le cycle cellulaire - Master Pathologie Humaine
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CYCLE CELLULAIRE et CANCER L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module Génomique Tumorale », Novembre 2011 Introduction Le cycle cellulaire est l'ensemble des modifications qu'une cellule subit entre sa formation, par division de la cellule mère, et le moment où cette cellule a fini de se diviser par mitose en deux cellules filles. Il comprend l'interphase et la mitose. L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module Génomique Tumorale », Novembre 2011 Généralités La plus grande partie du cycle est occupée par l'interphase, l'interphase période comprise entre la fin d'une division et le début de la suivante: le noyau est alors mécaniquement inactif, c'est-à-dire qu'il ne se divise pas. L'interphase se décompose en une phase Gl, une phase S et une phase G2 (G: initiale de gap, intervalle). L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module Génomique Tumorale », Novembre 2011 L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module Génomique Tumorale », Novembre 2011 L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module Génomique Tumorale », Novembre 2011 Détection des cellules en cycle (hors Go) Comptage des mitoses (morphologie) Immunohistochimie Index de prolifération des tumeurs • PCNA • Ki-67: 67 cellules en cycle • Utilité diagnostique ou pronostique L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module Génomique Tumorale », Novembre 2011 L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module Génomique Tumorale », Novembre 2011 Intestin normal ki-67 Carcinome Ki-67 L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module Génomique Tumorale », Novembre 2011 Phase G0 Immédiatement après la phase M (mitose), trois éventualités se présentent à la cellule: 1. 2. 3. mûrir, fonctionner et mourir, entrer dans un nouveau pool mitotique, entrer dans la phase GO, phase quiescente ou phase de différenciation. L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module Génomique Tumorale », Novembre 2011 Fonctionnement des cellules en G1 • La phase G1 est une phase de synthèse, au cours de laquelle la réplication de l'ADN ne se produit pas (2n). • Au cours G1, les cellules élaborent les enzymes et toutes les molécules nécessaires à la phase M. • Chaque chromosome est formé d'une molécule d'ADN (double hélice) associée aux histones. L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module Génomique Tumorale », Novembre 2011 Le point de restriction ou d'initiation • Fin de G1, la cellule peut: • Il existe un point de non-retour, point de restriction (R) ou point S (start), au-delà duquel les cellules entrent obligatoirement dans S, G2, M, quelles que soient les conditions du milieu. – Stade tardif de la phase G1. – entrer en phase GO: elle pénètre le pool de différenciation – entrer en phase S puis atteindre la mitose: elle pénètre dans le pool de prolifération. ration L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module Génomique Tumorale », Novembre 2011 Phase S • Réplication ADN. • Signal activateur de phase S : cyclines (cycline A, B...) sécrétées tout au long du cycle cellulaire L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module Génomique Tumorale », Novembre 2011 Phase G2 • La cellule contient le double de la quantité habituelle d'ADN: c'est une cellule diploïde. • prépare la mitose: sont synthétisés – les facteurs de condensation des chromosomes – Duplication et mobilisation des centrosomes • Pôles du fuseau • Aurora A , Polo-like kinases L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module Génomique Tumorale », Novembre 2011 L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module Génomique Tumorale », Novembre 2011 La mitose Elle est caractérisée par: - la spiralisation des chromosomes qui se groupent puis se séparent en nombres égaux pour se répartir entre les deux cellules filles, - l'apparition, apparition dans le cytoplasme, d'un fuseau de microtubules (fuseau mitotique) qui guideront les chromosomes dans leurs mouvements, - la disparition de l'enveloppe nucléaire, - la reconstitution du noyau de chacune des cellules filles à la fin de la mitose. L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module Génomique Tumorale », Novembre 2011 centrosomes L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module Génomique Tumorale », Novembre 2011 L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module Génomique Tumorale », Novembre 2011 L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module Génomique Tumorale », Novembre 2011 L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module Génomique Tumorale », Novembre 2011 Points de contrôle ou ‘check-point’, • but :vérifier l’intégrité de la transmission du DNA de la cellule mère vers les cellules filles. • Le point de restriction (fin G1) : – Controlé par complexes cycline/cdk L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module Génomique Tumorale », Novembre 2011 L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module Génomique Tumorale », Novembre 2011 L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module Génomique Tumorale », Novembre 2011 Protéine Retinoblastome Rb non phosphoryle bloque progression et cycle. – inhibe E2F – Lorsque Rb est totalement phosphorylé, il n'interagit plus avec E2F L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module Génomique Tumorale », Novembre 2011 L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module Génomique Tumorale », Novembre 2011 L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module Génomique Tumorale », Novembre 2011 L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module Génomique Tumorale », Novembre 2011 L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module Génomique Tumorale », Novembre 2011 Cycle cellulaire et cancer Cycline D1 mRNA translocation Lymphome (du manteau) Oncogéne Cycline D1 protéine Amplification cdk4 D1:cdk4 Rb:E2F → RbP + E2F INK4-p16 Oncogéne Délétion ou mutation Rb GST Mutation ou délétion p16, Méthylation promoteur GST L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module Génomique Tumorale », Novembre 2011 Point de contrôle des dommages ADN – Entre les phases G1 et S, S qui autorise ou non la duplication du DNA et dont un régulateur majeur est la protéine p53, p53 – ATM (muté dans cancers) – CHK 1 et 2 (thérapies ciblées en essai) – entre les phases G2 et M, M qui autorise la division cellulaire Mutation L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module Génomique Tumorale », Novembre 2011 Point de contrôle de l’assemblage du fuseau – Fin métaphase-début anaphase – Contrôlé par Aurora B, Polo -kinases • Mutation ou amplification dans cancers (du sein) • Essais de thérapies ciblées – Si lésion détectée: arrêt, essai réparation, mitose ou apoptose (suivant résultat) L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module Génomique Tumorale », Novembre 2011 Protéïne p53 et cancer • Environ 60% des cancers ont une mutation de leur gène p53 – cancers du colon, du poumon, de l'œsophage, de l'estomac, du foie, du sein, de la vessie – reflète aussi le cancérigène concerné – Ces mutations sont souvent associées à une perte de l'allèle sauvage. • Syndrome de Li-Fraumeni L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module Génomique Tumorale », Novembre 2011 Paradoxe : détection P53 IHC surtout si protéine mutée inactive (défaut d’élimination et accumulation) P53 Carcinome L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module Génomique Tumorale », Novembre 2011 Inhibition du cycle: Sénescence et télomérase • Après 1 nb déterminé de division, les cellules en cultures arrêtent de se diviser et entrent définitivement en G0 • Télomères: séquences d’ADN répétitives à l’extrémité des chromosomes, • Télomére raccourcissent après chaque division • Synthétisées par 1 enzyme, la Télomérase • Activité enzymatique diminue avec l’âge dans les cellules somatiques • Rôle dans les cellules cancéreuses L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module Génomique Tumorale », Novembre 2011 Thérapeutique • Multitude de drogues anti-kinases du cycle en phase 1-2 • Compétition site fixation ATP • Inhibiteurs CDK – Encore pas assez spécifiques – Toxicité importante car certaines CDK ne jouent pas de role dans le cycle – Difficulté pharmacocinétique (longueur cycle cellulaire) • Inhibiteurs Aurora K, Polo K, CHK – Rôle analogue aux poisons des microtubules (taxanes) avec moins toxicité – Effet iatrogéne cancérigéne (si inhibition faible et prolongée) – Mais idem chimio L. Xerri, Institut Paoli-Calmettes, M2 Oncologie « Module Génomique Tumorale », Novembre 2011
