Importance des cellules dendritiques dans la physiopathologie des infections M

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Importance des cellules dendritiques
dans la physiopathologie des infections
! B. Pron, J.L. Gaillard*
RÉSUMÉ. Les cellules dendritiques sont des cellules spécialisées dans la présentation antigénique aux lymphocytes T. Postées dans les épithéliums, elles captent les antigènes et allergènes, les conditionnent et migrent vers les ganglions lymphatiques pour les présenter aux lymphocytes T. Longtemps considérées comme les cellules accessoires de la réponse immunitaire, on leur reconnaît désormais un rôle majeur dans
l’initiation et l’orientation de ce processus. Les possibilités récemment offertes de les identifier à l’aide d’anticorps spécifiques et de les
cultiver in vitro permettent d’analyser la gamme de leurs interactions avec les micro-organismes : elles sont inductrices d’une immunité
adaptée, mais aussi cibles et réservoirs de certains pathogènes, ou parfois délétères par divers processus immunopathologiques. Leur rôle
apparaît central dans l'infection par le VIH et la rougeole.
Mots-clés : Cellule dendritique - Physiopathologie - Immunité - Présentation d’antigène.
L
es cellules dendritiques (dendritic cells [DC]) sont ces
leucocytes mononucléés que l’on qualifiait d’“accessoires”, lorsque l’immunologie s’attachait à explorer
les relations entre antigènes (Ag) et lymphocytes. Les lymphocytes T ne sont capables de reconnaître un Ag que sous
forme de peptides présentés par une cellule “accessoire”, et
associés à des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH). La DC est la cellule de loin la plus efficace dans
ce rôle de cellule présentatrice (1). Elle a conquis, au cours des
dernières années, une place de choix dans le domaine de l’immunologie, car elle initie, mais oriente également, la réponse
immunitaire.
L’étude des DC intéresse trois grands domaines de recherche :
l’infectiologie, sujet de cet article, la cancérologie, avec la possibilité de stimuler l’immunité antitumorale (2), et les maladies
auto-immunes ou allergiques, dans la mesure où les DC sont
capables d’induire une tolérance vis-à-vis de certains Ag (3).
CLASSIFICATION ET FONCTIONS
DES CELLULES DENDRITIQUES
Les DC sont divisées en DC folliculaires, cellules encore fort
mal connues qui semblent dériver de précurseurs non médullaires, et DC non folliculaires, qui seront seules abordées ici (4).
* Laboratoire de microbiologie, hôpital Raymond-Poincaré, 92380 Garches.
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XIV - n° 8 - octobre 1999
Le cycle de vie d’une DC s’articule autour de son rôle principal : la présentation des Ag aux lymphocytes T. Initialement
postée dans l’épithélium, elle y capte un Ag, le conditionne en
peptides, puis elle migre vers les ganglions lymphatiques, où
elle emmène cet Ag au contact des lymphocytes T pour le leur
présenter. Les DC sont, de fait, actuellement divisées, par
convention, en quatre stades fonctionnels et de maturation, chacun affecté à un compartiment anatomique :
! progéniteurs, dans la moelle osseuse et le sang périphérique ;
! DC immatures en réseaux denses, au niveau des épithéliums
et des muqueuses ;
! cellules voilées (veiled cells), circulant dans la lymphe ;
! DC matures, ou cellules interdigitées, dans les zones T-dépendantes des organes lymphoïdes.
Cette classification, établie d’après des données in vitro, est
une simplification des nombreuses connexions qui existent
entre tous ces stades, et reste à évaluer in vivo. De plus, ces
stades sont ceux que l’on observe naturellement, en l’absence
de toute infection, et l’irruption d’un agent pathogène influence
sans doute très profondément la physiologie des DC.
Des progéniteurs médullaires ou sanguins donnent naissance
aux cellules de la lignée dendritique (figure 1). Ces DC ensemencent les épithéliums, les muqueuses et l’interstitium des
organes profonds non lymphoïdes, où elles s’installent, sous
forme de DC immatures. La cellule de Langerhans (LC) de la
peau en est le prototype. Elle avait été décrite dès 1868, sur la
base de caractères morphologiques permettant de la différencier, sur coupe histologique, d’un macrophage : cellule de
grande taille prenant une forme étoilée. Sa membrane cytoplasmique, visualisée en microscopie électronique, dessine de
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fins et longs prolongements centrifuges, les dendrites. On
connaît également les DC immatures peuplant l’épithélium des
voies aériennes et le chorion digestif. Elles sont particulièrement denses sous l’épithélium spécialisé qui recouvre les formations lymphoïdes associées aux muqueuses, comme les
amygdales ou les plaques de Peyer. Cette dernière localisation
est stratégique, puisque les Ag exogènes pénètrent dans les
muqueuses avec une très grande efficacité spécifiquement en
regard de ces formations lymphoïdes, grâce aux cellules M (5).
Le turnover d’ensemencement est régulier en homéostasie, avec
des demi-vies variables selon les tissus : la demi-vie des DC de
l’épithélium trachéal est très courte, de l’ordre de 36 heures,
alors que celle des LC s’élève à plus de six jours (6).
Antigène
DC immature
Milieu
extérieur
"
"
"
"
"
"
CMH classe II intracellulaires +++
Phagocytose +++
CD40, B7.1, B7.2 +
CD83, p55 +
IL12 +
Câbles d'actine
Épithélium
"
"
"
"
"
"
Migration
Lymphe afférente
Maturation
Lymphe
efférente
et
sang
CMH classe II à la surface +++
Phagocytose ±
CD40, B7.1, B7.2 +++
CD83, p55 +++
IL12 ++
Pas de câble d'actine
DC mature
T
T
T
B
T
Ganglion lymphatique
Zone T-dépendante
Figure 1. Cycle de vie d’une cellule dendritique : scénario in vivo reconstitué à partir de données in vitro.
La DC immature est phagocytaire au sein des épithéliums. Chargée en antigène, elle migre dans la lymphe vers le ganglion lymphatique, où elle devient
une DC mature interdigitée. Elle y exerce ses fonctions de cellule présentatrice d’antigène vis-à-vis des lymphocytes T naïfs et mémoires, puis meurt
sur place. Les lymphocytes T, stimulés, deviennent les effecteurs de la
réponse immunitaire au site de l’infection.
Les DC immatures joueraient, in vivo, le rôle de sentinelles du
système immunitaire, au contact du milieu extérieur, afin de
réaliser un constant “échantillonnage” par internalisation des
molécules et particules exogènes. In vitro, en effet, l’Ag capturé transite vers des compartiments de type endosomes tardifs,
sans provoquer de “burst” oxydatif. Les peptides issus de la
dégradation de l’Ag se lient aux molécules de classe I ou II du
CMH au sein de vésicules de stockage non lysosomiales, et les
complexes peptide antigénique-molécule du CMH sont acheminés vers la surface cellulaire pour y être exprimés à très haute
densité (7). La séquence des événements au cours du processus infectieux pourrait se dessiner de la façon suivante : la rencontre avec un Ag, en conjonction avec un environnement proinflammatoire, déclenche le signal de migration et de
maturation de la DC. De phagocytaire, la DC devient capable
d’exercer ses fonctions de cellule présentatrice d’Ag et d’induire la réponse immunitaire (8). Elle quitte les couches superficielles des épithéliums, gagne les capillaires lymphatiques des
chorions et va se loger, via la lymphe afférente où elle circule
sous forme de cellule voilée, dans les zones T-dépendantes du
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ganglion lymphatique drainant. Elle devient alors une cellule
interdigitée mature. Dans les ganglions, les DC forment des
clusters “d’information” avec les lymphocytes T naïfs ou
mémoires. Elles se lient de façon intime aux lymphocytes, les
recrutent, les sélectionnent en fonction de l’Ag qu’elles présentent et de l’environnement pro-inflammatoire, et les activent par l’expression de molécules de costimulation et la sécrétion de cytokines et chimiokines (9). Il n’y a pas de DC dans
la lymphe efférente des ganglions, ce qui suggère que ces cellules meurent sur place. Chacune de ces étapes a été détaillée
in vitro, mais reste à démontrer dans un organisme vivant.
En culture cellulaire, les interactions entre le CD40 (exprimé
à la surface des DC) et son ligand (le CD154), porté par les
lymphocytes T, jouent un rôle central dans le déroulement de
la coopération cellulaire. Les DC répondent à ces interactions
en s’activant : elles surexpriment les molécules de costimulation des lymphocytes T (B7.1 et B7.2) et les molécules d’adhésion à leur surface, et elles augmentent leur production de
cytokines pro-inflammatoires comme l’interleukine 12 (IL12),
l’IL1, l’IL6, l’IL8 et le tumor necrosis factor α (TNFα). Le
TNFα stimule en retour la maturation des DC en une boucle
autocrine (10, 11). Il semble que la capacité des DC à réagir
aux stimuli par la sécrétion d’IL12 soit maximale lors de la
phase très précoce d’activation et de maturation des DC, et
qu’elle décroisse de façon marquée chez les DC pleinement
matures (12).
Les DC peuvent orienter la réponse immune vers l’une ou
l’autre de ses grandes voies, la voie Th1, qui aboutit à la production d’interféron γ (IFNγ), ou la voie Th2, où l’IL4 représente la cytokine majeure. Le choix dépend en partie de l’antigène et des cytokines produites localement, tant par les DC
que par les lymphocytes T. Schématiquement, l’IL12, sécrétée
très précocement en réponse aux interactions CD40/CD154,
conduit à une réponse de type Th1, alors que l’IL4 et l’IL10
déterminent une réponse Th2 (11). Très récemment ont été
décrites chez l’homme deux classes de DC qui diffèrent phénotypiquement et fonctionnellement, les DC1 et les DC2. Les
DC1 sont d’origine myéloïde, expriment l’intégrine de surface
CD11c et peuvent être obtenues en culture en présence de granulocyte macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF) à
partir de monocytes périphériques ; stimulées par le CD40ligand (CD40L) in vitro, elles engagent la réponse immune vers
une voie Th1. À l’inverse, les DC2 sont d’origine lymphoïde,
CD11c-négatives, et peuvent être obtenues à partir des cellules T “plasmacytoïdes” décrites dans le sang et les amygdales,
sous l’influence de l’IL3 ; stimulées par le CD40L, elles engagent la réponse immune vers une voie Th2 (13).
RECONNAÎTRE UNE CELLULE DENDRITIQUE
L’étude des DC a récemment bénéficié de deux grandes avancées, avec l’identification de marqueurs de surface et la possibilité d’isoler et de cultiver ces cellules in vitro. On dispose
désormais de marqueurs de la “lignée dendritique”, notamment,
chez l’homme, les molécules CD1, la protéine p55 et le CD83,
et, chez les rongeurs, les intégrines CD11c et OX-62, ou la proLa Lettre de l’Infectiologue - Tome XIV - n° 8 - octobre 1999
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téine DEC-205 (1, 5). Ces marqueurs sont relativement spécifiques, et utiles pour l’identification des DC, dans la mesure où
ils sont exprimés préférentiellement, ou à haute densité, par les
DC, mais la plupart sont partagés avec des sous-populations
macrophagiques ou lymphocytaires. La molécule CD83 est, par
exemple, faiblement exprimée par certains lymphocytes B activés. Au sein des DC, les LC sont les seules à exprimer la
E-cadhérine et l’Ag de homing CLA (cutaneous lymphocyte
associated antigen). On peut, par ailleurs, obtenir in vitro des
quantités importantes de DC humaines à partir de progéniteurs
sanguins ou médullaires, ou de monocytes périphériques, à
l’aide de cytokines, dont le GM-CSF et l’IL4. En modulant ces
cytokines, il est également possible d’obtenir des DC à un stade
de maturation précis, pour réaliser des études fonctionnelles.
Des lignées murines sont également disponibles (14, 15).
Les DC sont aptes à modifier séquentiellement leur phénotype
afin de pouvoir exercer leurs diverses fonctions. Au stade immature, les DC sont parfaitement équipées pour l’internalisation
des Ag : récepteurs au Fc des immunoglobulines (FcγR et
FcεR), récepteurs aux fractions du complément et récepteurs
au mannose. Plusieurs modes d’internalisation sont possibles :
macropinocytose, endocytose par récepteurs ou phagocytose
(4, 16-18). À ce stade, les DC synthétisent de fortes quantités
de molécules du CMH et les stockent dans des compartiments
vésiculaires intracytoplasmiques (19). Elles expriment faiblement, à leur surface, ces molécules du CMH, de même que les
molécules de coactivation des lymphocytes T.
Le phénotype des DC se modifie au cours de leur migration,
après capture d’un Ag. Les cellules perdent leur activité phagocytaire. Les molécules du CMH, initialement stockées en
position intracellulaire, sont massivement exportées, et exprimées à très haute densité à la surface cellulaire, associées aux
peptides antigéniques (7). L’expression à leur surface des molécules de costimulation des lymphocytes (B7.1, B7.2) augmente
fortement, de même que celle des récepteurs au TNF comme
le CD40. Des cytokines et des chimiokines sont synthétisées
en grande quantité. À ce stade de cellules matures, les DC sont
donc aptes à jouer leur rôle de cellules présentatrices d’Ag.
RÉPONSE DES DC À UNE AGRESSION MICROBIENNE
La lignée des DC est extrêmement réactive aux stimuli antigéniques de nature microbienne, et ce dès le stade de progéniteur.
Des aérosols antigéniques viraux ou des bactéries tuées induisent un recrutement considérable de DC immatures dans l’épithélium respiratoire du rat, dès les premières heures de l’inoculation, selon une cinétique au moins aussi rapide que l’afflux
de polynucléaires (20). Liu et MacPherson ont montré que
l’administration par voie orale de LPS recrutait des DC au
niveau digestif, et augmentait le nombre de DC circulant dans
le canal thoracique (21). Lors de l’injection par voie systémique
de LPS, les organes profonds (rein, cœur) se voient également
très vite infiltrés de DC immatures (22).
On a longtemps cru que les DC étaient incapables d’internaliser des micro-organismes, ce qui les distinguait des macroLa Lettre de l’Infectiologue - Tome XIV - n° 8 - octobre 1999
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phages. On sait aujourd’hui que les DC, à un stade immature,
sont bien phagocytaires. Cette capacité est rapidement perdue
in vitro, ce qui explique les errances initiales (4, 18). L’internalisation d’une grande variété de micro-organismes par des
DC a été démontrée in vitro : virus (VIH-1, rougeole, voir cidessous), bactéries (Listeria monocytogenes, BCG), parasites
(Leishmania major), levures (Saccharomyces cerevisiae) (18,
23-25). Vérifier ce phénomène in vivo est difficile. De rares
études ont pu visualiser, in situ, des DC infectées naturellement.
Frankel et coll. ont montré que le rétrovirus VIH-1 se répliquait
dans des syncitia d’origine dendritique, sous l’épithélium des
amygdales et des végétations adénoïdes (26). À l’étage digestif, Hopkins et Kraehenbühl ont pu identifier des DC chargées
de Salmonella typhimurium dans les plaques de Peyer, dans un
modèle d’infection murine par voie orale (27). Des observations similaires ont été faites par notre équipe concernant le
pathogène intracellulaire Listeria monocytogenes, dans un
modèle d’anse intestinale ligaturée chez le rat (Pron et coll.,
manuscrit soumis). Nous avons, de plus, montré que des DC,
chargées de Listeria, pouvaient être détectées dans les ganglions
mésentériques, et ce dès les temps précoces de l’infection. Cela
conforte l’hypothèse selon laquelle les DC pourraient véhiculer certains agents pathogènes intracellulaires dans l’organisme.
Il est généralement admis que les DC, chargées d’Ag microbiens, migrent vers le ganglion drainant et induisent une réponse
cellulaire T spécifique. Ce concept se fonde principalement sur
des données obtenues avec des Ag non microbiens, ou des allergènes.
On sait que, par exemple, l’application d’un allergène sur la
surface cutanée provoque un rapide afflux de LC en cours d’activation dans les vaisseaux lymphatiques du derme et dans les
ganglions lymphatiques drainants (28). Ces cellules sont
capables, si on les isole, d’induire, en coculture avec des lymphocytes T in vitro, une réponse immunitaire vis-à-vis de l’allergène. Une des rares démonstrations expérimentales portant
sur un agent infectieux concerne Schistosoma mansoni, un helminthe dont les larves pénètrent l’organisme par voie percutanée. Il a été montré que l’acquisition de l’immunité protectrice
T CD4+ anti-Schistosoma chez le cobaye était strictement
dépendante d’un recrutement efficace et massif de LC au site
cutané de l’inoculation, et qu’elle était associée à la présence
en nombre accru de DC dans les ganglions drainant le territoire
(29).
Les DC de la muqueuse intestinale migrent vers les ganglions
mésentériques, dans lesquels elles s’arrêtent. Des auteurs ont
effectué, chez le rat, une lymphadénectomie mésentérique
totale, et laissé se reconstruire la circulation lymphatique en
quelques semaines (8). La canulation du canal thoracique sousdiaphragmatique leur a permis de collecter la lymphe mésentérique, non “filtrée” par les ganglions mésentériques. Ces
auteurs ont pu montrer que le flux de DC dans la lymphe croissait considérablement en réponse à l’administration d’Ag
solubles par voie orale. Isolées, ces DC sont capables de stimuler une réponse T in vitro vis-à-vis de l’Ag ingéré par l’animal (8). De plus, isolées, puis réinjectées dans le coussinet plan357
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taire de rats naïfs, elles peuvent migrer vers les ganglions poplités et y induire in vivo une réponse T adaptée dirigée contre
l’Ag absorbé par les premiers rats (21).
PROCESSUS PHYSIOPATHOLOGIQUES INFECTIEUX ET DC
Les DC ont bien sûr un rôle bénéfique dans la plupart des maladies infectieuses, en permettant une réponse immunitaire harmonieuse visant à éliminer le micro-organisme en cause et à
protéger l’hôte d’une réinfection. Cependant, un certain nombre
de travaux récents montrent que les DC peuvent, dans certains
cas, avoir des effets délétères. Du fait de leur caractère mobile,
elles peuvent contribuer à la dissémination de pathogènes intracellulaires. De par leur capacité à s’associer étroitement aux
lymphocytes T, elles sont susceptibles de transmettre à ces cellules certains de ces pathogènes. Enfin, elles peuvent induire
diverses réactions immunopathologiques.
Deux modèles rendent compte de ces divers processus délétères, l’infection par le VIH et la rougeole. Les DC pourraient
jouer un rôle central dans d’autres infections dues à des parasites intracellulaires comme la tuberculose ou la listériose.
Infection par le VIH
L’infection par le VIH est certainement aujourd’hui le modèle
le mieux compris du double jeu joué par les DC, que ce soit à
partir de données in vitro, chez l’animal ; ou chez des patients
de nombreux auteurs se rejoignent pour affirmer l’importance
de ces cellules particulières tout au long du processus infectieux :
– les DC captent le virus dès l’initiation du processus infectieux ;
– elles sont susceptibles de le transporter à des sites distants
des muqueuses et de le transférer aux lymphocytes T ;
– elles pourraient constituer des sites cellulaires de résistance
aux traitements antirétroviraux ;
– cependant, les DC sont les initiatrices de la réponse immunitaire antirétrovirale CD4+ et CD8+ (30-32).
Les DC expriment plusieurs récepteurs et corécepteurs permettant l’attachement ou l’entrée du VIH dans les cellules : la
molécule CD4 et les récepteurs aux chimiokines CXCR4 et
CCR5. In vitro, les DC immatures semblent internaliser préférentiellement les souches de VIH monocytotropiques, les plus
fréquemment retrouvées au cours des virémies suivant la primoinfection par voie sexuelle, et ce via la molécule CCR5 (33),
alors que les souches de VIH lymphocytotropiques peuvent également infecter les DC matures via CXCR4. Des cellules de
Langerhans infectées ont de fait été mises en évidence in situ
dans les muqueuses génitales de singes infectés par le virus SIV
par voie génitale (34). Il a récemment été démontré in vitro que
les DC matures étaient spontanément très peu permissives à la
réplication rétrovirale (35). Il leur faut un signal émanant de
l’interaction CD40 (DC)/CD154 (lymphocyte T) pour devenir
productrices de virions (35). Dans le même temps, les particules infectieuses sont transmises aux lymphocytes T CD4+,
qui deviennent également fortement productifs de particules
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infectantes. DC et lymphocytes T forment des hétérocaryons
syncitiaux permissifs à la réplication virale, et, in vitro, la coculture évolue vers l’apoptose des lymphocytes T en quelques jours
(36). Certaines données histologiques suggèrent que ce processus survient également in vivo. Des syncitia d’origine dendritique, exprimant des protéines d’enveloppe du VIH, ont ainsi
pu être détectés dans les amygdales de patients infectés par ce
virus (26).
Des études récentes tendent à montrer que les DC seraient, de
surcroît, capables de transporter des particules virales infectantes des muqueuses ou du sang vers les ganglions lymphatiques. Mise à jour sur la base de données obtenues chez le
macaque inoculé par voie intravaginale avec le rétrovirus simien
SIV (37), cette hypothèse a été confirmée chez la souris inoculée par le VIH-1 par voie intravaginale ou intraveineuse (38).
Le scénario de l’infection naturelle pourrait se calquer sur les
démonstrations in vitro et à l’aide du modèle SIV : le VIH serait
capté par les DC immatures postées sous l’épithélium des
muqueuses génitales ; elles entameraient leur migration et leur
maturation sous l’influence de diverses cytokines pro-inflammatoires, pour rejoindre les ganglions lymphatiques, en transportant les particules virales non réplicatives ; le contact avec
les lymphocytes T au sein des zones T-dépendantes des ganglions déclencherait, via les interactions CD40/CD154, le signal
de réplication virale dans les DC et la transmission
du virus aux lymphocytes T CD4+, cibles privilégiées du
rétrovirus.
Plus inquiétant encore, Granelli-Piperno et coll. ont récemment
montré en culture que les DC matures pouvaient constituer un
sanctuaire pour le rétrovirus VIH, dans la mesure où ces cellules sont imperméables aux antirétroviraux comme l’azidothymidine (35). Les particules virales internalisées par les DC
pourraient se trouver, in vivo, hors d’atteinte des traitements,
demeurer infectieuses, et constituer des îlots de résistance au
traitement des patients. Citons à cette occasion le rôle également délétère des DC folliculaires, situées dans les centres germinatifs des ganglions lymphatiques. Ces cellules sont capables
de lier à leur surface d’importantes quantités de particules
virales sous forme de complexes immuns. S’il semble que ces
formes de rétrovirus liées aux DC restent accessibles aux traitements antirétroviraux, elles sont cependant susceptibles de
constituer un réservoir de virus infectieux prêt à se répliquer
de plus belle en cas d’insuffisance thérapeutique (39).
Enfin, l’intérêt va croissant quant aux altérations quantitatives
et fonctionnelles des DC sanguines et tissulaires au cours de
l’infection par le VIH. Il semble en effet que celles-ci pourraient en grande partie rendre compte des dysfonctionnements
de l’immunité au cours de l’infection (40).
En contrepartie, les DC sont capables, in vitro, de présenter aux
lymphocytes T des cellules apoptotiques infectées, ou des particules virales. Elles jouent alors leur rôle de cellules présentatrices d’Ag, pour l’induction d’une réponse immunitaire CD8+
anti-VIH.
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La Lettre de l’Infectiologue - Tome XIV - n° 8 - octobre 1999
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Rougeole
La séquence des interactions du virus de la rougeole avec des
DC en culture est similaire à celle du VIH. Les DC isolées sont
infectées par le virus de la rougeole à bas bruit. Lors de cocultures avec des lymphocytes T activés ou mémoires, la production de particules virales est accélérée dans les DC, qui forment
alors de larges syncitia, et la coculture évolue vers l’apoptose
des DC et, pour certains auteurs, des lymphocytes T, en
quelques jours (41).
In vitro toujours, l’infection par le virus de la rougeole vivant,
ou le simple contact avec le virus inactivé par ultraviolets,
déprime considérablement les fonctions de présentation d’Ag
des DC. La production d’IL12 s’effondre, et les DC deviennent
incapables d’induire la prolifération de lymphocytes T, lors
d’une réaction leucocytaire mixte par exemple (42). Cet effet
dépresseur de la sécrétion d’IL12 pourrait être directement lié
à l’interaction du virus avec son récepteur, le CD46, exprimé
par les DC. Il a, de fait, été montré que des anticorps anti-CD46
inhibaient la production d’IL12 par des monocytes en culture.
La rougeole est une infection acquise par voie respiratoire. Des
cellules géantes multinucléées infectées peuvent être mises en
évidence dans la sous-muqueuse pharyngée et dans les amygdales. Les désordres de l’immunité à médiation cellulaire sont
fréquents au cours et au décours de l’infection aiguë. Ils associent notamment une lymphopénie, un déficit de l’immunité
cellulaire retardée et de l’immunité humorale, avec, in vitro,
une moindre prolifération lymphocytaire T en réponse aux mitogènes. Un dysfonctionnement des DC au cours de la rougeole
pourrait rendre compte de ce phénomène d’immunosuppression. Certains auteurs ont suggéré que ce mode d’échappement
à la réponse immunitaire pourrait être utilisé par d’autres virus
(41).
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metteuses pour les nouveaux vaccins à ADN. Des DC transfectées par de l’ADN viral expriment à leur surface le peptide
codé par l’ADN vaccinal, et le présentent aux lymphocytes T
pour induire une réponse spécifique (46). L’utilisation de vecteurs adénoviraux ciblés vers le CD40 des DC a récemment
permis d’augmenter non seulement l’efficacité de ces transferts
de gènes, mais également la qualité de l’activation des DC transfectées (47). Enfin, des approches similaires sont actuellement
utilisées in vitro pour identifier des épitopes antigéniques du
VIH, dans l’espoir non seulement de trouver des cibles vaccinales, mais aussi d’imaginer de nouvelles thérapeutiques fondées sur les propriétés des DC (48).
CONCLUSION
Les DC ont un rôle central dans le fonctionnement du système
immunitaire. Les données recueillies à l’aide d’études in vitro
et de plus rares travaux in vivo permettent de mieux cerner leur
rôle dans la physiopathologie des infections : rôle bénéfique
avec l’obtention d’une réponse immunitaire adaptée, rôle délétère en servant de véhicules ou de réservoirs pour certains agents
pathogènes à développement intracellulaire. L’arsenal thérapeutique anti-infectieux, vaccinal ou antitumoral bénéficiera
vraisemblablement dans l’avenir de nouvelles approches
conçues pour moduler ou utiliser les fonctions de ces cellules,
dont on mesure à peine aujourd’hui le potentiel.
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DC ET VACCINATION
L’utilisation de DC est certainement une voie prometteuse pour
la conception de nouvelles approches vaccinales. Les DC initient et contrôlent la réponse immunitaire T effectrice et cytotoxique, sécrètent de l’IL12, qui stimule notamment les phagocytes, et participent à la réponse humorale.
Les stratégies vaccinales classiques, utilisant des agents pathogènes atténués, devraient gagner en efficacité, grâce à un adressement spécifique aux DC. Les DC sont, par exemple, les seules
cellules capables, in vitro, de présenter efficacement un virus
inactivé pour obtenir une réponse cytotoxique (43). Très récemment, une équipe a réussi une première en immunisant des souris contre l’infection génitale à Chlamydia trachomatis, par
injection intraveineuse de DC mises en présence ex vivo de la
bactérie tuée. La réponse immunitaire obtenue était de type
Th1, superposable à celle observée au cours de l’infection naturelle (44). Des souris ont pu être efficacement vaccinées contre
l’infection pulmonaire à Mycobacterium tuberculosis, grâce à
des aérosols de DC mises en contact ex vivo avec une souche
de BCG (45). Par ailleurs, les DC semblent être des cibles proLa Lettre de l’Infectiologue - Tome XIV - n° 8 - octobre 1999
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La Lettre de l’Infectiologue - Tome XIV - n° 8 - octobre 1999
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FMC
I. La cellule de Langerhans
a. est le prototype de la cellule dendritique immature
b. est phagocytaire
c. est capable de burst oxydatif
d. exprime des récepteurs au Fc des immunoglobulines à sa surface
e. migre vers les ganglions lymphatiques lors de stimuli antigéniques
II. La cellule dendritique mature
a. est appelée cellule interdigitée dans les zones T-dépendantes
des ganglions lymphoïdes
b. exprime fortement les molécules du CMH de classe II à sa
surface
c. présente l’antigène dans un contexte non restreint par le
CMH
d. est la cellule présentatrice d’antigène la plus puissante identifiée à ce jour
e. exprime des molécules de costimulation des lymphocytes T
à sa surface
III. Le rétrovirus VIH-1
a. trouve dans les cellules dendritiques des cibles d’infection
b. se réplique dans des syncitia d’origine dendritique de la
muqueuse amygdalienne
c. est transmis, in vitro, des cellules dendritiques aux lymphocytes T CD4+
d. pourrait être véhiculé, chez la souris, de la muqueuse vaginale aux ganglions au sein de cellules dendritiques
e. est le seul agent pathogène capable de pénétrer dans les cellules dendritiques
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BRISTOL-MYERS SQUIBB (Institutionnelle), p. 372 ; DUPONT PHARMA (Sustiva), p. 380 ; GLAXO WELLCOME
(Zelitrex, Ziagen, encart de 8 pages [Retrovir, Epivir, Combivir, Ziagen] placé entre les pages 358 et 359, Zinnat, Zovirax),
pp. 338, 344-345, 367, 371 ; PASTEUR MÉRIEUX (Pneumo 23), p. 379 ; PRODUITS ROCHE SA (Viracept), p. 348 ;
ROUSSEL DIAMANT (Claforan Bioset), p. 376 ; SMITHKLINE BEECHAM (Gamme antibiotique), p. 362.
La Lettre de l’Infectiologue - Tome XIV - n° 8 - octobre 1999
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