant une tumeur de stade apparemment précoce. En effet, selon les résultats, le traitement adjuvant peut être évité. La stadification doit inclure une cytologie ou un lavage péritonéal, une omentectomie et des biopsies péritonéales multiples (1, 2). La stadification ganglionnaire a été jugée facultative car le bénéfice d’un tel examen est toujours controversé. Le second critère d’inclusion concernait l’utilisation de la chimiothérapie. L’une des principales différences entre les études publiées concernant les résultats cliniques chez les patientes ayant une tumeur de stade supérieur à IC, nous avons préféré inclure uniquement les patientes ayant reçu une chimiothérapie adjuvante pour une tumeur de stade supérieur à IC. L’intérêt du traitement adjuvant chez les patientes ayant une tumeur de stade IC fait toujours l’objet de débats dans la littérature. Néanmoins, dans la présente étude, nous avons décidé de ne sélectionner que les dossiers des patientes ayant une tumeur de stade > IC traitées par chirurgie conservatrice suivie d’un traitement adjuvant afin d’être assurés qu’une récidive ultérieure ne serait pas liée à l’absence éventuelle de traitement adjuvant. Une seule patiente de la présente étude a été exclusivement traitée par chirurgie pour une tumeur de stade IC (cas n°9 dans le tableau). Ce cas est largement détaillé dans la section “résultats”. Bien que cette tumeur ait pu être initialement classée comme une tumeur de stade IA ou IC, elle a été considérée par l’équipe traitante comme une tumeur de stade IC en raison de sa rupture peropératoire (absence de cytologie péritonéale lors de la chirurgie initiale). Il s’agit du seul cas de tumeur de stade IC qui n’ait pas été traité par chimiothérapie adjuvante dans la présente étude. En outre, les caractéristiques de la récidive (récidive à 48 mois) observées dans ce cas n’étaient probablement pas liées à l’absence éventuelle de traitement adjuvant au cours du traitement initial. Dans l’étude italienne, 11 patientes sur 19 ayant une tumeur de stade IC n’ont pas reçu de traitement adjuvant (3). Dans celle de Schilder et al. (5), 2 des 10 patientes ayant une tumeur de stade IC ont été traitées exclusivement par chirurgie. Le type de chimiothérapie utilisé est également important. Le traitement de référence est une chimiothérapie à base de platine. Lors de l’étude publiée par Schilder et al. (5), 5 des 19 patientes ont reçu un traitement adjuvant comportant du melphalan en monothérapie. Dans la présente série, les patientes traitées selon des schémas autres qu’une chimiothérapie à base de platine ont été exclues. Le dernier critère d’inclusion important, et probablement l’un des plus importants, est l’analyse histologique centralisée de la tumeur ovarienne effectuée par le même anatomopathologiste (les patientes étaient exclues si les lames histologiques de la tumeur initiale n’étaient pas disponibles). Dans la série de Schilder et al. (5), les lames histologiques ont été examinées par une anatomopathologiste dans chacun des huit centres participant à cette étude multicentrique. L’examen centralisé final n’a été effectué que dans les cas douteux en termes de définition du type histologique ou du grade de la tumeur. Dans la présente étude, la classification de 4 patientes examinées a été revue et elles ont été considérées comme présentant une tumeur à la limite de la malignité. La classification du grade de la tumeur a été revue chez une patiente. Un examen anatomopathologique centralisé est probablement essentiel. dans les études rétrospectives sur les tumeurs ovariennes Nos résultats confirment, à l’instar de ceux des études italienne et américaine, que le traitement conservateur pourrait être proposé sans risque chez les patientes ayant une tumeur de stade IA grade 1. À la différence des autres études, et même si le nombre de patientes ayant une tumeur de stade supérieur à IC est faible, le fait qu’elles aient toutes développé une récidive semble suggérer qu’il ne faille pas proposer ce traitement à des patientes ayant une tumeur de stade supérieur à IC. Ce résultat n’a pu être expliqué par l’absence de traitement adjuvant, l’absence de stadification complète chirurgicale (diagnostic erroné d’une tumeur d’un stade plus avancé) ou une chimiothérapie incorrecte, étant donné que tous ces éléments faisaient partie de nos critères d’inclusion. En outre, la majorité des tumeurs récidivantes ont concerné l’ovaire restant (8 sur 10 récidives invasives). L’ovaire épargné est donc le site de la première récidive chez la majorité des patientes. Ce résultat n’a pas été aussi évident lors des deux autres études : seulement deux récidives sur cinq étaient localisées sur l’ovaire épargné dans l’étude italienne et trois sur cinq dans l’étude américaine (3, 5, 6). Nous avons également observé que la SSR de la tumeur de stade IA grade 2 a été très différente de celle rapportée dans la littérature après chirurgie radicale, même si le nombre de ces patientes est faible dans la présente étude. Dans la littérature, la survie des patientes atteintes de ce type de tumeur varie de 77 à 94 % alors que, lors de notre étude, la SSR chez les patientes ayant une tumeur de stade IA grade 2 n’a été que de 70 % (11-14). Dans les études italienne et américaine, respectivement deux patientes sur huit et deux patientes sur six ayant une tumeur de stade IA grade 2 ont présenté une récidive (3, 5, 6). Ainsi, dans les trois principales études portant sur la chirurgie conservatrice, le risque de récidive semble augmenter après chirurgie conservatrice chez les patientes ayant une tumeur de stade IA grade 2. Une chimiothérapie adjuvante systématique chez ces patientes n’a pas d’indication formelle, mais un tel traitement pourrait-il réduire le risque de récidive après chirurgie conservatrice ? Dans la présente étude, 2 patientes sur 4 ayant une tumeur récidivante de stade IA grade 2 ont reçu un traitement adjuvant et, dans l’étude italienne, les deux patientes ayant une récidive ont reçu 6 cures de chimiothérapie à base de platine (6). Lors de notre étude rétrospective, seule une des 3 patientes ayant une tumeur de stade IA grade 3 a développé une récidive. Le nombre de patientes ayant une tumeur de stade IA grade 3 est cependant trop faible pour émettre une conclusion définitive sur ce sous-groupe de patientes. En outre, deux d’entre elles présentaient une très petite tumeur borderline de grade 3 ou endométrioïde (avec une composante à cellules claires pour l’une d’elles). Ce point (faible taille de la tumeur) a expliqué pourquoi certaines patientes ont été traitées exclusivement par la chirurgie pour une tumeur de stade IA grade 3, alors que de telles patientes reçoivent habituellement un traiteLa Lettre du Gynécologue - n° 315 - octobre 2006 ment adjuvant. Avec une survie respectivement de 23 et 29 mois, aucune des 2 patientes mentionnées ci-dessus n’a présenté de récidive. Le sous-type histologique peut également être un facteur pronostique important. Un taux de récidives supérieur n’a pas été mis en évidence par Schilder et al. chez 5 patientes ayant une tumeur à cellules claires (5). En général, les tumeurs à cellules claires semblent néanmoins être associées à un moins bon pronostic que les tumeurs séreuses, mucineuses et endométrioïdes (11-14). Dans cette série, une des 2 patientes atteintes de ce type de tumeur a développé une récidive (l’autre patiente avait une très petite tumeur inférieure à 1 cm au sein d’un volumineux kyste endométrioïde). Nous pensons que le traitement conservateur pourrait être envisagé chez les patientes présentant une tumeur séreuse, mucineuse ou endométrioïde, mais ne devrait pas être envisagé chez celles ayant des tumeurs plus agressives telles que le carcinome à cellules claires ou anaplasique. Comment pouvons-nous expliquer le taux de récidive supérieur observé dans notre étude après traitement conservateur de la tumeur de stade IC ou IA grade 2 ? L’un des dangers du traitement conservateur du cancer épithélial de l’ovaire est de ne pas éliminer un cancer invasif microscopique au niveau de l’ovaire restant. Munnell (15) a estimé à 12% le risque de cancer microscopique au niveau de l’ovaire controlatéral macroscopiquement normal. Ces résultats expliquent pourquoi des biopsies systématiques de l’ovaire controlatéral ont été recommandées (1, 15). Cependant, une telle procédure pourrait conduire à des adhérences et à une infertilité ultérieure. Lors de l’étude de Zanetta et al. et lors de notre étude, aucune patiente n’a présenté de métastases microscopiques de l’ovaire normal macroscopiquement lors des biopsies systématiques (3, 6). Cette procédure ne doit être envisagée que chez les patientes ayant des tumeurs suspectes de l’ovaire restant. Deux études récentes se sont intéressées à l’évaluation du risque d’atteinte controlatérale occulte chez les patientes ayant un cancer épithélial de l’ovaire macroscopique unilatéral de stade I (16, 17). Dans l’étude de Benjamin et al. (16), seules 3 des 118 patientes (2,5%) ayant un cancer épithélial de l’ovaire de stade I présentaient une atteinte ovarienne occulte. Aucune de ces 3 patientes n’avait de tumeur de stade IA : 2 d’entre elles présentaient une tumeur de stade IC (grade 1 et 3) et la dernière une tumeur de stade IB grade 3. Dans l’étude rapportée par Amsalem et al. (17), 3 des 25 patientes ayant une tumeur chirurgicale de stade IA ou IC avaient un envahissement microscopique occulte de l’ovaire controlatéral : 2 cas de tumeur de stade IB grade 3 et 1 cas de tumeur de stade III et de grade histologique 1. Ces résultats suggèrent qu’un envahissement microscopique controlatéral pourrait exister chez les patientes ayant une tumeur de stade IC et/ou chez celles à maladie de stade précoce mais à tumeur de grade 3. De tels résultats n’ont pas été observés chez les patientes ayant une tumeur de stade IA grade 1 ou 2. Récemment, un article intéressant a été publié sur l’incidence des tumeurs précancéreuses au niveau de l’ovaire controlatéral chez les patientes à cancer ovarien unilatéral (18). Les lésions prémalignes (kystes d’inclusion, atypie nucléaire et stratification épithéliale) et une surexpression de Bcl-2 ont été plus fréquentes chez les patientes ayant un cancer de l’ovaire controlatéral que dans La Lettre du Gynécologue - n° 315 - octobre 2006 les groupes témoins. Le sous-type histologique et le stade de la tumeur ont été présentés de manière détaillée, mais le grade de la tumeur n’a pas été indiqué. Peut-être ces lésions prémalignes ont-elles été principalement observées dans un sous-groupe spécifique de patientes ayant une tumeur de stade IA, ce qui pourrait ainsi expliquer un risque supérieur de récidive en cas de chirurgie conservatrice. Ces résultats montrent que les indications de la chirurgie conservatrice chez les patientes traitées pour un cancer épithélial de l’ovaire doivent être rigoureusement et judicieusement sélectionnées. Le principal objectif de la chirurgie conservatrice est de préserver la fertilité. Schilder et al. et Zanetta et al. (5, 6) ont fait état de 27 grossesses chez 20 patientes et de 26 accouchements à terme chez 17 patientes traitées de manière conservatrice. Dans notre étude, 10 grossesses ont été observées chez 9 patientes. Ces résultats pourraient peut-être être améliorés en ayant recours à une approche laparoscopique pour la restadification, réduisant ainsi le risque d’adhérences postopératoires pouvant avoir des conséquences sur la fertilité ultérieure (19). Une question reste encore sans réponse : la chirurgie radicale doit-elle être recommandée après l’issue de la grossesse afin de réduire le risque de récidive ? DiSaia a recommandé de pratiquer une chirurgie radicale lorsque le désir de grossesse n’est plus envisagé (1). Moore et al. (20) ont récemment rapporté le cas clinique d’une patiente infertile atteinte d’une tumeur indifférenciée de stade précoce qui a développé une récidive 10 ans après le traitement de la tumeur ovarienne. Le taux de récidives rapporté dans notre série étant relativement élevé et, en outre, des récidives tardives pouvant survenir (48 mois dans cette série), nous pensons qu’il conviendrait de proposer une chirurgie totale à des patientes ayant mené à terme une ou plusieurs grossesses. Dossier D ossier CONCLUSION Nos résultats confirment que la chirurgie conservatrice pourrait être pratiquée en toute sécurité chez des patientes jeunes traitées pour un cancer épithélial de l’ovaire de stade IA grade 1 qui souhaitent préserver leur fertilité. Il convient toutefois d’évaluer une telle approche chez des patientes ayant une tumeur de stade IA grade 2 mais la chirurgie conservatrice ne doit pas être proposée à des patientes ayant une tumeur de stade FIGO > IA. N Nous remercions Lorna Saint-Ange pour la rédaction de ce manuscrit et les cliniciens et anatomopathologistes suivants pour nous avoir fourni les éléments anatomopathologiques et les données cliniques et de suivi : les Drs Avigdor, Cabaret, Demol, Gornes, Hoffman, Husson, Lacroix-Triki, Pelleray, Petit, Vuillemin. RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1. DiSaia PJ. Conservative management of the patient with early gynecologic cancer. CA Cancer J Clin 1989;39:135-54. 2. Morice P, Camatte S, Wicart-Poque F et al. Results of conservative management of epithelial malignant and borderline ovarian tumours. Hum Reprod Update 2003;9:185-192. 31 Dossier D ossier 3. Colombo N, Chiari S, Maggioni A et al. Controversial issues in the management of early epithelial ovarian cancer: conservative surgery and role of adjuvant therapy. Gynecol Oncol 1994;55:S47-S51. 4. Morice P, Camatte S, Wicart-Poque F et al. Results of conservative treatment in epithelial ovarian carcinoma. Cancer 2001;92:2412-8. 5. Schilder JM, Thompson AM, DePriest PD et al. Outcome of reproductive age women with stage IA or IC invasive epithelial ovarian cancer treated with fertility-sparing therapy. Gynecol Oncol 2002;87:1-7. 6. Zanetta G, Chiari S, Rota S et al. Conservative surgery for stage I ovarian carcinoma in women of childbearing age. Br J Obstet Gynaecol 1997;104:1030-5. 7. Silverberg SG. Histopathologic grading of ovarian carcinoma: a review and proposal. Int J Gynecol Pathol 2000;19:7-15. 8. Baron M, Ladonne JM, Resch B. Abdominal wall metastasis from ovarian cancer after laparotomy. A case report. Eur J Gynaecol Oncol 2002;23:561-2. 9. Raspagliesi F, Fontanelli R, Paladini D, Di Re EM. Conservative surgery in high-risk epithelial ovarian carcinoma. J Am Coll Surg 1997;185:457-60. 10. Trimbos JB, Vergote I, Bolis G et al. Impact of adjuvant chemotherapy and surgical staging in early-stage ovarian carcinoma: European organisation for research and treatment of cancer-adjuvant chemotherapy in ovarian neoplasm trial. J Nat Cancer Inst 2003;95:113-25. 11. Baiocchi G, Raspagliesi F, Grosso G et al. Early ovarian cancer: is there a role for systematic pelvic and para-aortic lymphadenectomy? Int J Gynecol Cancer 1998;8:103-8. 12. Dembo AJ, Davy M, Stenwig AE et al. Prognostic factors in patients with stage I epithelial ovarian cancer. Obstet Gynecol 1990;75:263-73. 13. Villa A, Parazzini F, Acerboni S et al. Survival and prognostic factors of early ovarian cancer. Br J Cancer 1998;77:123-4. 14. Young RC, Walton LA, Ellenberg SS et al. Adjuvant therapy in stage I and stage II epithelial ovarian cancer. Results of two prospective randomized trials. N Engl J Med 1990;322:1021-7. 15. Munnell EW. Is conservative therapy ever justified in stage I (IA) cancer of the ovary? Am J Obstet Gynecol 1969;103:641-53. 16. 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COMPOSITION : dose 0,5 ml ~~ Protéine L1 HPV 61 : 20 μg, Protéine L1 de HPV 111 : 40 μg, Protéine L1 de HPV 161 : 40 μg, Protéine L1 de HPV 181 : 20 μg, 1 : adsorbée sur sulfate d’hydroxyphosphate d’aluminium amorphe Excipients : NaCl, L-histidine, Polysorbate 80, Borate de sodium, eau ppi. FORME PHARMA. : Susp. inj. Avant agitation, peut apparaître comme un liquide clair avec un précipité blanc. Après agitation minutieuse, liquide blanc, trouble. DONNÉES CLINIQUES : Indications : Gardasil® est un vaccin pour la prévention des dysplasies de haut grade du col de l’utérus (CIN 2/3), des cancers du col de l’utérus, des dysplasies de haut grade de la vulve (VIN 2/3) et des verrues génitales externes (condylomes acuminés) dus au Papillomavirus Humain (HPV) de types 6, 11, 16 et 18. L’indication est fondée sur la démonstration de l’efficacité de Gardasil ® chez les femmes adultes de 16 à 26 ans et sur la démonstration de l’immunogénicité de Gardasil® chez les enfants et adolescents de 9 à 15 ans. L’efficacité protectrice n’a pas été évaluée chez les sujets de sexe masculin (voir Propriétés pharmacodynamiques). Gardasil® doit être utilisé sur la base des recommandations officielles. Poso / mode d’admin. : Primovaccination = 3 doses de 0,5 ml selon schéma : 0, 2, 6 mois. La nécessité d’une dose de rappel n’a pas été établie. Voie IM. Ne pas injecter en IV. Admin. en SC et ID non recommandées car pas évaluées. Contre-indications : Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients du vaccin. Les sujets ayant présenté des symptômes indiquant une hypersensibilité après l’administration d’une dose de Gardasil® ne doivent pas recevoir d’autres doses de Gardasil®. L’administration de Gardasil® doit être différée chez les individus souffrant d’une maladie fébrile aiguë sévère. Cependant, la présence d’une infection mineure, comme une infection modérée des voies respiratoires supérieures ou une fièvre peu élevée, n’est pas une contreindication à la vaccination. Mises en garde et préc. d’emploi : pour tout vaccin inj, un traitement médical doit être disponible immédiatement, en raison de rares réactions anaphylactiques. Protège uniquement contre les maladies provoquées par les HPV 6, 11, 16 et 18. Par conséquent, les mesures de précaution appropriées vis-à-vis des MST doivent continuer à être prises. Pas d’effet thérapeutique. Non destiné à prévenir la progression de lésions préexistantes. Ne remplace pas les tests de dépistage de routine du cancer du col de l’utérus. Pas de données sur utilisation chez immunodéficients (possibilité de non réponse). Administrer avec prudence chez thrombocytopéniques ou sujets avec trouble de la coag. (risque de saignement). Interactions : cf Vidal. Grossesse : Données insuffisantes pour recommander utilisation pendant grossesse. Allaitement : Administration possible. Effets sur aptitude à conduire / utiliser des machines : Non étudié. Effets indésirables : Très fréquents ( 1/10), fièvre ; érythème, douleur, gonflement au site d’inj. Fréquents ( 1/100, < 1/10) : saignement, prurit au site d’inj.. Surdosage : cf Vidal. PROPRIÉTES PHARMACO. : Propriétés pharmacodynamiques : Mécanisme d’action : cf Vidal Efficacité prophylactique : Prévention des CIN2/3 ou AIS dus aux HPV 16 ou 18 : 100 % (IC 95 % : 92,9 - 100,0) dans les protocoles combinés. Prévention des condylomes acuminés dus aux HPV de types 6/11/16/18 : 98,9 % (IC 95 % : 93,7 - 100,0) dans les protocoles combinés. Prévention des VIN 2/3 dues aux HPV 6, 11, 16 ou 18 : 100 % (IC 95 % : 41,4 - 100,0) dans l’analyse combinée. Sujets avec infection antérieure ou en cours : cf Vidal. Immunogénicité : taux mini d’Ac protecteur n’a pas été défini pour les vaccins HPV. Extrapolation des données d’efficacité des jeunes femmes adultes aux jeunes adolescents : cf Vidal. Persistance : Durée exacte de l’immunité après schéma vaccinal non établie. Réponse anamnestique : cf vidal. Données de sécurité précliniques : cf Vidal. DONNÉES PHARMA. : Incompatibilités : Ne pas mélanger avec d’autres médicaments. Précautions de conservation : Au réfrigérateur (2°C - 8°C). Ne pas congeler. Conserver dans emballage extérieur à l’abri de la lumière. Précautions d’élimination et manipulation : Bien agiter avant utilisation. Agitation minutieuse immédiatement avant administration pour maintenir en suspension. Inspecter visuellement : ne pas utiliser si présence de particules étrangères ou si décoloration. Utilisation de la seringue préremplie : Cf Vidal pour instructions d’utilisation de la seringue unidose pré-assemblée avec dispositif de protection de l’aiguille et administration du vaccin. 377 133-0 : 1 seringue préremplie, avec 2 aiguilles - Liste I - Non Remb. Séc. Soc., Non agréé Coll. au 20/09/06. SANOFI PASTEUR MSD, SNC, 8, rue Jonas Salk, 69007 Lyon. Tél. 08 25 82 22 46. 10/06A. Pour une information complète, consulter le Vidal. 0906 A. 32 La Lettre du Gynécologue - n° 315 - octobre 2006
