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La Lettre du Neurologue - Vol. XI - n° 9 - novembre 2007
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Coordonnées par S. Valerio et L. Calandreau (CNIC, université Bordeaux 1, CNRS UMR 5228, Talence)
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Des circuits électroniques
pour la “rééducation
neuronale” ?
I
l est largement admis que les mouve-
ments musculaires sont représentés
et organisés sous forme d’une carte
somatotopique au niveau du néocortex.
Des études ont également révélé
le caractère relativement plastique
de cette carte puisque de nouveaux
apprentissages moteurs peuvent la
modifier et que des réorganisations en
son sein ont même pu être observées
à la suite d’attaques cérébrales. Néan-
moins, les propriétés plastiques de ces
aires neuronales demeurent encore mal
connues. Dans cette nouvelle expé-
rience, A. Jackson et al. démontrent,
in vivo, les capacités de réorganisation
fonctionnelle de ces aires cérébrales.
Les auteurs réalisent une implantation
de trois circuits électroniques permet-
tant à la fois de stimuler et d’enregis-
trer des activités neuronales dans des
régions distinctes de l’aire motrice
M1. Ils observent tout d’abord que la
microstimulation de chacun des trois
circuits implantés produit bien une
activation de fibres motrices spéci-
fiques. Dans un deuxième temps, ils
réalisent un couplage entre deux des
trois circuits. Ce couplage permet,
lorsque l’un des circuits enregistre
une activité cellulaire (dit circuit d’en-
registrement [Cenr]), d’envoyer une
stimulation électrique dans la zone
d’implantation d’un second circuit élec-
tronique (nommé circuit de stimulation
[Cstim]). À la suite de ce couplage entre
Cenr et Cstim, les auteurs consta tent
que la zone d’activité de Cenr a subi
une réorganisation fonctionnelle. En
effet, la stimulation de Cenr induit
désormais une activation des mêmes
fibres motrices que celles activées par
Cstim. En revanche, les auteurs consta-
tent qu’une telle réorganisation fonc-
tionnelle n’est pas observée au niveau
de la dernière électrode implantée et
non couplée aux deux autres.
Commentaire. Cette expérience
démontre, grâce au développement
d’une technique originale d’implanta-
tion de circuits électroniques, qu’une
zone neuronale de l’aire M1 peut subir
une réorganisation fonctionnelle après
couplage électrique avec une seconde
zone. Elle permet d’envisager le déve-
loppement de nouvelles thérapies pour
des patients ayant subi des altérations
fonctionnelles de certaines de leurs
aires neuronales après une attaque
cérébrale.
L. Calandreau,
laboratory of behavioral neurobiology,
ETH, Zurich.
> Jackson A, Mavoori J, Fetz EE. Long-term
motor cortex plasticity induced by an electronic
neural implant. Nature 2006;444:56-60.
L’hippocampe
et l’imagination
L
e rôle de l’hippocampe dans la
mémoire est aujourd’hui large-
ment documenté, mais un débat
subsiste quant à savoir quelle forme
de mémoire dépend de la formation
hippocampique. Pour L. Squire, par
exemple, l’hippocampe est néces-
saire à l’encodage des souvenirs
(mémoire épisodique) comme des
connaissances générales (mémoire
sémantique), mais pour E. Tulving,
les patients amnésiques présentent
surtout une altération de la mémoire
épisodique. Ce dernier a également
remarqué que ces patients ne parve-
naient pas à se projeter dans l’avenir,
et avait alors émis l’idée qu’ils avaient
perdu la capacité de voyager menta-
lement dans le temps (principale
caractéristique du rappel épiso-
dique). Dans leur étude, D. Hassabis
et al. explorent chez des amnésiques
l’aptitude à inventer des situations
virtuelles. Leurs cinq patients amné-
siques doivent inventer des scénarios
à partir de quelques mots-clés. Il ne
s’agit donc pas de s’imaginer dans le
»

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futur, mais de construire des situa-
tions possédant les caractéristiques
phénoménales (i.e. du vécu) des
souvenirs épisodiques. Les auteurs
observent que la richesse des détails
de ces expériences imaginées est
largement inférieure chez les patients
amnésiques. S’assurant que cette
différence ne résulte pas de confu-
sions et d’oublis des consignes ou des
scénarios, dus à l’amnésie, ils explo-
rent plus en détail les divers aspects
de ces “constructions”. Ils remarquent
alors que les patients amnésiques
sont particulièrement déficitaires
dans la capacité à imaginer un espace
cohérent pour leur scénario.
Commentaire. Ces données vien-
nent confi rmer un certain nombre
d’études qui contredisent la thèse
d’une fonction unitaire du lobe
temporal médian. Elles soulignent
à nouveau l’importance de l’hippo-
campe dans les aspects spatiaux d’une
situation, et soutiennent l’idée que
cette structure est indispensable à
l’élaboration d’un espace cohérent
dans lequel peut être reconstituée (ici
inventée) une expérience vécue.
S. Valerio,
CNIC, CNRS UMR 5228, Bordeaux.
> Hassabis D, Kumaran, D, Vann SD, Maguire
EA. Patients with hippocampal amnesia cannot
imagine new experiences. Proc Natl Acad Sci USA
2007;104(5):1726-31.
Du nouveau sur le prion
L
es encéphalopathies spongiformes
sont dues à la conversion d’une
protéine normale (PrPc) en une forme
pathogénique, dite prion (la PrP
Sc
).
La PrPSc étant capable de catalyser
la conversion de la PrP
c
, la progres-
sion de la maladie est exponentielle
et dépendante du taux d’expression
de la protéine normale.
»
Dans cette étude, G.R. Mallucci et al.
ont généré des souris mutantes dont
l’expression de la protéine normale
est bloquée, dans le cerveau antérieur,
9 à 10 semaines après la naissance. Ils
montrent que l’administration intra-
cérébrale précoce (une semaine) de
la protéine prion, avant l’expression
de la mutation, conduit à l’altération
rapide (dès 8 semaines) d’indicateurs
comportementaux (mémoire, compor-
tements spontanés), électrophysiolo-
giques et histologiques (spongiose,
gliose, dépôts amyloïdes). De manière
fascinante, l’expression différée de la
mutation – qui bloque l’expression
de la protéine normale – permet un
retour rapide à la normale de tous
ces indicateurs pendant au moins
30 semaines, comparativement aux
animaux témoins qui décèdent rapi-
dement (entre 12 et 13 semaines).
Commentaire. Cette étude – qui
fait suite à une publication de la
même équipe en 2003 dans la revue
Science – est d’une importance
majeure puisqu’elle suggère :
– qu’il existe une période durant
laquelle la pathologie semble réver-
sible ;
– que la protéine prion pourrait être
éliminée et ses eff ets compensés ;
– qu’il pourrait être envisageable de
traiter la maladie en agissant sur l’ex-
pression de la protéine normale.
Cependant, il reste à déterminer si les
mêmes eff ets peuvent être obtenus
chez l’adulte, dans la mesure où ces
expériences ont été eff ectuées sur des
animaux jeunes dont le développe-
ment cérébral n’est pas totalement
achevé.
P. Trifilieff,
Columbia University, New York.
> Mallucci GR, White MD, Farmer M et al. Targe-
ting cellular prion protein reverses early cognitive
deficits and neurophysiological dysfunction in
prion-infected mice. Neuron 2007;53:325-35.
»
MET et vulnérabilité
à l’autisme
L’
autisme est une pathologie
neurodéveloppementale impor-
tante puisque la prévalence de cette
maladie atteint actuellement, selon
les études, de une personne sur 500
à une personne sur 166. Une des
hypothèses les mieux admises quant
à l’étiologie de cette maladie est liée à
l’existence de gènes de “vulnérabilité”.
Sur ces bases, de précédentes études
ont permis de localiser des gènes de
vulnérabilité au développement de
cette maladie sur les chromosomes
humains 2q, 7q, 15q et 17q. Dans cette
nouvelle étude publiée dans la revue
PNAS, D.B. Campbell et al. iden-
tifient plus précisément l’existence
d’un lien entre une modification du
gène codant pour le récepteur MET
tyrosine kinase sur le chromosome 7q
et l’incidence de l’autisme. Dans deux
études épidémiologiques portant
sur 204 puis sur 539 familles, les
auteurs montrent tout d’abord que la
mutation de ce gène est plus présente
chez les familles dénombrant des
sujets autistes. Les auteurs étudient
ensuite les effets d’une construction
du gène MET contenant la mutation
lorsqu’elle est transfectée dans des
lignées de cellules nerveuses de souris.
Ils constatent alors que la mutation
induit une baisse considérable de l’effi-
cacité transcriptionnelle du gène liée
à une fragilisation des interactions
ADN-protéine.
Commentaire. Cette étude montre
qu’une mutation spécifi que du gène
MET sur le chromosome 7q est asso-
ciée à la vulnérabilité à l’autisme. Ce
nouveau candidat identifi é est parti-
culièrement intéressant puisqu’il est
connu comme étant impliqué dans de
nombreuses fonctions altérées chez le
patient autiste, telles que la croissance
»

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cérébelleuse ou néocorticale et aussi
les fonctions immunitaires et gastro-
intestinales.
L. Calandreau
> Campbell DB, Sutcliffe JS, Ebert PJ et al.
A genetic variant that disrupts MET transcription
is associated with autism. Proc Natl Acad Sci USA
2006;103(45):16834-9.
L’environnement
peut contrôler la plasticité
synaptique
L
orsqu’un train de stimulations
électriques active une assemblée
neuronale, il entraîne des modifica-
tions moléculaires spécifiques au
sein des cellules de telle sorte que, à
la prochaine petite stimulation élec-
trique délivrée, une forte activation de
l’assemblée neuronale sera constatée.
Ce phénomène de potentialisation
à long terme (PLT) est observé dans
de nombreuses structures clés de la
mémoire (comme l’hippocampe), et
constitue actuellement la forme de
plasticité neuronale la plus étudiée,
in vitro ou in vivo, afin d’établir les
bases moléculaires de l’apprentissage
et de la mémoire. Ainsi, parmi les
événements moléculaires critiques
à l’établissement de la PLT, la voie de
signalisation des MAP kinases/ERK
(MAPK/ERK) joue un rôle central.
L’étude présentée par S. Li et al. vient
compliquer l’utilisation de ce modèle
de plasticité synaptique en révélant
l’influence de facteurs environne-
mentaux sur la sélection des subs-
trats moléculaires qui sous-tendent
le phénomène de PLT. Les auteurs
confirment tout d’abord que, in vitro,
le phénomène de PLT au niveau du
champ CA1 de l’hippocampe requiert
de manière critique l’implication de la
voie des MAPK/ERK. Néanmoins, ils
observent que si les animaux ont été
élevés dans un environnement enrichi,
cette PLT ne requiert plus la voie des
MAPK/ERK, mais plutôt une autre
voie impliquant d’autres molécules
telles que la PKA, et la protéine p38.
Ils constatent par ailleurs que cette
nouvelle voie moléculaire n’est impli-
quée dans le phénomène de PLT que
chez des animaux jeunes, âgés d’un
mois. En effet, la PLT des animaux
âgés de 6 mois requiert à nouveau la
voie des MAPK.
Commentaire. Les résultats de
cette étude indiquent que dans des
conditions standard d’élevage en
laboratoire, la PLT, mesurée dans
le CA1 de l’hippo campe, requiert
bien l’implication de la voie des
MAPK. En revanche, ils révèlent
que si les animaux ont été élevés
dans un environnement plus riche,
ce phénomène requiert chez l’animal
jeune une autre voie de signalisation.
Cette étude indique ainsi que l’envi-
ronnement peut déterminer la sélec-
tion des substrats moléculaires qui
sous-tendent la PLT, phénomène de
plasticité synaptique le plus étudié en
neurosciences. Ils conduisent donc
à relativiser sérieusement l’utilisa-
tion du phénomène de PLT comme
modèle cellulaire de mémoire et
d’apprentissage.
L. Calandreau
> Li S, Tian X, Hartley DM, Feig LA. The envi-
ronment versus genetics in controlling the contri-
bution of MAP kinases to synaptic plasticity.
Curr Biol 2006;16:2303-13.
La persistance de la mémoire :
une simple histoire
de molécule ?
L
a théorie classique postule qu’au
niveau cellulaire, la mise en
mémoire repose sur des modifications
des “poids synaptiques” dépendantes
de l’activation de cascades molécu-
»
laires dans les heures qui suivent un
apprentissage. Une fois ces modi-
fications effectuées, le réseau qui
sous-tend la “trace” est alors stable.
Ainsi, une multitude de travaux ont
permis de montrer que seule une
action précoce post-apprentissage
sur ces processus moléculaires peut
conduire à une amnésie. Dans cette
étude, les auteurs montrent que l’ad-
ministration intrahippocampique d’un
inhibiteur de l’activité catalytique de
la PKMζ (ZIP) – une protéine kinase
spécifique du système nerveux – un
jour, une semaine ou un mois après un
apprentissage spatial, conduit à une
amnésie persistante (au moins une
semaine). En revanche, ces mêmes
animaux sont tout à fait capables de
réapprendre la tâche une fois l’inhi-
biteur dissipé. De même, l’adminis-
tration intra hippocampique du “ZIP”
supprime la potentialisation à long
terme (PLT) induite artificiellement
dans l’hippocampe 24 heures plus
tôt.
Commentaire. Quel peut être le
rôle d’une telle activité enzymatique
persistante ? Des travaux antérieurs
montrent que la PKMζ une fois
synthétisée, est adressée au sein des
synapses, où elle permet l’adressage à
la membrane des récepteurs AMPA,
mécanisme nécessaire au maintien
à long terme d’une potentialisation
synaptique. Même si des études
supplémentaires sont nécessaires
pour venir renforcer ces résultats –
et notamment pour confi rmer que
cet effet n’est pas lié à un blocage
des processus de rappel –, les résul-
tats de E. Pastalkova et al. viennent
quelque peu “bousculer” un dogme de
la neurobiologie de la mémoire.
P. Trifilieff
> Pastalkova E, Serrano P, Pinkhasova D et al.
Storage of spatial information by the maintenance
mechanism of LTP. Science 2006; 313:1141-4.
»
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Régénération neuronale
accrue après un épisode
ischémique
L
e cerveau adulte humain est
capable de générer de nouveaux
neurones au niveau de la formation
hippocampique et du bulbe olfactif.
Ces nouveaux neurones provien-
nent des zones subgranulaire et
périventriculaire de l’hippocampe
ainsi que de la zone subventri-
culaire du cerveau antérieur. Ces
zones contiennent des cellules
dites progénitrices, dont l’étude
est actuellement considérée, en
médecine régénératrice, comme
une piste de recherche importante
pour le développement de nouvelles
voies thérapeutiques. Dans ce cadre,
J. Macas et al. ont étudié l’effet d’une
ischémie sur l’activation des cellules
progénitrices de la zone subventri-
culaire du cerveau antérieur. L’ana-
lyse post mortem de tissus issus de
trois cerveaux humains révèle que
le nombre de cellules progénitrices
augmente de manière significative
à la suite d’une ischémie. Cette
augmentation est d’autant plus
importante que l’épisode ischémique
est éloigné du décès du patient, et
s’accompagne également d’une
prolifération cellulaire au niveau
du tractus olfactif.
Commentaire. Des études menées
chez les rongeurs ou le singe avaient
également montré que la lésion
hippocampique s’accompagne d’une
augmentation du nombre de cellules
progénitrices. Cette étude vient
donc confi rmer ce phénomène chez
l’homme. Néanmoins, il reste à déter-
miner si cette prolifération induite
par une ischémie est également asso-
ciée à une migration neuronale vers
la partie du cerveau lésé. D’autres
recherches seront nécessaires avant
»
d’établir la capacité du cerveau à
s’autoréparer de façon effi cace.
L. Calandreau
> Macas J, Nern C, Plate KH, Momma S.
Increased generation of neuronal progenitors
after ischemic injury in the aged adult human
forebrain. J Neurosci 2006;26:13114-9.
Réversibilité du syndrome
de Rett ?
L
e syndrome de Rett, lié à une
mutation du gène MECP2 porté
par le chromosome X, est une maladie
neurologique qui affecte environ une
fille sur 10 000. Ce syndrome, qui
se déclare entre 6 et 18 mois après
la naissance, se caractérise par un
polyhandicap lourd, tant mental que
moteur, et qui est vraisemblablement
lié à une morphologie neuronale anor-
male, sans mort neuronale.
Bien qu’il soit intuitif de penser qu’une
telle maladie neurodéveloppemen-
tale ne peut être réversible une fois
le développement terminé, l’étude
de J. Guy et al., publiée dans la revue
Science, vient apporter des éléments
nouveaux. Les auteurs ont généré des
souris mutantes dont la production
de la protéine MECP2 est bloquée
pendant le développement jusqu’à
l’âge adulte, mais ils peuvent restaurer
l’expression de cette protéine en admi-
nistrant aux animaux du tamoxifène
(système Cre-lox). Tandis que les
souris femelles mutantes développent
des symptômes comparables à ceux du
syndrome de Rett, la restauration à
l’âge adulte de l’expression de MECP2
inverse totalement ces symptômes,
tant sur le plan moteur que neuro-
biologique (PLT).
Commentaire. Il est bien évident
que cette étude ne permet absolument
pas d’envisager un quelconque traite-
ment à court ou moyen terme pour
»
les patientes souff rant du syndrome
de Rett. Cependant, d’un point de vue
fondamental, elle suggère que certains
défi cits neurodéveloppementaux ne
sont pas nécessairement irréversibles
une fois le développement terminé et
pourraient être au moins améliorés
par la restauration de la totalité ou
d’une partie de la fonction molécu-
laire altérée.
P. Trifilieff
> Guy J, Gan J, Selfridge J, Cobb S, Bird A.
Reversal of neurological defects in a mouse model
of Rett syndrome. Science 2007;315:1143-7.
Insula et dépendance
à la cigarette
D
es études d’imagerie cérébrale
avaient révélé des activations de
l’insula, du cortex orbito-frontal ou du
cortex cingulaire antérieur lorsque
des sujets se voyaient réexposés à des
indices liés à une prise de drogue. Ces
données corrélatives suggéraient ainsi
un rôle possible de ces régions dans
le phénomène de dépendance aux
drogues. Dans cette nouvelle étude,
N.H. Naqvi et al. examinent plus
directement le rôle de l’insula dans
ce type de comportement. Ils évaluent
pour cela le niveau de dépendance à la
cigarette des sujets présentant soit une
lésion cérébrale relativement restreinte
à l’insula, soit une lésion ne touchant
pas l’insula. La dépendance du sujet
est établie grâce à quatre critères prin-
cipaux : le sujet a arrêté de fumer dans
les jours suivant la lésion cérébrale,
n’a pas repris, a arrêté de fumer sans
trop de difficulté et enfin n’a plus trop
le désir de fumer. Les auteurs consta-
tent que 13 des 14 patients présentant
une lésion de l’insula répondent à tous
ces critères. En revanche, seuls 4 des
19 patients qui présentent des lésions
cérébrales n’incluant pas l’insula
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répondent à ces critères. Cette étude
semble donc démontrer que la lésion
de l’insula a significativement diminué
la dépendance à la cigarette chez ces
patients.
Commentaire. Les résultats de cette
étude indiquent que l’insula serait
un substrat neuronal important de
la dépendance à la cigarette. Il est à
noter que l’eff et de la lésion semble
bien spécifi que de la dépendance à
la cigarette, puisque les auteurs ont
vérifi é que les patients lésés conti-
nuaient d’apprécier d’autres plaisirs,
comme ceux de la table par exemple.
De futurs travaux permettront sans
doute d’approfondir les mécanismes
sous-tendant cette fonction de l’in-
sula.
L. Calandreau
> Naqvi NH, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A.
Damage to the insula disrupts addiction to ciga-
rette smoking. Science 2007;315:531-4.
Un canal pour la douleur
A
vant d’atteindre le système
nerveux central, les stimuli
douloureux convertis localement
en influx nerveux transitent via les
neurones nociceptifs des ganglions de
la racine dorsale (DRG). L’information
est ensuite transmise au cerveau sous
forme de potentiels d’action générés
notamment via des canaux sodi-
ques, dont le canal Nav1.7. Ainsi, de
précédents travaux ont révélé que des
mutations de ce canal chez le rongeur
modifient la sensibilité à la douleur.
Dans cette étude, J.J. Cox et al. ont
identifié six individus, issus de trois
familles consanguines du Nord du
Pakistan, qui présentent une absence
totale de sensibilité à la douleur sans
altération d’aucune autre modalité
sensorielle et ont un système nerveux
central apparemment intact. Les
»
auteurs montrent que ces individus
expriment une mutation du gène
codant pour le canal Nav1.7, et que
l’expression de ce canal muté dans des
cellules humaines conduit à une perte
de fonction.
Commentaire. Si cette étude est la
première à identifi er un tel phéno-
type en l’absence d’autres désordres
nerveux, plusieurs questions restent
en suspens. Pourquoi ces individus
ne présentent-ils aucune altération
d’autres modalités sensorielles, alors
que le canal Nav1.7 est également
fortement exprimé par les neurones
des ganglions sympathiques ? Pour-
quoi n’y a-t-il aucune compensation
alors que les neurones des DRG possè-
dent au moins une dizaine d’isoformes
de canaux sodiques ? Ce phénotype si
spécifi que ne serait-il pas plutôt lié à
un défi cit au sein du système nerveux
central puisque le canal Nav1.7 est
également exprimé à des taux faibles
dans la moelle épinière et le cerveau ?
Quoi qu’il en soit, cette découverte
reste cruciale puisqu’elle permet
d’envisager de nouvelles approches
pour la mise en œuvre de traitements
analgésiques.
P. Trifilieff
> Cox JJ, Reimann F, Nicholas AK et al.
An SCN9A channelopathy causes congenital inabi-
lity to experience pain. Nature 2006;444:894-8.
Un traitement contre
le syndrome de Down ?
L
a souche de souris Ts65Dn,
qui porte une triplication d’un
segment du chromosome 16, homo-
logue du chromosome 21 chez
l’homme, est le modèle murin le
plus utilisé pour caractériser les
bases neurobiologiques du syndrome
de Down. Ces souris présentent un
phénotype, tant comportemental que
»
développemental, comparable à celui
des patients trisomiques. Plusieurs
études ont montré que les déficits
cognitifs observés chez ces animaux
seraient dus à des changements de
connectivité synaptique liés à une
diminution du nombre de synapses
excitatrices. Dans cette étude, les
auteurs ont posé l’hypothèse que la
réduction du taux d’inhibition pour-
rait, en modifiant la balance excita-
tion/inhibition, permettre d’améliorer
les déficits cognitifs. Ils montrent que
l’administration chronique (pendant
4 semaines) d’inhibiteurs GABA-
ergiques non compétitifs tels que la
picrotoxine, la bilobalide (par voie
intrapéritonéale) ou le pentyleneté-
trazole (administré par la boisson)
améliore les performances mnésiques
des animaux mutants dans un test de
mémoire dépendant de l’hippocampe.
Ils constatent également que ces trai-
tements restaurent partiellement
l’efficacité synaptique des neurones
hippocampiques (PLT). De manière
intéressante, ces effets bénéfiques sont
conservés deux mois après l’arrêt du
traitement.
Commentaire. Ces résultats
mettent en évidence le fait que, plus
qu’un simple dysfonctionnement, c’est
une hyperinhibition de la connectivité
neuronale qui pourrait être à l’origine
des défi cits cognitifs dans le syndrome
de Down. Par ailleurs, cette étude
suggère que le pentylenetétrazole à
faible dose – déjà connu pour avoir
des eff ets procognitifs, notamment
chez des individus âgés – pourrait
être utilisé comme thérapie chez les
individus souff rant du syndrome de
Down.
P. Trifilieff
> Fernandez F, Morishita W, Zuniga E et al.
Pharmacotherapy for cognitive impairment in a
mouse model of Down syndrome. Nat Neurosci
2007;10:411-3.
»