Tolérance et réponses clinique et biologique au cours des 6
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Progrès en Urologie (1997), 7, 984-995 Tolérance et réponses clinique et biologique au cours des 6 premiers mois de traitement par la leuproréline ou la triptoréline, agonistes de la LHRH à libération prolongée sur 1 mois chez des patients présentant un cancer de la prostate métastasé Claude Clément ABBOU (1) (1), Christel LUCAS (2), Véronique LEBLANC (2) Service d’Urologie, Hôpital Henri Mondor, Créteil, France, (2) Laboratoires Takeda, Puteaux, France RESUME Buts : Efficacité et tolérance comparées de 2 agonistes de la LHRH dans l’adénocarcinome prostatique métastasé. Matériel et Méthodes : 68 patients ont reçu des injections mensuelles pendant 6 mois (randomisation) : soit sous-cutanées de leuproréline 3,75 mg LP (n=36), soit intramusculaires de triptoréline 3,75 mg LP (n=32) (Prévention flare-up : nilutamide). Paramètres réévalués à 1,3 et 6 mois : dosages centralisés de testostéronémie (T), LH et PSA sériques; symptomatologie. Critère principal : proportions de patients dont T ≤ 0,5 ng/ml. Résultats : Les pourcentages de patients ayant T ≤ 0,50 ng/ml ne diffèrent pas significativement et sont respectivement sous leuproréline et triptoréline aux 3 temps étudiés de 100 et 90%, 97 et 100%, 100 et 96%. La différence est significative à 1 mois dans l’analyse complémentaire au seuil choisi T < 0,30 ng/ml : 86% sous leuproréline contre 60% sous triptoréline (p=0,02) et pour la testostéronémie moyenne : respectivement 0,16 ± 0,10 ng/ml contre 0,33 ± 0,44 ng/ml (p=0,02). L’efficacité clinique subjective ne diffère pas statistiquement. Conclusion : Les 2 traitements sont efficaces, la testostéronémie chutant toutefois plus précocement sous leuproréline. Aucune conclusion sur d’éventuels bénéfices cliniques ou sur la survie ne peut être formulée. La tolérance globale est satisfaisante. Mots clés : Leuproréline, triptoréline, agoniste de la LHRH, adénocarcinomes prostatiques. Progrès en Urologie (1997), 7, 984-995. Cancer le plus fréquent chez l'homme âgé de plus de 65 ans et deuxième cancer chez l'homme en France, l'adénocarcinome prostatique est diagnostiqué dans plus de 25% des cas à un stade métastatique. A cette phase déjà évoluée, le traitement s'oriente en première ligne vers une suppression androgénique, la croissance de ces cellules tumorales étant le plus généralement hormonodépendante. Parmi les modalités de prise en charge, les analogues de la LHRH (luteinizing hormone-releasing hormone), dotés d'une puissante activité antigonadotrope, constituent une alternative thérapeutique, non agressive et efficace, largement utilisée dans cette indication [7, 12, 16, 18]. Les dérivés substitués de la LHRH naturelle, dont l'activité biologique est 50 à 200 fois celle du peptide naturel, réalisent, après une phase de stimulation initiale, une désensibilisation des récepteurs hypophysaires à la LHRH. Cette dernière induit une baisse notable des sécrétions hypophysaires de FSH (folliculo stimulating hormone) et surtout de LH (luteinizing hormone), essentiellement à l'origine de l'effet suppressif sur la sécrétion de testostérone gonadique [2]. Les différentes molécules commercialisées de cette classe varient aussi selon leur galénique, leur profil cinétique ainsi que par leur voie d'administration. Toutefois, à notre connaissance, aucune étude prospective portant sur l'efficacité et la tolérance comparées d'un produit par rapport à un autre, n'a été réalisée chez des patients présentant un cancer de la prostate. Il a donc été décidé de mener un essai, en évaluant l'activité de deux agonistes de la LHRH dans le cancer de la prostate métastatique : la leuproréline 3,75mg à libération prolongée, injectée par voie sous-cutanée tous les 28 jours et la triptoréline 3,75mg à libération prolongée, injectée par voie intramusculaire tous les 28 jours. Investigateurs de l’étude : P. Bal langer (Bordeaux), J. Benche trit (Montauban), T. Bille baud (Créteil), B. Bouffier (Besançon), J.M. Casanova (Paris), P. Dufeuil (Montauban), B. Dufour (Paris), J. Gazaigne (Bourges), D. Grasset (Montpellier), J.L. Jung (Colmar), P. Lemaire (Reims), G. Nivard (Bastia), Y. Perraud (Saint-Etienne), A. Petiot (Le Creusot), G. Pugeat (Valance), B. Samarcq (Charleville-Mézières), J.Y. Soret (Angers). Manuscrit reçu : mai 1997, accepté : juillet 1997. Adresse pour correspondance : Dr. C. Lucas, Laboratoires Takeda, 15, quai de Dion Bouton, 92816 Puteaux Cedex. 984 MATERIEL ET METHODES Patients et déroulement de l’étude De septembre 1993 à novembre 1995, de façon conforme aux exigences de la Loi Huriet, 16 centres ont inclus dans l'essai 68 patients ambulatoires présentant un cancer de la prostate métastatique histologiquement confirmé pour lequel ils n'avaient reçu aucun traitement anti-cancéreux préalable. Ces patients devaient avoir des lésions secondaires évaluables, un Performance Status selon l'OMS strictement inférieur à 4 et une espérance de vie supérieure à 6 mois; une période de wash-out de 3 mois conditionnait aussi l'inclusion de patients ayant participé à une autre expérimentation thérapeutique ou ayant reçu un traitement par inhibiteur de la 5 alpha réductase. Ces patients ont été randomisés pour recevoir pendant 6 mois, à des intervalles de 28 jours, soit des injections sous-cutanées de leuproréline LP 3,75mg, soit des injections intramusculaires de triptoréline LP 3,75mg. De plus, afin de prévenir un éventuel "flare-up", un antiandrogène périphérique, le nilutamide (300mg/j), devait être systématiquement adjoint durant les 21 premiers jours de traitement par l'un ou l'autre des agonistes. Ce traitement démarrait après réalisation d'un bilan d'inclusion comprenant interrogatoire, examen clinique et réalisation de dosages sériques hormonaux (testostérone, LH) ainsi que d'un marqueur d'évolutivité de la maladie, l'antigène spécifique prostatique (PSA). Cette visite d'inclusion permettait de déterminer le profil du patient et de s'assurer de la validité des critères d'inclusion. Par la suite, les patients étaient évalués à trois reprises (à 1 mois, 3 mois et 6 mois de traitement) sur les plans clinique, hormonal sérique (testostérone mesurée juste avant injection) et sur celui du PSA. Hormis le bilan d'extension initial de la maladie objectivant les lésions métastatiques, les seuls examens paracliniques demandés en cours d'essai correspondaient à des échographies transrectales permettant d'évaluer le volume de la prostate à l'inclusion, puis à 3 mois et 6 mois de traitement. Au total, 6 injections devaient être réalisées dans le cadre de l'essai, hormis pour 12 patients (6 dans chaque groupe), qui en recevaient une 7ème à l'issue du 6ème mois de traitement. Pour ces patients, l'étude s'interrompait après cette dernière injection puisqu'ils avaient, en plus des prélèvements déjà cités, un prélèvement sanguin supplémentaire 24 heures après les injections correspondant aux temps étudiés (1 mois, 3 mois et 6 mois de traitement) pour une détermination plus complète du statut hormonal (testostéronémie mais aussi LH sérique). Lors des consultations, l'observance du traitement était recherchée par l'interrogatoire des patients. A cette occasion, tout élément nouveau intervenu depuis le début du traitement devait aussi être indiqué, telles des modifications éventuelles dans la prise de traitements concomitants ou la survenue d'évènements indésirables. La tolérance biologique était jugée sur les modifications des paramètres mesurés durant l'étude. A la fin du traitement, le bilan final associait une double évaluation globale de l'efficacité et de la tolérance par le médecin et le patient. Enfin, aucune thérapeutique anticoagulante (du fait de l'administration intramusculaire de la triptoréline), hormonothérapie (hors insuline), chimiothérapie anticancéreuse ou inhibiteur de la 5 α réductase, n'étaient autorisées en cours d'étude, leur utilisation entraînant une sortie d'essai. CONSIDERATIONS METHODOLOGIQUES ET STATISTIQUES Cet essai multicentrique a dû être réalisé en ouvert en raison des modes d'administration différents des deux produits mais ces traitements étaient attribués selon une randomisation par centre, équilibrée tous les 6 patients. Le protocole prévoyait l'inclusion de 60 patients, nombre effectivement atteint, majoré de 10% compte tenu des interruptions prématurées de traitement prévisibles. La testostéronémie devait atteindre un taux inférieur ou égal à 0,5 ng/ml, seuil de castration généralement admis sous traitement par agoniste de la LHRH et était retenue comme critère d'évaluation principal puisqu'étant le reflet du mode d'action des produits étudiés. Son analyse a été réalisée comme initialement prévu, en intention de traiter. De plus, une analyse complémentaire non initialement prévue a été réalisée au seuil choisi de 0,3ng/ml. Le protocole prévoyait aussi une analyse particulière de la LH sérique ainsi que de la testostéronémie avant et après l'injection à 1 mois, 3 mois et 6 mois. Cette analyse en sous-groupes, concernant 12 patients (6 dans chaque groupe) répartis dans deux centres, devait permettre l'évaluation d'une éventuelle remontée de ces deux paramètres après l'injection, en dehors de la période prévisible de flare-up. Les critères accessoires correspondaient à l'évaluation de la maladie : taux sériques de PSA et évaluation clinique aux mêmes temps de 1 mois, 3 mois et 6 mois de traitement. De plus, une double recherche de corrélation était envisagée : 985 • entre diminution du volume prostatique et rapidité de décroissance du taux de PSA [8, 14], • entre grade histologique de départ et rapidité de décroissance du taux de PSA [11], Les dosages radioimmunologiques de testostérone, LH et des PSA ont été centralisés. Les trousses utilisées étaient respectivement pour la mesure de testostéronémie et de PSA sérique, les kits TESTO-CT et ELSA-PSA de CIS-BIO International et en ce qui concerne la LH sérique, LHSp-lRMA de MEDGENIX DIAGNOSTICS S.A. (Belgique). Le contrôle de qualité des données et l'analyse statistique ont été effectués au moyen du logiciel SAS version 6.10. Les variables qualitatives ont été analysées par un test de Fischer, notamment la proportion de patients médicalement castrés (critère principal). Les variables quantitatives ont été analysées à l'aide de tests statistiques appropriés, tests de Student ou de Wilcoxon. Le seuil de significativité a été fixé à 5% sachant que l'étude n'a fait l'objet d'aucun test statistique préalable avant cette analyse finale. RESULTATS Déviations / Sorties d’essai / Population analysée Tous les patients inclus dans l'essai présentaient effectivement un adénocarcinome prostatique histologiquement confirmé. Toutefois, trois d'entre eux (2 leuproréline, 1 triptoréline) ne présentaient pas de métastases objectivées, la classification en stade métastatique ayant été réalisée devant l'association d'arguments cliniques (en particulier douleurs osseuses) et d'arguments biologiques avec élévation très importante des PSA (616, 966 et 1167 ng/ml) ainsi que pour 2 d'entre eux des phosphatases acides prostatiques (30 et 10,3 ng/ml), cette association étant fortement évocatrice de la présence de métastases : il s'agissait de déviations pour absence de réalisation du bilan d'extension, motivées pour la plupart par des difficultés de déplacements chez des patients pour lesquels l'investigateur était convaincu de la présence de lésions secondaires (T3 ou T4, Nx, Mx en réalité). Cette déviation est mineure car ce paramètre n'interfère pas avec l'évaluation des résultats dans la mesure où la réponse clinique objective au traitement n'était pas prévue par le protocole. Quelques autres déviations ont aussi été observées à l'inclusion concernant l'espérance de vie qui était dans quelques cas manifestement inférieure à 6 mois. Certains patients présentaient en effet, outre leur âge avancé, d'autres facteurs limitatifs telles une altération importante de l'état général, la coexistence de patholo- gies associées très lourdes, en particulier cardiovasculaires et/ou pulmonaires, voire la présence d'un retentissement de l'obstacle prostatique sur le haut appareil urinaire. Ce type d'évaluation étant à l'évidence parfaitement subjective, il serait arbitraire de déterminer à posteriori les patients concernés par cette déviation. Des déviations plus importantes ont aussi été authentifiées : 3 patients avaient reçu un traitement antiandrogénique préalable, par acétate de cyprotérone (1 leuproréline, 1 triptoréline) ou nilutanide (1 triptoréline); un autre patient a prolongé la prévention du flare-up plusieurs semaines au-delà des 21 jours prévus par le protocole (1 leuproréline); enfin 2 patients (1 leuproréline, 1 triptoréline) présentaient à l'inclusion un dosage de testostéronémie inférieur à 1 ng/ml (en l'absence de traitement androgénique connu). Parmi ces 6 déviations majeures, 2 ont été mises en évidence et documentées avant que les patients ne terminent l'essai; elles ont donc fait l'objet d'une sortie d'essai prématurée (2 triptoréline) tandis que les autres patients ont été maintenu dans l'analyse en intention de traitement. Par ailleurs, tous les échappements hormonaux ayant induit une modification de la prise en charge thérapeutique, ont entraîné une interruption de l'étude (2 leuproréline). Enfin, sur 5 évènements indésirables à l'origine d'un arrêt thérapeutique, un seul a été considéré par l'investigateur comme possiblement lié au traitement : il s'a gissait d'une rétention aiguë d'urine ayant motivé une résection transuréthrale et compatible sur le plan chronologique avec la survenue d'un flare-up (1 leuproréline). Au total, les arrêts prématurés de traitement ont donc concerné 7 patients appartenant au groupe leuproréline et 3 du groupe triptoréline (Tableau 1). Il n'existe pas de différence statistiquement significative portant sur le nombre de sorties d'essai enregistrées dans chacun des deux groupes thérapeutiques. Seuls les dosages sériques de testostérone ou PSA provenant de prélèvements décalés d'au moins un mois par rapport à la date prévue n'ont pas été pris en considération : cela concerne 3 testostéronémies (2 leuproréline, 1 triptoréline), toutes ≤ à 0,3 ng/ml, ce qui ne modifie donc pas les résultats. Les délais moyens entre les visites ne diffèrent pas de façon statistiquement significative entre les deux groupes. Toutefois, il existe dans 6 cas un écart notable de trois semaines à un mois par rapport aux dates prévues de la consultation à M3 (après 3 mois de traitement : 3 patients du groupe triptoréline) ou M6 (après 6 mois de traitement : 2 patients sous triptoréline et 1 patient sous leuproréline). Caractéristiques de la population La population était à 99% d'origine caucasienne, avec un âge moyen de 75 ± 9 ans. 986 Tableau 1. Arrêts prématurés. GROUPE Effet indésirable ou événement intercurrent MOTIF Leuproréline Triptoréline Evénement non documenté ou possiblement lié au produit testé (selon l’investigateur) Evénement non lié au produit testé (selon l’investigateur) 1* (2 injections) 0 3 (4,2 et 1 injections) 1 (3 injections) 2 (6 et 1 injections) 0 Echappement hormonal Déviation majeure/protocole 0 2 (6 et 1 injections) Autre : probable métabolisme accéléré du produit 1 (5 injections) 0 ( ) Nombre d’injections au moment de la sortie d’essai. * Rétention aiguë d’urine en période de flare-up ayant motivé une RTUP (résection transurétrale de prostate). Whitmore & Jewett, grade de Gleason ainsi que pour la symptomatologie. Tableau 2. Profil de la population. Groupe Leuproréline (n=36) Groupe Triptoréline (n=32) Age (années) 75 ± 11 n=36 76 ± 8 n=32 Poids (kg) 71 ± 14 n=36 68 ± 12 n=31 Taille (cm) 169 ± 6 n=35 167 ± 6 n=31 24,6 ± 4,0 n=35 24,4 ± 3,5 n=31 B.M.I.* (kg/m2) Classification de Whitmore & Jewett D1 D2 n=36 n=32 14% (5) 86% (31) 12% (4) 88% (28) WHO performance status 0 1 2 3 4 n=36 44% (16) 44% (16) 8% (3) 3% (1) 0% (0) n=32 53% (17) 25% (8) 16% (5) 6% (2) 0% (0) Grade de Gleason Médiane n=35 7 [2-10] n=31 6 [1-9] Volume prostatique Moyenne en cc n=17 45,7 ± 35,3 n=21 36,2 ± 18,6 La plupart des sujets a évoqué des antécédents chirurgicaux ou médicaux, notamment cardiovasculaires et broncho-pulmonaires pour respectivement 58% et 25% d'entre eux. En ce qui concerne les antécédents rénaux et urinaires, ils étaient relevés chez 40% des patients randomisés dans le groupe leuproréline contre 11% de ceux inclus dans le groupe triptoréline. Sur le plan symptomatique, un peu moins de la moitié des hommes se plaignait à l'inclusion d'une dysurie moyenne à forte (45%) et d'une pollakiurie nocturne moyenne à forte (47%) (n=68). La libido était par ailleurs inexistante dans 55% des cas et limitée dans 36% (n=67). Des douleurs osseuses, surtout rachidiennes, étaient présentes chez un tiers des patients, d'intensité moyenne (gêne durable ou momentanée mais importante) pour 59% des plaintes enregistrées alors que des anomalies de la scintigraphie osseuse étaient observées chez 86% des patients. Le score international symptomatique de prostate (score IPSS) a été demandé comme complément d'information peu de temps après le démarrage de l'essai, il n'a donc été évalué que sur une partie de la population (n=46). Il est néanmoins intéressant de noter un score moyen de 14±9 dans le groupe leuproréline et de 12±8 dans le groupe triptoréline à l'inclusion. * Body Mass Index = Poids en kg (Taille en m)2 Une mesure échographique transrectale du volume prostatique était disponible chez 38 pat ients, de 45,7±35,3 cc en moyenne dans le groupe leuproréline et de 36,2±18,6 cc dans le groupe triptoréline. Le profil de la population est décrit dans le Tableau 2. Aucune différence statistiquement significative n'était observée entre les deux groupes sur les différents paramètres démographiques généraux : âge, poids, taille, tension artérielle, ainsi que sur les antécédents pathologiques. Il en est de même pour les données relevant de la pat hol ogie elle-même, cl assification de Les données biologiques de base de testostéronémie moyenne, de PSA sérique moyen et LH sérique moyenne ont été reportées dans les graphiques 2, 3 et 4 décrivant l'évolution de ces 3 paramètres. 987 Tableau 3. Valeurs de testostéronémie 24 h après injection (sous-groupe de 12 patients). ont un taux strictement inférieur à 0,3 ng/ml sous leuproréline contre 60% dans le groupe traité par triptoréline (Figure 2). Testostéronémie après injection (ng/ml) L'analyse de la testostéronémie moyenne corrobore parfaitement ces résultats avec une valeur moyenne significativement inférieure dans le groupe leuproréline au premier mois de traitement (p=0,02) (Figure 3). Groupe Leuproréline n=6 Groupe Triptoréline n=6 p M1 0,19 ± 0,13 [0,08; 0,40] n=6 0,56 ± 0,54 [0,20; 1,50] n = 5* NS M3 0,34 ± 0,20 [0,08; 0,60] n = 5** 0,24 ± 0,24 [0,08; 0,70] n=6 NS M6 0,13 ± 0,07 [0,08; 0,20] n = 5** 0,22 ± 0,25 [0,08; 0,70] n=6 NS * Prélèvement non réalisé chez 1 patient. ** 1 patient sorti d’essai après 2 injections. Efficacité biologique L'analyse du critère principal portant sur les proportions de patients castrés au seuil de testostéronémie de 0,5 ng/ml (≤) à 1 mois, 3 mois et 6 mois, les résultats obtenus respectivement dans les groupes leuproréline et triptoréline ne mettent pas en évidence de différence statistiquement significative (Figure 1). Pour le seul patient du groupe leuproréline ayant au cours de l'essai une valeur de testostéronémie supérieure à 0,5 ng/ml, les taux de leuprorélinémie ont été indétectables témoignant vraisemblablement d'un métabolisme accéléré du produit, fait particulièrement exceptionnel. Dans le groupe triptoréline, 4 patients ont présenté un taux sérique de testostérone supérieur au seuil de castration, 3 à 1 mois et 1 à 6 mois de traitement. Le dosage de triptorélinémie n'a pu être effectué par le promoteur de l'essai, faute de commercialisation de l'anticorps nécessaire à cette mesure. Néanmoins, I'évolution de la testostéronémie pour les 4 patients concernés du groupe triptoréline, s'est avérée très différente de celle du patient dont le métabolisme de la leuproréline était accéléré. En effet, après une désensibilisation initiale marquée, la testostéronémie de ce patient s'est élevée progressivement malgré le renouvellement des injections, aboutissant à la réalisation d'une pulpectomie. En ce qui concerne les patients ayant reçu la triptoréline, les valeurs de testostéronémie retrouvées au-dessus du seuil de 0,5 ng/ml l'étaient de façon ponctuelle (pour 3 patients: retard de désensibilisation, T> 0,5 ng/ml à M1, celle-ci étant effective aux temps suivants; pour 1 patient remontée modérée du taux de T au-dessus de 0,5 ng/ml à M6 alors que la désensibilisation était effective aux temps de mesure précédents). Dans l'analyse complémentaire prenant 0,3 ng/ml comme seuil arbitraire, il existe au premier mois de traitement une différence statistiquement significative en faveur de la leuproréline (p=0,02) : 85% des patients Comme attendu, l'évolution de la LH sérique moyenne présente un profil similaire à celui de la testostéronémie moyenne sans toutefois que les différences observées entre les groupes ne s'avèrent statistiquement significatives (Figure 4). Par ailleurs, la moyenne des PSA décroît franchement au cours du traitement, témoignant de l'hormonosensibilité de la majorité des tumeurs : elle passe ainsi de 1694 ± 5344 ng/ml (n = 68) à l'entrée dans l'essai à 118 ± 547 ng/ml (n = 58) à 6 mois (médiane chutant de 241 ng/ml à 3ng/ml), sans différence statistiquement significative entre les deux groupes de traitement (Figure 5). Au cours de la période thérapeutique, une réélévation notable des PSA a été constatée chez 9 patients dont la testostéronémie était effondrée, évoquant un échappement hormonal (4 leuproréline et 5 triptoréline) et 1 patient a présenté une hormonorésistance d'emblée (leuproréline). En ce qui concerne l'analyse des variations entre les testostéronémies mesurées avant et après injection dans le sous-groupe de 12 patients, elles ont été généralement faibles, ne dépassant 0,3 ng/ml que dans un cas, chez un patient (triptoréline) non castré à 1 mois (testostéronémie avant injection = 1,5ng/ml; ∆ = 0,5 ng/ml). Aucune différence significative entre les deux groupes thérapeutiques n'a été mise en évidence pour l'analyse de ces variations qui n'ont absolument pas l'ampleur d'un flare-up avec des valeurs moyennes de 0,10 ± 0,16ng/ml à M1, de 0,09 ± 0,16ng/ml à M3 et de -0,04 ± 0,07ng/ml à M6. A quatre reprises, la valeur post-injection dépasse le seuil de castration de 0,5ng/ml (3 triptoréline, respectivement à M1, M3 et M6 et 1 leuproréline à M3). A l'issue du premier mois de traitement, la testostéronémie moyenne mesurée après injection de triptoréline se situe au-dessus du seuil de 0,5 ng/ml (0,56 ± 0,54ng/ml) alors que la moyenne avant injection était de 0,38 ± 0,32 ng/ml. Dans le groupe leuproréline, la testostéronémie moyenne reste toujours en dessous du seuil de castration, que ce soit avant ou après injection (Tableau 3). Efficacité clinique Sur le plan des signes urinaires, pollakiurie et dysurie, I'évaluation n'a pas été standardisée mais laissée à l'appréciation de l'investigateur. Quel que soit le groupe thérapeutique, I'amélioration maximale semble acquise dès le troisième mois de traitement comme l'indiquent 988 Figure 1. Pourcentage de patients castrés : T ≤ 0,5 ng/ml. Figure 2. Pourcentage de patients castrés : T < 0,3 ng/ml. Figure 3. Evolution de la testostéronémie moyenne. Figure 4. Evolution de la LH sérique moyenne. 989 Figure 5. Evolution de la médiane des PSA. Figure 6. Evolution de la dysurie (% d’amélioration). Figure 7. Evolution de la pollakiurie nocturne (% d’améliora tion). F igure 8. Evolution de la pression artérielle ( Groupe Leuproréline). F igure 9. E volution de la pression artérie lle ( Groupe Triptoréline). 990 Tableau 4. Evolution du toucher rectal à 6 mois. Groupe Leuproréline Groupe Triptoréline Test Wilcoxon VOLUME Amélioration Stabilisation Aggravation 50% (14) 50% (14) 0% (0) 45% (13) 52% (15) 3% (1) NS CONSISTANCE Amélioration Stabilisation Aggravation 41% (12) 59% (17) 0% (0) 39% (11) 61% (17) 0% (0) NS des paramètres généraux comme l'évolution de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque. Tableau 5. Principaux effets rapportés*. Nature de l’effet Groupe Leuproréline % (n) Groupe Triptoréline % (n) Bouffées de chaleur 33,3 (12) 37,5 (12) Troubles de la vision 13,9 (5) 12,5 (4) Céphalées 8,3 (3) 12,5 (4) Nausées 2,8 (1) 9,4 (3) Etourdissements 2,8 (1) 6,2 (2) * Effets rapportés par au moins 3% des patients inclus. les Figures 6 et 7. A titre indicatif, puisque l'échelle IPSS n'a été évaluée que sur 37 patients, la variation relative du score a été la suivante entre M0 et M6 : diminution du score initial de 49% sous leuproréline (n=19) et de 37% sous triptoréline (n=18). L'évolution du toucher rectal apparaît dans le Tableau 4. Le bénéfice thérapeutique a aussi porté sur les algies osseuses avec, entre l'inclusion et le 6ème mois, une diminution des proportions de plaignants de 50% dans le groupe leuproréline et de 46% dans le groupe triptoréline. Ainsi, à l'issue de la période d'observation, seuls 14% des patients du groupe leuproréline et 22% de ceux traités par triptoréline présentaient encore des douleurs osseuses. Sur le plan qualitatif, les douleurs résiduelles étaient momentanées et modérées, excepté dans deux cas (groupe triptoréline) où la douleur était évaluée comme importante. Le WHO Performance Status selon l'OMS à 3 mois et 6 mois a été amélioré ou stabilisé chez respectivement 93 et 90% des patients traités par leuproréline et chez 82 et 85% de ceux sous triptoréline. Il n'est pas mis en évidence de différence significative entre les deux groupes pour les divers paramètres cliniques étudiés. Il en est de même en ce qui concerne les appréciations globales de l'efficacité réalisées par le patient et le médecin. Tolérance L'appréciation de la tolérance est basée sur l'étude de la survenue et de la fréquence des effets indésirables, tant cliniques que biologiques, ainsi que sur la surveillance L'étude globale de la tolérance montre que 64% des patients ont présenté au moins un effet indésirable dans le groupe leuproréline contre 56% dans le groupe triptoréline et 2,1 ± 1,6 effets par patient ont été rapportés dans le groupe leuproréline contre 2,6 ± 1,5 dans le groupe triptoréline, différences statistiquement non significatives. Les effets indésirables les plus fréquemment observés, avec au premier plan les bouffées de chaleur, apparaissent dans le Tableau 5. Hormis les effets attendus sous agoniste de la LHRH, 13,2% des patients ont évoqué l'apparition de troubles de la vision (13,9% leuproréline, 12,5% triptoréline). Par ailleurs, sur 10 évènements sévères rapportés, 3 (2 triptoréline, 1 leuproréline) ont été jugés par l'investigateur comme possiblement imputables au produit testé et 1 (triptoréline) n'a pas été documenté : 2 rétentions aiguës d'urine (1 dans chaque groupe), 1 occlusion du grêle et 1 rétention hydrosodée (Tableau 6). Aucune anomal ie biologique significative n'a été authentifiée par les investigateurs en cours d'essai. L'évolution des paramètres tensionnels apparaît dans les Figures 8 et 9; elle ne s'avère pas significativement différente entre les deux groupes contrairement à celle de la fréquence cardiaque. En effet, l'analyse de variance montre que les fréquences cardiaques sont significativement augmentées dans le groupe triptoréline par rapport au groupe leuproréline (p <0,04), la médiane passant de 72 battements/minute (M0) à 68 battements/minute (M6) dans le groupe leuproréline et de 76 (M0) à 80 (M6) dans le groupe triptoréline. Enfin, les patients ont considéré la tolérance à l'un et l'autre produit comme satisfaisante dans 93% des cas. Analyses annexes Les recherches annexes de facteurs pronostiques n'ont pas abouti, puisqu'aucune corrélation n'a été décelée, ni entre la rapidité de décroissance des PSA et la variation du volume prostatique (échographique) d'une part, ni entre la décroissance des PSA et le grade histologique de Gleason d'autre part. 991 Tableau 6. Effets indésirables ou événements intercurrents sévères. EVENEMENTS NON DOCUMENTES OU POSSIBLEMENT LIES AU PRODUIT TESTE (selon l’investigateur) Evénements Nombre Groupe Relation avec le produit Occlusion du grêle (Décompensation cardiaque au décours) 1 Triptoréline Probable Rétention urinaire 1 Triptoréline Non mentionné Rétention urinaire (TURP ✑ décès) 1 Leuropréline Possible Rétention hydrosodée avec petite décompensation cardiaque 1 Triptoréline Possible EVENEMENTS NON LIES AU PRODUIT TESTE (selon l’investigateur) Evénements Nombre Groupe AVC sur sténose carotidienne à 70% 1 Leuproréline Infarctus du myocarde + AC/FA (décès) 1 Triptoréline Infarctus iléomésentrique avec inhalation (décès) 1 Leuproréline Septicémie à BG - après cholécystectomie programmée (décès) 1 Leuproréline Défaillance respiratoire (décès) 1 Leuproréline Altération de l’état général (hormonorésistance immédiate) 1 Leuproréline DISCUSSION Sur le plan méthodologique, cet essai a été mené en ouvert afin de comparer les deux produits dans leur conditions habituelles d'utilisation qui diffèrent dans leur mode d'administration. En effet, la leuproréline peut s'injecter aussi bien par voie intramusculaire que par voie sous-cutanée, la deuxième voie étant nettement plus usitée pour des raisons de confort alors que la triptoréline a une administration intramusculaire exclusive. Ceci étant, l'étude était randomisée et il n'a été décelé aucune différence statistiquement significative lors de l'analyse de la comparabilité initiale des groupes. L'âge moyen de la population étudiée était élevé mais parfaitement en accord avec les données épidémiologiques actuelles de la pathologie concernée au stade d'évolution défini, avec 53% des patients inclus de plus de 75 ans [3]. Il semble néanmoins intéressant de noter le recrutement principalement provincial et très faiblement citadin des cas analysés. Ce phénomène est probablement lié à un dépistage plus précoce en zone très urbanisée, conséquence d'une médicalisation accrue, d'où une incidence moindre de cas découverts d'emblée à un stade métastatique. En ce qui concerne l'hormonodépendance tumorale, 10 cas d'échappement hormonal ont été observés au cours des 6 premiers mois de traitement, dont l'un hormono- résistant au premier mois, ce qui correspond à 15% des patients recrutés, proportion proche de celle observée par STAMEY et all. [20]. Ce sous-groupe présentait un grade histologique de Gleason moyen de 7, identique à celui de la population générale. En revanche, comme attendu, ces patients avaient un PSA sérique moyen nettement supérieur (2466 ng/ml) à celui de l'ensemble de la population étudiée (1694 ng/ml) [13]. Après le premier mois de suppression androgénique, la moyenne des PSA a chuté de plus de 87% comme déjà décrit précédemment, notamment par ARAI et al. [1], avec une valeur minimale de la médiane obtenue à 6 mois, en accord avec les précédents travaux de ZANETTI et al. et de STAMEY et al., qui évoquent une chute rapide des PSA dans l'intervalle des 6 premiers mois de traitement [13, 17, 20, 21]. Ainsi, d'un point de vue démographique et pathologique, la population étudiée semble assez semblable à celles ayant fait l'objet de précédents travaux. L'analyse de l'efficacité basée sur la chute de la testostéronémie, met en évidence la survenue d'une castration plus précoce dans le groupe leuproréline puisque tous les patients de ce groupe ont une réponse hormonale complète (T ≤ 0,5ng/ml) à l'issue du premier mois de traitement, la testostéronémie moyenne étant statistiquement inférieure à celle observée sous triptoréline (p=0,02). Avec 90% de patients castrés à 1 mois, l'efficacité hormonale de la triptoréline reste néanmoins satisfaisante. Ultérieurement, aucune différence statisti- 992 quement significative n'est mise en évidence à 3 mois et 6 mois ni pour la testostéronémie ni pour la LH sérique. définie pour l'analyse de paramètres biologiques comme nous l'avons précédemment indiqué. Il est difficile de déterminer avec certitude le mécanisme à l'origine de la différence observée en début de thérapeutique. Les trois patients sous triptoréline pour lesquels la castration attendue n'est pas atteinte à l'issue du premier mois ont une testostéronémie légèrement inférieure à la normale entre 1 ng/ml et 2,2ng/ml. Pour un seul d'entre eux, la LH sérique a été dosée, se situant encore dans les limites de la normale (3,2 Ul/l) bien qu'abaissée par rapport à sa valeur pré-thérapeutique. En ce qui concerne la tolérance, il est important de souligner la survenue de deux cas de rétention aiguë d'urine (1 leuproréline, 1 triptoréline) ayant nécessité la réalisation d'une résection transurétrale de la prostate. Des cas d'aggravation aiguë de la symptomatologie urinaire en début de traitement ont déjà été décrits auparavant et justifiaient l'association dans le protocole d'un antiandrogène périphérique, le nilutamide, pendant les 21 premiers jours de traitement par agoniste [2, 9, 10, 12, 19]. Dans les deux cas cités, il semble que cette précaution ait été insuffisante et ces observations peuvent faire discuter l'opportunité de débuter l'antiandrogène avant l'agoniste, comme le suggèrent d'ailleurs certains auteurs [4, 5, 10, 15, 18]. Les éléments fournis par cet essai ne permettent pas d'expliquer ce retard d'efficacité. Il aurait été sans doute intéressant de disposer d'une cinétique comparée des deux molécules ainsi que de dosages plus rapprochés de testostéronémie et de LH sérique au cours du premier mois. Ainsi, il est impossible d'exclure une durée prolongée de la phase de stimulation initiale ou encore un retard dans la progression de la phase de désensibilisation. L'analyse des variations de testostéronémie avant/après injection dans le sous-groupe de 12 patients a montré que celles-ci étaient de faible amplitude hormis dans le cas où la castration chimio induite n'était pas atteinte avant injection. Ces observations confirment la survenue d'une désensibilisation hypophysaire avant la fin du 1er mois de traitement dans la grande majorité des cas. Ce travail était principalement orienté vers une analyse comparative des variations hormonales avec la recherche d'une efficacité biologique plus aisément mesurable et plus objective que des paramètres cliniques. En effet, ceux-ci sont, dans ce type de pathologie, à la fois très variés et difficilement quantifiables, comme le sont notamment les troubles urinaires, les algies osseuses ou l'altération de l'état général. De plus, ces paramètres cliniques sont parasités par des phénomènes liés à l'âge ou aux pathologies associées. Toutefois, bien qu'une comparaison d'un point de vue clinique s'avère moins sensible à de faibles variations d'efficacité, il a été possible de s'assurer qu'il n'y avait pas de discordance entre les résultats hormonaux et les résultats cliniques qui sont, quoiqu'il en soit, le but de la thérapeutique. Ainsi, chacun des paramètres étudiés a été nettement amélioré, quel que soit le traitement : symptomatologie urinaire (analyse qualitative et quantitative par le biais du score validé de l'IPSS), algies osseuses, WHO Performance Status, toucher rectal, volume et consistance prostatiques [6]. Si les resultats chiffrés sont dans tous les cas plutôt favorables à la leuproréline, aucune différence significative n'est mise en évidence. Il est de toute façon impossible de déterminer si la castration plus précoce observée sous leuproréline a ou non un impact clinique, la mise en évidence de tels bénéfices symptomatiques nécessitant probablement une population nettement supérieure à celle Les principaux effets indésirables rapportés étaient, dans chacun des deux groupes en rapport avec le mode d'action du produit, à savoir surtout des bouffées de chaleur (35,3% des patients). D'autres effets attendus ont été observés, tels des céphalées, des nausées ou encore des étourdissements [7, 10, 15, 16]. Hormis ces effets bien connus sous traitement par agoniste de la LHRH, des troubles de la vision ont été recensés chez 13,2% des patients des deux groupes, phénomène inhabituel. Ces troubles décrits principalement comme des dyschromatopsies et des troubles de l'accomodation, sont à l'évidence liés à la prise de nilutamide, traitement sous lequel la survenue de ce type d'effet indésirable est classiquement rapporté par 20% des patients [5, 10, 15]. Enfin, outre les cas de rétention aiguë d'urine liée au flare-up, la plupart des effets indésirables sévères observés au cours de cet essai n'ont pas été imputés au produit par l'investigateur. Ces effets indésirables ont en effet été considérés comme des évènements intercurrents, conséquences de l'âge avancé des patients ainsi que de leurs pathologies associées. Ainsi, seuls deux évènements sévères (triptoréline) ont été considérés comme possiblement liés au produit (une occlusion du grêle et une rétention hydrosodée avec décompensation cardiaque). CONCLUSION L’analyse de cet essai a permis de mettre en évidence une chute plus précoce de la testostéronémie sous leuproréline, la différence étant significative à l’issue du premier mois de traitement. Néanmoins, le nombre de sujets prévus dans cet essai et sa durée ne permettent pas de conclure sur d’éventuels bénéfices cliniques, a fortiori sur un gain en terme de survie. Toutefois, l’évaluation d’une différence de bénéfice à 993 terme sur la survie impliquerait la réalisation d’études beaucoup plus larges et prolongées, qui ne sont probablement pas justifiées par la perspective d’un réel intérêt épidémiologique. 15. MIGLIARI R., SCARPA R.M., CAMPUS G., De LISA A., ZUCCA I., D-ATRI M., SERRA A., USAI E. Evaluation of efficacy and tolerability of nilutamide and buserelin in the treatment of advanced prostate cancer. Arch. Ital. Urol. Nefrol. Androl., 1991, 63, 147-153. La tolérance a été bonne compte tenu de la population traitée mais il faut retenir la survenue d’un cas de rétention aiguë d’urine dans chacun des deux groupes, malgré l’association d’un antiandrogène périphérique en début de traitement par agoniste de la LHRH. 16. O’BRIEN A., HIBBERD M. Clinical efficacy and safety of a new leuprorelin acetate depot formulation in patients with advanced prostatic cancer. J. Intern. Med. Res., 1990, 18, 57-68. 17. PARTIN A.W., OESTERLING J.E. The clinical usefulness of prostate specific antigen : update 1994. J. Urol., 1994, 152, 1358-1368. REFERENCES 18. SCALETSCKY R., SMITH J.A. Disease flare with gonadotropinrelasing hormone (GnRH) analogues. Drug Safety, 1993, 8, 265270. 1. ARAI Y., YOSHIKI T., YOSHIDA O. Pronostic significance of specific antigen in endocrine treatment for prostatic cancer. J. Urol., 1990, 144, 1415-1419. 19. SHIMIZU T., SHIBATA Y., UCHIDA T., SATOH J. Severe flare-up in a prostate cancer patient treated with luteinizing hormone-releasing hormone analogue depot. Acta Uro. Jpn., 1993, 39, 953-955. 2. BOCCON-GIBOD L. The prevention of LHRH induced disease flares in patients with metastatic carcinoma of the prostate. Prog. Clin. Biol. Res., 1990, 359, 125-129. 20. STAMEY T.A., KABALIN J.N., FERRARI M., YANG N. Prostate specifi c antigen in diagnosis and treat ment of adenocarcinoma of the prostate. IV. Antiandrogen treated pat ients. J. Urol., 1989, 141, 1088-1090. 3. BONNEY R.C. Trends and developments in endocrine therapies for breast and prostate cancer. In : Scrip Reports. Ed. PJB Publications Ltd., 1995, 2, 5-10. Commentaire du lecteur (C. Saussine, Strasbourg). 4. CRAWFORD E.D., NABORS W. Ho rm one therapy of ad vanced p ros tate cancer : where we stand today. Oncology, 1991, 5, 21-30. 5. DU PLESSIS D.J. Castration plus nilutamide versus castration plus placebo in advanced prostate cancer. A review. Urology, 1991, 37, 20-24. 6. GREGOIRE J.P., MOISAN J., LABRECQUE M., CUSAN L., DIAMOND P. Validation d’une adaptation française de l’échelle internationale de cotation des symptômes prostatiques. Prog. Urol., 1996, 6, 240-249. 7. KIENLE E., LÜBBEN G. Efficacy and safety of leuprorelin acetate depot for prostate cancer. Urol. Int., 1996, 56, 23-30. 8. KOJIMA M., OHE H., WATANABE H. Kinetic analysis of prostatic volume in patients with stage D prostatic cancer treated with LHRH analogues in relation to prognosis. Br. J. Urol., 1995, 75, 492-497. 9. KOSAKU N., MATSUMOTO K., SHIMIZU T., SATOH J. Post-therapeutic acute renal failure in an advanced prostate cancer patient treated with LH-RH analogue : a case report. Nishinihon. J. Urol., 1994, 56, 293-295. 10. KUHN J.M., BILLEBAUD T., NAVRATIL H. et al. Prevention of the transient adverse effects of a gonadotropin-releasing hormone analogue (buserelin) in metastatic prostatic carcinoma by administration of an antiandrogen (nilutamide). N. Engl. J. Med., 1989, 321, 413-418. 11. Mc NEAL J.E., GLEASON D.F. Classification de Gleason des adénocarcinomes prostatiques. Ann. Pathol., 1991, 11, 163-168. 12. MALHER C. Is disease flare a problem? Cancer, 1993, 72, suppl., 3799-3802. 13. MATZKIN H., EBER P., TODD B., VAN DER ZWAAG R., SOLOWAY M.S. Prognostic significance of changes in prostate-specific markers after endocrine treatment of stage D2 prostatic cancer. Cancer, 1992, 70, 2302-2309. 14. MATZKIN H., PERITO P.E., SOLOWAY M.S. Prognostic factors in metastatic prostate cancer. Cancer, 1993, 72, 3788-3792. L’étude présentée dans cet article est originale car c’est probablement une des seules qui compare entre eux deux analogues de la LH-RH dans le cancer de la prostate. Le fait qu’il n’y ait pas de différence entre les deux molécules dans l’amélioration des signes cliniques, dans la tolérance et dans l’obtention d’un taux de castration considéré comme normal (< 0,5 ng/ml), n’est pas vraiment surprenant mais il fallait le démontrer. Plus intéressante, par contre, est l’observation d’une castration plus rapide et plus complète par l’utilisation de la leuproréline qui demande à être confirmée et dont l’explication tient peut-être à la différence entre les formes galéniques des deux produits. Cependant aucune conclusion sur une répercussion éventuelle sur la survie ne peut en être tirée puisqu’apparemment les auteurs, et c’est dommage, n’envisagent pas de prolonger leur étude. Réponse des auteurs Un recueil des informations de survie concernant les patients recrutés dans l’essai sera effectué, mais leur effectif restreint ne devrait pas permettre de mettre en évidence une différence entre les deux traitements, si elle existe. ____________________ SUMMARY Safety and clinical and biological responses during the first 6 months of treatment by leuprolide or triptorelin, 1-month sustained-release LHRH agonists, in patients with metastatic prostatic cancer. Objectives : Comparative efficacy and safety of 2 LHRH ana logues in metastatic prostatic carcinoma. Methods : 68 patients received monthly injections for 6 months (randomization): either subcutaneous leuprolide 3.75 mg LP (n=36), or intramuscular triptorelin 3.75 mg LP (n=32). (Flareup prevention: nilutamide). Parameters re-evaluated at 1.3 and 6 months : centralized assays of plasma testosterone (T), LH and 994 serum PSA; clinical symptoms. Main criterion: proportion of patients with T ≤ 0.5 ng/mL. Results : The percentages of patients with T ≤ 0.50 ng/mL was not significantly different between the two groups and were equal to 100 and 90%, 97 and 100%, and 100 and 96% at the 3 study times, for leuprolide or triptorelin, respectively. The diffe rence was significant at 1 month on complementary analysis at the limit of T < 0.30 ng/mL: 86% with leuprolide versus 60% with triptorelin (p=0.02) and for mean plasma testosterone: 0.16±0.10 ng/mL v ersus 0.33±0.44 ng/mL, respectively (p=0.02). The clinical subjective efficacy was not significantly different. Conclusion : Both treatments were effective, although plasma testosterone fell more rapidly with leuprolide. No conclusion about the possible clinical or survival benefits can be formula ted. Overall safety was satisfactory. Key-words : Leuprolide, triptorelin, LHRH analogue, prostatic adenocarcinoma. ____________________ 995
