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ANATOMIE PATHOLOGIQUE DES CANCERS DU SEIN
Docteur MC. MATHIEU
Département de Biologie et de Pathologie Médicale, Institut Gustave Roussy
Le pathologiste intervient à différentes étapes de la prise en charge des cancers du
sein : le diagnostic, l’extension loco-régionale, l’évaluation de facteurs pronostiques et de
facteurs prédictifs de réponse au traitement.
I) Diagnostic pré-opératoire :
Celui-ci doit se faire avant la chirurgie, soit sur cytoponction, soit sur biopsie.
La cytologie a une excellente fiabilité pour le diagnostic des tumeurs palpables quand
elle est réalisée par des mains entraînées dans une équipe pluri-disciplinaire. Elle permet de
réaliser un « diagnostic en un jour ».
Les microbiopsies sous guidage clinique ou sous échographie sont réalisées pour les
opacités et les macrobiopsies sous stéréotaxie ou IRM pour les foyers de microcalcifications
ou prise de contraste. Elles permettent, en plus de diagnostic de malignité, de déterminer :
- le caractère in situ ou infiltrant de la prolifération,
- le grade histopronostique des carcinomes infiltrants
- les biomarqueurs : récepteurs hormonaux, HER2
II) Classification des cancers du sein :
Les principales structures épithéliales du sein sont les lobules (structures terminales) et
les canaux qui s’agencent vers le mamelon. Les carcinomes qui en dérivent sont généralement
de type lobulaire ou canalaire.
On distingue les carcinomes infiltrants et les carcinomes in situ.
1) Le carcinome in situ
Le carcinome in situ est situé dans les structures épithéliales et n’infiltre pas le tissu
conjonctif.
a) Carcinome lobulaire in situ :
Il est constitué de cellules d’allure néoplasique situées uniquement dans l’épithélium
des lobules mammaires et ne franchissant pas la membrane basale.
Cette lésion est le plus souvent de découverte fortuite. Le carcinome lobulaire in situ
de « forme classique » est constitué de petites cellules et peut être difficile à différencier des
hyperplasies lobulaires atypiques. Ces deux entités sont aussi regroupées sous le terme
« néoplasie lobulaire » . Le carcinome lobulaire in situ est associé à un risque élevé de
développer un cancer infiltrant du sein (RRx9) mais ne représente pas une lésion cancéreuse
en soi (pas de malignité vraie locale et générale). Il s’agit d’une lésion à risque nécessitant une
surveillance.
Des formes moins fréquentes ont été récemment décrites et peuvent se présenter sous
forme de microcalcifications : il s’agit du carcinome lobulaire in situ avec nécrose et du
carcinome lobulaire in situ à cellules pléiomorphes. Ces deux dernières formes ont une
1
évolution différente de la forme classique et doivent être traitées comme des carcinomes
canalaires in situ.
b) Carcinome intracanalaire :
Ce type de carcinome situé dans les canaux, est en augmentation avec le dépistage par
mammographie.
Il est constitué de cellules authentiquement tumorales mais seulement localisées dans
la lumière des canaux, ne franchissant pas la membrane basale. Il est révélé dans 70 à 80%
des cas par des microcalcifications.
Le pathologiste devra déterminer :
- le type architectural du carcinome : micropapillaire, cribriforme ou massif ;
- le grade nucléaire : faible, intermédiaire ou élevé
- la présence ou pas de nécrose ;
- la taille histologique du carcinome ;
- l’état des marges d’exérèse.
Pour déterminer le risque de rechute, diverses classifications sont utilisées : la
classification pronostique de Van Nuys comprend trois grades, définis par le grade nucléaire
et la nécrose (Silverstein, 1995).
grade nucléaire
nécrose
grade 1
faible/modéré
absente
grade 2
faible/modéré
présente
grade 3
haut
-/+
Les facteurs prédictifs de récidives mammaires lors de traitement conservateur
sont :
-
le grade nucléaire élevé et la nécrose
les marges envahies
une taille élevée
L’analyse des pièces d’exérèse pour le carcinome intracanalaire doit être faite avec
rigueur par le pathologiste puisque les facteurs de risques de rechute locale dépendent
entièrement de la qualité de l’analyse pathologique.
Par ailleurs, il doit être recherché une micro-invasion associée à une augmentation du
risque de métastase ganglionnaire axillaire.
2
2) Carcinome infiltrant :
Ce carcinome a franchi la membrane basale et s’étend dans le tissu conjonctif. Outre le
diagnostic, le pathologiste devra rechercher des facteurs pronostiques de rechute locale, de
métastase et les facteurs prédictifs de réponse au traitement.
a) Caractéristiques de la tumeur
Les paramètres histopathologiques devant être évalués sont les suivants :
- taille tumorale :
Il s’agit de la taille macroscopique déterminée sur la pièce avant fixation. Si cette taille
est différente à l’examen microscopique, c’est la taille microscopique qui sera retenue.
- le type histologique :
La forme la plus fréquente dans les cancers du sein est le carcinome infiltrant sans
type spécifique (nouvelle denomination du carcinome canalaire infiltrant) selon la
classification OMS 2012 (85% des cas). Ensuite, environ 8% des cas sont des carcinomes de
type lobulaire et les 7% restants regroupent des formes plus rares.
Certains carcinomes ont des particularités :
Le carcinome lobulaire infiltrant présente un aspect radiologique atypique. En
histologie, il est constitué de cellules isolées, au sein d’un abondant stroma. Il n’exprime pas
une molécule d’adhésion, la E-cadhérine, qui peut être recherchée par immunohistochimie. Ce
carcinome est un mauvais candidat au traitement conservateur en raison d’une mauvaise
limitation des tumeurs et d’un risque élevé de multicentricité. Il comporte des sites
métastatiques particuliers, gynécologiques et digestifs.
Le carcinome tubuleux et le carcinome mucineux ont un bon pronostic
- le grade histopronostique :
Le grade de Scarff-Bloom et Richardson (SBR) modifié par Ellis et Elston est le plus
utilisé. Il prend en compte trois critères histologiques : la différenciation, le pléiomorphisme
nucléaire, les mitoses.
critère observé
score
1
2
3
degré
de
différenciation
> 75%
de cavités
glanduliformes
entre 10 et 75%
de cavités
glanduliformes
< 10%
de cavités
glanduliformes
pléiomorphisme
noyaux
tous réguliers
irrégularités
modérées
nombreuses;
monstruosités
nucléaires
0-6
7-14
≥ 15
nucléaire **
activité
mitotique sur 2 mm²
3
Total
3 , 4 ou 5 :
grade I
pronostic favorable
6 ou 7 :
grade II
pronostic intermédiaire
8 ou 9 :
grade III
pronostic défavorable
- l’activité mitotique
Parmi les trois composants du grade, l’activité mitotique a été le plus étudiée. Une
activité mitotique élevée est un facteur prédictif de réponse à la chimiothérapie adjuvante.
- Ki67
L’anticorps Ki67 est un marqueur de prolifération exprimés par les cellules en cycle
(phases G1, G2, S, M). Des études récentes concordent pour montrer la valeur pronostique
défavorable d’un index Ki67 élevé. De nombreuses études sont en cours pour améliorer la
standardisation de la lecture et le choix du seuil de positivité (entre 10 à 20% selon les études)
- les récepteurs hormonaux
Les récepteurs hormonaux sont de siège nucléaire et sont mis en évidence par
immunohistochimie. Le pourcentage de cellules tumorales marquées et l’intensité de
marquage doivent être évalués.
Les tumeurs sont considérées comme négatives lorsque moins de 10% des cellules
tumorales sont marquées.
Les récepteurs hormonaux peuvent être évalués sur micro, macro-biopsie ou pièce
opératoire.
A noter que le statut hormonal de la tumeur mammaire est modifié jusque dans 25%
des cas au niveau des récidives et des métastases.
Le marqueur prédictif de réponse à l’hormonothérapie le plus important est
l’expression des récepteurs hormonaux (récepteurs aux oestrogènes et récepteurs à la
progestérone).
- HER2 :
L’amplification du gène HER2 conduit à une surexpression de la protéine et une
stimulation de la croissance cellulaire.
On peut évaluer soit l’amplification du gène par hybridation in situ, soit l’expression
de la protéine au niveau de la membrane cellulaire par immunohistochimie (IHC). Il existe
une surexpression et une amplification de HER2 dans 15% des cancers du sein.
Un score de marquage est déterminé (recommandations ASCO 2007 modifiées en 2013)
marquage IHC
score
surexpression
amplification
absent ou membranaire < 10%
0
négatif
non
membranaire partiel, non visible
au faible grandissement > 10%
membranaire partiel, visible au
faible grandissement ou complet
faible et modéré > 10%
membranaire complet intense
> 10%
1+
négatif
non
2+
équivoque
A réaliser par
FISH
3+
positif
oui
4
La recherche de l’amplification de HER2 est réservée aux cas dont le résultat d’étude
immunohistochimique est de score 2+. Il existe une concordance de plus de 95% entre la
FISH et l’immunohistochimie pour les cas de score 0, 1+ et 3+.
Cette étude de l’amplification se fait par hybridation in situ fluorescente (FISH) ou
chromogénique (CISH).
On détermine le nombre de spots correspondant au nombre de copies du gène HER2.
La tumeur est considérée comme amplifiée s’il existe au moins 6 copies du gène HER2.
Cette évaluation est plus précise si l’on réalise aussi l’évaluation du nombre de
centromères du chromosome 17. Dans ce cas, le ratio du nombre de copies du gène HER2
divisé par le nombre de centromères du chromosome 17 est évalué. La tumeur est considérée
comme amplifiée si ce ratio est supérieur à 2.
L’oncogène Her2 est une cible pour le Trastuzumab (Herceptin) ou pour les
inhibiteurs de tyrosine kinase de Her2 comme le lapatinib (Tyverb®). Seules les patientes
dont la tumeur surexprime Her2 (score 3+) ou est amplifiée seront éligibles pour recevoir ces
traitements.
Le statut HER2 est stable ou modifié dans 10% des cas au niveau des métastases.
-
Sous-types moléculaires :
Ces sous-types sont issus de la classification définie par l’analyse génomique. La
génomique a permis de regrouper les tumeurs en fonction de leur profil d’expression génique.
Leur phénotype a été étudié et a permis de définir 4 groupes de phénotypes différents, appelés
sous types « moléculaires »
La classification moléculaire se rapporte aux constituants normaux du sein :
1) les cellules luminales, qui bordent la lumière des lobules et des canaux, expriment les
cytokératines CK8/18, CK19.
2) Les cellules myoépithéliales (ou basales) entourent les cellules luminales et sont au
contact de la membrane basale. Elles expriment les cytokératines CK 5/6, CK14, CK17.
Les sous-types dits « moléculaires » ont été pris en compte dans le consensus de
Saint Gallen 2011 :
1) les tumeurs triple-négatifs sont RE-, RP-, HER2-.
Ces tumeurs comportent 85% de tumeurs basal like définies par l’expression des
cytokératines de type basal.
Ce groupe comprend des carcinomes canalaires infiltrants de grade III, des carcinomes
métaplasiques, la plupart des carcinomes liés à une mutation de BRCA1.
Ce sous-type a le pronostic le plus défavorable. Il est associé à un taux plus élevé de
réponse complète à une CT néoadjuvante. Des essais thérapeutiques avec des agents altérant
la réparation de l’ADN comme les inhibiteurs de PARP (poly ADP-ribose polymerase) se
mettent en place pour cette catégorie de tumeurs représentant moins de 15% des tumeurs du
sein.
A noter que le groupe des tumeurs triple-négatifs est hétérogène et comprend des
carcinomes rares tels que les carcinomes juvéniles et adénoides kystiques sont de bon
pronostic.
2) le groupe HER2 comprend les tumeurs HER2+ RE- RP-.
Ce groupe comprend des tumeurs de type apocrine et des carcinomes canalaires
infiltrants de grade II et III. Leur pronostic est défavorable.
5
3) le groupe luminal A comprend des tumeurs avec une expression de RE+ et/ou RP+ et
HER2-, Ki67 faible (<15%). Ces tumeurs expriment les cytokératines CK8/18 et CK19.
L’expression des RE et RP est forte. Il comprend des carcinomes canalaires de faible grade et
des formes histologiques particulières : cribriforme, mucineux, lobulaire. Ce groupe a le
pronostic le plus favorable.
4) le groupe luminal B comprend aussi des tumeurs exprimant les gènes associés au type
luminal : RE+ et/ou RP+ . La positivité des récepteurs hormonaux plus faible que dans le
groupe luminal A. On distingue deux sous-groupes selon l’expression de HER2 : luminal B
HER2- avec un Ki67 fort (>15%) et luminal B HER2. Le grade histopronostique et l’activité
mitotique sont souvent élevés. Ce groupe a un pronostic moins bon que le groupe luminal A.
b) Extension locale du carcinome
- les emboles tumoraux vasculaires :
La présence d’amas tumoraux dans les vaisseaux lymphatiques ou sanguins est un
facteur prédictif d’envahissement ganglionnaire. Il est un facteur pronostique défavorable
pour les patientes sans envahissement axillaire (N-), dans certaines études.
- la composante intracanalaire :
Le pourcentage de carcinome intracanalaire en périphérie de la tumeur doit être
évalué. S’il est élevé ou extensif, il est associé à une augmentation du taux de rechutes
locales.
- les limites d’exérèse :
Ces limites doivent être déterminées de façon précise, après encrage des bords de la
pièce. Selon les équipes, une limite d’exérèse sera considérée comme satisfaisante si elle est
de 0 à 5 mm pour le carcinome infiltrant (0 mm à l’IGR) et de 2 à 10 mm pour le carcinome
intracanalaire (2 mm à l’IGR). Des données très récentes montrent que le risque de récidive
est lié à la présence de carcinome sur les limites d’exérèse (Moran 2014).
La qualité des limites d’exérèse profondes et superficielles sera évaluée par le
pathologiste mais confrontée au compte rendu opératoire.
c) Envahissement axillaire
La présence de métastases axillaires est le facteur pronostique le plus important.
Cette recherche peut être faite :
* soit sur le curage axillaire (nécessitant l’exérèse d’au moins 7 ganglions pour être
représentative) ;
* soit sur le ganglion sentinelle. Ce ganglion est le premier ganglion de drainage de
l’aisselle qui est marqué par un traceur radio-actif et/ou par un colorant bleu. Les études
préliminaires ont montré que l’absence de métastase dans ce ganglion sentinelle était liée à
une absence de métastase dans les autres ganglions du curage. Toutefois, pour être fiable, le
ganglion sentinelle devait faire l’objet d’une étude histologique particulière: plusieurs niveaux
de coupe espacés de 150 à 500 μm et recherche immunohistochimique des cellules
carcinomateuses avec un anticorps anti-cytokératine. Des études récentes montrent qu’un
envahissement axillaire minime (cellules isolées, micrométastase ou macrométastase dans 1 à
2 ganglions) ne parait pas modifier le pronostic des patientes n’ayant pas eu de curage
axillaire complémentaire. De ce fait, l’étude immuno-histochimique qui permet de détecter
principalement des cellules isolées n’est plus systématique.
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Le nombre de ganglions envahis et la présence d’une rupture capsulaire doivent être
précisés.
La classification pTNM de 2003 prend en compte la taille de la métastase.
Type de métastase
pN
Absence de métastase après immunohistochimie
pN0 (i-)
Cellules isolées (<0,2 mm)
pN0 (i+)
Micrométastase (>0,2mm et <2 mm)
pN1mi
1-3 N+ (métastase > 2 mm)
pN1
4-9N+
pN2
> 10N+
pN3
III) Facteurs histologiques pronostiques et prédictifs pour les
carcinomes infiltrants :
1) Facteurs pronostiques de métastases et/ou décès :
- envahissement axillaire +++;
- grade histopronostique ++ (index mitotique, Ki67);
- taille tumorale ;
- emboles.
- sous-type triple-négatif ou HER2++
2) Facteurs prédictifs de rechute locale en cas de traitement conservateur :
- qualité de l’exérèse +++ ;
- âge < 36 ans ++;
- composante intracanalaire importante.
3) Facteurs prédictifs de réponse à la chimiothérapie néoadjuvante :
La réponse histologique au traitement est évaluée par plusieurs méthodes (Sataloff,
Chevallier). Seule la réponse histologique complète définie par l’absence de reliquat
carcinomateux infiltrant au niveau du sein et l’absence de métastase ganglionnaire viable est
commune aux différentes classifications et est associée à une survie favorable (Schwartz
2004).
Les facteurs prédictifs de réponse au traitement sont :
- le type histologique (moins bonne réponse des carcinomes de type lobulaire que
des carcinomes de type canalaire)
- taux de prolifération élevée ;
- négativité des récepteurs hormonaux
- mutation du gène p53 (valeur discutée)
- tumeurs triple-négatives
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4) Facteurs prédictifs de réponse à l’hormonothérapie :
Le marqueur prédictif le plus important est l’expression des récepteurs hormonaux
(récepteur aux oestrogènes et récepteurs à la progestérone).
5) Facteurs prédictifs de réponse aux thérapeutiques ciblées anti-HER2 :
L’oncogène Her2 est une cible pour le Trastuzumab (Herceptin) ou pour les
inhibiteurs de tyrosine kinase de Her2 comme le lapatinib (Tyverb®).
Conclusion :
La pathologiste a un rôle important dans la prise en charge multidisciplinaire d’une
patiente atteinte de cancer du sein. Il doit réaliser une analyse rigoureuse et standardisée des
prélèvements reçus, donner les facteurs histopathologiques et les marqueurs biologiques
permettant de choisir le traitement local et adjuvant.
L’expression des récepteurs hormonaux, HER2 et Ki67, permet de classer les
carcinomes infiltrants en sous-types moléculaires et un traitement adjuvant adapté peut être
proposé.
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